鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥本科

學習要點（第19章）1.掌握嗎啡的藥理作用、作用機制、臨床用途及不良反應。2.掌握哌替啶的作用特點。

學習要點（第20章）1.掌握解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的共同作用及機制。2.掌握阿司匹林的藥理作用、臨床用途及不良反應。鎮(zhèn)痛藥Analgesics新鄉(xiāng)醫(yī)學院藥理教研室張崇Tel-mail:chong@藥學理鎮(zhèn)痛藥（analgesic

）第一節(jié)概述疼痛:

是多種原因（疾病、傷害刺激）所致的常見癥狀，使患者產生痛苦的感覺，影響病人情緒（如恐懼、緊張、焦慮、不安等），尤其是劇痛，還可引起生理功能紊亂，甚至休克，適當選用鎮(zhèn)痛是必要的。緩解疼痛的藥物

1.作用于中樞神經系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥2.解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥阿片生物堿（嗎啡、可待因）人工合成鎮(zhèn)痛藥（度冷?。┚哂墟?zhèn)痛作用的其他藥

鎮(zhèn)痛藥（analgesics）概念是指主要作用于中樞神經系統(tǒng)的特定部位；在保持意識清醒的狀態(tài)下，選擇性地消除或緩解疼痛，改變對疼痛的情緒反應，但其他感覺存在（如：聽覺、觸覺及視覺等無明顯影響）。作用特點：1.減弱疼痛；

2.改變對疼痛的情緒反應；3.反復應用可成癮。罌粟

罌粟果割破果實罌粟未成熟蒴果，割傷果皮滲出白色乳汁干燥凝固而得。生阿片：汁漿經空氣氧化成棕褐色或黑色的膏狀物熟阿片：生阿片經加熱煎制成棕色粘稠液體（煙膏）

阿片（鴉片、大煙、煙土）

阿片中含有多種生物堿，嗎啡為其中主要生物堿，含量約10%。

第二節(jié)阿片受體激動藥

嗎啡（morphine）

阿片生物堿類藥物具有強大的鎮(zhèn)痛作用；反復應用易于成癮，故又稱成癮性鎮(zhèn)痛藥(或麻醉性鎮(zhèn)痛藥)。

嗎啡（morphine）一、體內過程：

1.

口服易自胃腸道吸收，但首關消除明顯，F=25%，臨床常肌注或皮下注射給藥。2.少量通過血腦屏障進入中樞；但足以發(fā)揮中樞性

藥理作用；

3.少量經乳汁排泄，也可通過胎盤進入胎兒體內。4.主要在肝臟代謝；代謝物嗎啡-6-葡糖醛酸(具有藥理活性)，腎排泄。t1/2=2.5～3h二、藥理作用（一）中樞神經系統(tǒng)（二）心血管系統(tǒng)（三）平滑肌（四）免疫系統(tǒng)

1.鎮(zhèn)痛（1）作用特點①鎮(zhèn)痛作用強大，各種疼痛均有效效力：持續(xù)性鈍痛>間斷性銳痛；②鎮(zhèn)靜作用：提高對疼痛的耐受力，安靜環(huán)境中易誘導入睡；③可出現欣快癥：是其成癮性的基礎；（一）中樞神經系統(tǒng)（2）疼痛的產生：疼痛刺激感覺神經末梢興奮釋放神經遞質-谷氨酸和P物質（SP）神經遞質與接受神經元上的受體結合產生疼痛傳入大腦產生疼痛疼痛刺激(＋)↑PainstimulationmorphiaanalgesiaE:腦啡肽SP：P物質

阿片樣物質:

二類內源性阿片樣肽:腦啡肽,內啡肽,強啡肽非肽類阿片樣物質:嗎啡,哌替啶（4）鎮(zhèn)痛機制：嗎啡特異性與阿片受體結合，模擬內源性阿片樣物質，激活體內的抗痛系統(tǒng)，阻斷痛覺沖動的傳導，發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)痛作用。嗎啡

morphine

2.呼吸抑制：持久⑴抑制呼吸中樞：降低呼吸中樞對CO2的敏感性。⑵抑制腦橋呼吸調整中樞：使呼吸頻率變慢，潮氣量減少。⑶中毒量：呼吸衰竭死亡。

⑷由于抑制呼吸，新生兒、嬰兒易中毒死亡；肺氣腫、肺心病禁用。

3.鎮(zhèn)咳：為抑制咳嗽中樞所致。4.其它中樞作用：

催吐：興奮CTZ，初次使用時可出現惡心、嘔吐、反復使用可減輕。

縮瞳：收縮瞳孔，針尖樣瞳孔為中毒特征。

（二）心血管系統(tǒng)

對心率和節(jié)律無明顯影響1.外周交感活性降低，擴張血管

----直立性低血壓2.CO2潴留

----擴張腦血管，升高顱內壓（三）平滑肌

1.提高胃腸道張力--止瀉、致便秘

①胃排空延遲：胃蠕動↓胃竇部和十二指腸上部張力↑②食糜通過緩慢：腸道平滑肌張力↑。③抑制消化液分泌：食物↓水重吸收↑，糞便干燥。④回盲瓣和肛門括約肌張力↑，抑制排便反射（中樞）便意遲鈍

2.Oddi氏括約肌收縮--

膽內壓升高

3.提高膀胱外括約肌張力和膀胱容積--尿潴留。4.治療量對支氣管平滑肌興奮作用不明顯；大劑量→促組胺釋放→收縮支氣管平滑肌，--誘發(fā)支氣管哮喘。5.對抗縮宮素對子宮平滑肌的興奮作用--延長產程。（四）免疫系統(tǒng)

抑制作用，抑制淋巴細胞增殖，細胞因子抑制HIV病毒蛋白誘導的免疫反應（一）中樞神經系統(tǒng)1.鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、致欣快作用2.呼吸抑制：3.鎮(zhèn)咳4.其它中樞作用：興奮CTZ、收縮瞳孔（二）心血管系統(tǒng)1.中樞交感活性降低，擴張血管

--體位性低血壓2.CO2潴留--擴張腦血管，升高顱內壓1.提高胃腸道張力：-止瀉、致便秘

三、平滑肌2.Oddi氏括約肌收縮：-膽內壓升高3.提高膀胱括約肌張力：-尿潴留4.收縮支氣管平滑?。?誘發(fā)支氣管哮喘5.對抗縮宮素作用-延長產程

三、臨床應用：

（一）鎮(zhèn)痛：

1.用于其它鎮(zhèn)痛藥無效的疼痛,

如嚴重創(chuàng)傷、燒傷、手術等；（短期）

2.

膽絞痛、腎絞痛宜合用阿托品；

3.心肌梗塞時用嗎啡鎮(zhèn)靜、止痛、擴血管。（二）心源性哮喘

1.措施：吸氧、利尿、速效強心甙可以用嗎啡緩解癥狀急性左心衰竭心源性哮喘肺換氣功能降低呼吸困難CO2潴留呼吸急促表淺精神緊張嗎啡擴血管、降低前后負荷呼吸抑制鎮(zhèn)靜

2.嗎啡用于心源性哮喘的機制(1)擴張外周血管：減少回心血量,減輕心臟負荷,有利于肺水腫消除；(2)抑制呼吸中樞：降低呼吸中樞對CO2的敏感性，使呼吸頻率減慢，消除窒息感；(3)鎮(zhèn)靜作用：消除恐懼感，降低心肌耗氧量。（三）止瀉

1.用于急、慢性消耗性腹瀉；

2.用阿片酊，0.05%復方樟腦酊。四、不良反應：

1.副作用直立性低血壓、眩暈、惡心、嘔吐、縮瞳、便秘、排尿困難、膽絞痛等。

2.耐受性及依賴性(最大不良反應)

(1)耐受性；（P-糖蛋白，孤啡肽增加）(2)戒斷綜合征（身體依賴性）

興奮、失眠、流淚、流涕、嘔吐、虛脫、震顫(3)強迫性覓藥行為（精神依賴性）。美沙酮

3.急性中毒：昏睡、昏迷

呼吸抑制

瞳孔針尖樣縮小——中毒特征死亡原因：呼吸衰竭;

納洛酮五、禁忌癥：

1.分娩和哺乳期止痛

2.支氣管哮喘、肺心病

3顱腦損傷所致的顱內壓升高者

4.肝功能嚴重減退者

第三節(jié)人工合成鎮(zhèn)痛藥

哌替啶

（pethidine）

又名度冷?。╠olantin）相似嗎啡：鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制呼吸、催吐、心血管作用（體位性低血壓、顱內壓升高）。不同嗎啡：鎮(zhèn)痛弱于嗎啡，為嗎啡的1/10，持續(xù)時間短（2-4h)，抑制呼吸維持時間短，鎮(zhèn)咳作用弱、無便秘（止瀉）、不抑制產程（不對抗縮宮素）、瞳孔變化不大成癮性及耐受性輕。一、作用特點二、臨床應用：

1.鎮(zhèn)痛(1)各種劇痛，取代嗎啡如術后、創(chuàng)傷、燒傷等；(2)膽絞痛、腎絞痛宜合用阿托品；(3)慎用于分娩鎮(zhèn)痛，臨產前2-4h內不宜應用；2.代替嗎啡用于心源性哮喘；

3.麻醉前給藥及人工冬眠：減少麻醉藥用量冬眠合劑：哌替啶、氯丙嗪、異丙嗪。阿片受體拮抗劑

納洛酮作用：阻斷阿片受體應用：

阿片類鎮(zhèn)痛藥急性中毒：緩解呼吸抑制及其他中樞抑制癥狀，使昏迷患者蘇醒；解除阿片類藥物的術后呼吸抑制等癥狀；

嗎啡成癮者：與嗎啡競爭阿片受體，迅速誘發(fā)戒斷癥狀。

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

Antipyretic-analgesicandAnti-inflammatoryDrugs解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(NSAID)

一、概念

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數還具有抗炎、抗風濕作用的藥物。---又稱為非甾體抗炎藥。NSAIDs的作用機制：

抑制體內環(huán)氧酶（COX），抑制體內前列腺素（prostanglandins，PGs）的生物合成。1971年John

Vane在Nature發(fā)表膜磷脂花生四烯酸PGG2PGH2PGI2擴張血管、抑制血小板聚集PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴張血管TXA2收縮血管血小板聚集PLA2環(huán)氧酶（血管內皮）（血小板）5-HPETE5-脂氧酶LTA4LTC4LTD4LTE4LTB4（WBC趨化）收縮支氣管增加血管通透性解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(NSAID)作用部位糖皮質激素

環(huán)氧酶(COX)

COX-1

COX-2

結構型（固有型）誘導型生成固有的，誘導產生，存在于正常組織中存在于受損傷（血管、胃、腎）的組織中功能催化合成PGs，穩(wěn)定催化合成PGs具有強烈細胞功能，保護細胞的致炎、致痛作用如被抑制不良反應治療作用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本藥理作用

1、解熱作用：可降低發(fā)熱者的體溫，使病人的體溫恢復正常。而對正常人的體溫則沒有影響。2、鎮(zhèn)痛作用：3、抗炎作用：

病毒和細菌內毒素等外源性致熱源

機體內熱原（細胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）中樞PGs的合成增加體溫調節(jié)中樞

體溫升高（發(fā)熱）

（—）解熱作用機理抑制COX解熱鎮(zhèn)痛藥解熱和降溫的區(qū)別

藥物阿司匹林氯丙嗪對正常體溫---

+物理降溫不必需必需降至正常以下不

可機制抑制PG生成

抑制體溫調節(jié)中樞

體溫調節(jié)點恢復正常體溫調節(jié)失靈用途退燒低溫、人工冬眠解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本藥理作用

1、解熱作用：可降低發(fā)熱者的體溫，使病人的體溫恢復正常。而對正常人的體溫則沒有影響。2、鎮(zhèn)痛作用：中等強度的鎮(zhèn)痛作用（頭痛、牙痛、肌肉或關節(jié)疼等），無成癮性。主要作用部位是在外周。3、抗炎作用：

組織損傷、炎癥致痛物質的生成和釋放組織胺、緩激肽PGs

(+)痛覺感受器

疼痛痛覺增敏鎮(zhèn)痛作用機理抑制COX放大疼痛（—）解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本藥理作用

1、解熱作用：2、鎮(zhèn)痛作用：中等強度的鎮(zhèn)痛作用（頭痛、牙痛、肌肉或關節(jié)疼等），無成癮性。主要作用部位是在外周。3、抗炎作用：具有消炎、抗風濕作用，可減輕炎癥時的紅腫熱痛，對控制風濕性和類風濕性關節(jié)炎的癥狀有肯定的療效。

解熱鎮(zhèn)痛藥協同作用（—）組織胺、緩激肽等釋放PG合成增加致炎物質和抗原擴張血管、毛細血管通透性增加致痛擴張血管、毛細血管通透性增加痛覺增敏

炎癥（紅斑、水腫、疼痛）抗炎作用機理抑制COX解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本藥理作用

1、解熱作用：可降低發(fā)熱者的體溫，使病人的體溫恢復正常。而對正常人的體溫則沒有影響。2、鎮(zhèn)痛作用：中等強度的鎮(zhèn)痛作用（頭痛、牙痛、肌肉或關節(jié)疼等），無成癮性。主要作用部位是在外周。3、抗炎作用：具有消炎、抗風濕作用，對控制風濕性和類風濕性關節(jié)炎的癥狀有肯定的療效。三、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥分類（一）水楊酸類：

乙酰水楊酸水楊酸鈉（二）苯胺類：

對乙酰氨基酚非那西?。ㄈ┻吝蛲悾罕Ｌ┧闪u基保泰松（四）其他有機酸類：吲哚美辛布洛芬阿司匹林(aspirin，乙酰水楊酸)一、體內過程：1.吸收：口服易吸收，吸收部位在胃及小腸上段在體內被酯酶水解為水楊酸

血漿蛋白結合率高（80%～90%）2.分布：體內分布廣。3.代謝：肝臟代謝，能力有限：口服劑量<1g，一級動力學消除，t1/2≈3～5h口服劑量>1g，零級動力學消除，t1/2＝15～30h4.排泄：腎臟排泄，排泄受尿液pH值影響較大。在堿性尿液中可排出85%；在酸性尿液中可排出5%左右；

中毒時，血中水楊酸濃度過高，處理→可堿化尿液，抑制重吸收，促進水楊酸的排泄。二、藥理作用及臨床應用：1.解熱鎮(zhèn)痛及抗風濕⑴

解熱、鎮(zhèn)痛療效明顯可靠，可用于治療慢性鈍痛及感冒發(fā)熱，常組成復方（復方阿司匹林，

APC－與對乙酰氨基酚及咖啡因合用）；

⑵抗風濕作用強，療效迅速確實，需較大劑量治療，可應用到最大耐受量；注意監(jiān)測血藥濃度，以防中毒。大劑量（≥300mg/日）可能促進血小板聚集和血栓形成。2.影響血小板功能：

小劑量（50～100mg/日）抗血小板聚集和抗血栓形成，長期應用，預防心肌梗塞及腦血栓、人工心臟瓣膜、動靜脈瘺或其他手術后血栓形成。風險下降69%血小板膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸（AA）環(huán)氧酶COXTXA2合成酶TXA2PGH2PGG2注：TXA2

(血栓素A2)具有強大的聚集血小板作用；

小劑量aspirin→抗血栓↑(－)小劑量阿司匹林膜磷脂花生四烯酸PGG2PGH2PGI2擴張血管、抑制血小板聚集，抗凝PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴張血管TXA2收縮血管血小板聚集

促凝PLA2環(huán)氧酶（血管內皮）（血小板）(一)小劑量Aspirin抗血栓形成(一)

大劑量Aspirin血栓形成PGI2、TXA2呈動態(tài)平衡TXA2和PGI2是生理性對抗物，TXA2/PGI2平衡失調，可導致血栓的形成。小劑量抑制血小板中的環(huán)氧酶，使TXA2的合成減少，但對PGI2的生成無影響，起抗血栓形成。大劑量則抑制血管壁上的環(huán)氧酶，使PGI2的生成減少，則TXA2相對占優(yōu)勢，這樣反而又可促進血栓的形成。PGI2(前列環(huán)素)是強大的血管擴張劑，也是最強的血小板聚集抑制劑，血管壁可生成PGI2。TXA2

(血栓素A2)具有強大的聚集血小板作用,血小板上可生成TXA23.皮膚粘膜淋巴結綜合癥（川崎?。p少炎癥反應和預防血管內血栓的形成。

三、不良反應：1.胃腸道反應機制：1）對胃粘膜的直接刺激作用2）興奮延腦CTZ3）抑制胃壁組織COX-1,PGs（PGE2）PGs：抑制胃酸分泌，促進胃粘液分泌，↑胃粘膜血流。表現：引起惡心、嘔吐，大劑量可引起胃潰瘍

3.過敏反應⑴以蕁麻疹和哮喘最常見⑵阿司匹林哮喘某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解熱鎮(zhèn)痛藥后誘發(fā)的哮喘；故有哮喘史者禁用。2.加重出血傾向機制：抑制COXTXA2出血傾向疾病如血友病，孕產婦禁用，術前一周不宜應用。膜磷脂花生四烯酸環(huán)內過氧化物PGI2擴張血管、抑制血小板聚集PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴張血管擴張支氣管TXA2收縮血管血小板聚集PLA2環(huán)氧酶

PGI2合成酶（血管內皮）

TXA2合成酶（血小板）(+)脂氧酶合成白三烯等脂氧酶代謝產物增多,收縮支氣管,誘發(fā)阿司匹林哮喘.Aspirin4.水楊酸反應

⑴劑量過大時(≥5g)可引起；⑵癥狀：眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力下降等⑶處理：停藥，并靜滴碳酸氫鈉，以促進藥物排泄。

5.Reye`s綜合征(瑞夷綜合征)：⑴少數小兒在病毒感染發(fā)熱后使用Aspirin，可引起肝脂肪變性—腦病綜合征；⑵罕見，