2022二甲雙胍對2型糖尿病患者動脈粥樣硬化心臟病的影響從證據(jù)到機制(全文)

2022二甲雙胍對型糖尿病患者動脈粥樣硬化心臟病的影響--從證據(jù)到機(全文)二甲雙胍在降低血糖方面與其他抗糖尿病藥物一樣有效，可與任何其他糖尿病治療（包括胰島素）聯(lián)合使用，不會引起低血糖或體重增加，而且價格低廉[1]。在1998年的UKPDS試驗中，二甲雙胍改善心血管終點的證據(jù)鞏固了其在幾乎所有型糖尿病藥物治療方案中領(lǐng)先地位并在合并有動脈粥樣硬化性心臟?。ˋSCVD）的2型糖尿病患者中成為全球最常用的口服降糖藥物[2]。近年陸續(xù)發(fā)表的有關(guān)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-（SGLT2抑制劑和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1受體激動劑對心血管終點獲益的臨床證據(jù)，特別是對糖尿病腎病的保護(hù)作用的臨床證據(jù)似乎有淘汰二甲雙胍的趨勢。本文回顧關(guān)于二甲雙胍治療對2型糖尿病患者ASCVD的影響，了解二甲雙胍在合并ASCVD的型糖尿病患者藥物治療新時代的地位。1臨床證據(jù)1.1隨機對照試驗三項隨機試驗評估了二甲雙胍對型糖尿病人群心血管結(jié)局的影響，主要證據(jù)來自UKPDS試驗。UKPDS研究共納入1704例新診斷的2型糖尿病患者，隨機接受二甲雙胍、磺脲類藥物、胰島素或“常規(guī)”治療，旨在比較強化血糖控（口服藥物/胰島素與“常規(guī)”治（主要是飲食建議）的治療效果。二甲雙胍僅用于超重受試者（＞120%理想體重），因為當(dāng)時認(rèn)為二甲雙胍可能對胰島素抵抗人群更為有效隨機治療持續(xù)了大約10年。二甲雙胍組的臨床結(jié)果（預(yù)先指定，包括死亡率、心肌梗死、任何與糖尿病相關(guān)的終點糖尿病相關(guān)死亡率和全因死亡率風(fēng)險出現(xiàn)顯著降低。隨機治療結(jié)束后，接受二甲雙胍治療的患者大多選擇繼續(xù)治療，又過了十年仍觀察到心血管和死亡率方面益處因此有學(xué)者將此現(xiàn)象稱之為“遺（legacyen[3]Steno-2研究和大慶糖尿病預(yù)防研究均可以觀察到這種“遺留效應(yīng)”[4-5]。這種大血管疾病風(fēng)險的長期改善似乎來自于早期血糖的強化控制。但是，后來發(fā)表的VADT、ACCORD或ADVANCE對2型糖尿病的晚期人群進(jìn)行的不同強度血糖控制的比較，沒有發(fā)現(xiàn)這種長期的大血管遺留效應(yīng)[6-8]。因此，早期干預(yù)控制糖尿病患者的血糖對于減少2型糖尿病患者的微血管和大血管并發(fā)癥是必要的[9]。其他兩項較小的隨機試驗一項納入304例型糖尿病患者的研究表療年后顯著降[10另一項研究將390例接受胰島素治療的型糖尿病患者隨機分為二甲雙胍組和安慰劑組，平均4.3年，主要終點（大血管和微血管的復(fù)合終點）沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異，雖然觀察到次要終點大血管復(fù)合終點的顯著減少[11。如上所述，隨機對照試驗大部分都是早期進(jìn)行的，二甲雙胍對心血管獲益的證據(jù)雖不一致但沒有發(fā)現(xiàn)二甲雙胍型糖尿病患者帶來心血管預(yù)為型糖尿病患者的一線口服降糖藥。1.2觀察性研究薈萃分析已發(fā)表了許多關(guān)于二甲雙胍對型糖尿病患者ASCVD影響的觀察性研究和薈萃分析。其中包括與不使用二甲雙胍或（最常見的）磺脲類藥物治療相比，以及在患有2型糖尿病和心力衰竭的人群中降低死亡率和/或心血管事件的風(fēng)險[12。隨機對照試驗的薈萃分析結(jié)果不一致有些結(jié)果顯示二甲雙胍可以顯著降低型糖尿病患者的心血管事件和死亡率[13-15但有些結(jié)果則顯示對心血管事件或死亡發(fā)生無顯著影響[16-18。然而，分析隨機試驗的薈萃分析對二甲雙胍與ASCVD相關(guān)性的風(fēng)險可能受到觀察時間的影響，例如UKPDS試驗經(jīng)過年的隨訪才觀察到二甲雙胍對心血管事件和死亡影響。入選薈萃分析的隨機對照試驗隨訪的隨機比較短，難以發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對ASCVD影響的真實情況；此外，很多隨機對照試驗采用對心血管不利的的磺脲類藥物治療，可能混淆或反襯了二甲雙胍對心血管臨床結(jié)果[19-20]。2020年的一項綜合薈萃分析納入了701843例接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者和0例對照組參與者進(jìn)行比較，二甲雙胍組死亡（OR=0.44和不良心血管結(jié)（OR=0.73均有顯著降低[21]2019年的一項薈萃分析報告了類似的結(jié)果該研究納入了超過100萬例2型糖尿病合并冠心病的受試者數(shù)據(jù)[22入40例型糖尿病合并心肌梗死患者的數(shù)據(jù)庫研究顯示，入院時接受二甲雙胍與出院后發(fā)生主要不良心血管事件（MACE）的風(fēng)險增加相關(guān)。因此，二甲雙胍在急性心肌缺血時可能是有害的，這與其禁忌證一致。在急性缺血期之后接受二甲雙胍治療的患者，隨后發(fā)生MACE的風(fēng)險降低[23]。觀察性研究和隨機對照試驗的薈萃分析顯示，隨訪時間的長短可能影響了二甲雙胍對ASCVD作用的真實性但總體而言薈萃分析結(jié)果顯示，除急性心肌梗死不適合二甲雙胍治療以外二甲雙胍可以顯著降低2型糖尿病患者心血管死亡和住院的危險。2作用機制既然臨床證據(jù)顯示，二甲雙胍對型糖尿病患者有心臟的保護(hù)作用，有必要復(fù)習(xí)二甲雙胍對心臟保護(hù)作用的機制。2.1降血糖改善血糖本身可能對改善型糖尿病的心血管預(yù)后有一定的貢獻(xiàn)特別早期應(yīng)用二甲雙胍降糖作用的“遺留效應(yīng)”，這點適用于任何降糖藥物[24-25。2.2抑制線粒體復(fù)合物I二甲雙胍抑制線粒體復(fù)合物I（二甲雙胍抗高血糖作用的主要機制）與減輕心肌缺血鼠模型的再灌注損傷有關(guān)[26]。2.3改善代謝指標(biāo)二甲雙胍對經(jīng)典心血管風(fēng)險因素（血脂、血壓、體重）的影響大多與心血管風(fēng)險的降低一致，但幅度不大，不太可能對二甲雙胍改善心血管預(yù)后做出實質(zhì)性貢獻(xiàn)[27。2.4改善內(nèi)皮功能障礙內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化形成的早期事件，其逆轉(zhuǎn)可能被認(rèn)為具有心臟保護(hù)作用[28]大多數(shù)測量型糖尿病患者內(nèi)皮功能障礙的研（包括隨機臨床試驗）都注意到二甲雙胍改善了這一參數(shù)[29]。2.5調(diào)節(jié)凝血haemostasis）功能血栓的形成是發(fā)生心肌梗死（myocardialinfarction）的關(guān)鍵因素。在隨機試驗中許多研究已經(jīng)描述了二甲雙胍對凝血功（haemostasis）的潛在調(diào)節(jié)作用，包括降低血小板聚集和血液黏度，降低凝血因子FVII、FXIII和vonWillbrand因子水平，改善纖維蛋白溶解[30]。2.6減少炎癥T2DM患者的動脈粥樣硬（Atherosclerosis是一種以全身氧化應(yīng)激systemicoxidativestress）為特征的炎癥過程。隨機試驗報告二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的全身氧化應(yīng)激標(biāo)志物降低二甲雙胍已被證明可通過AMPK依賴機制和糖基化終產(chǎn)物（AGE）形成過程中中間產(chǎn)物的直接化學(xué)中和，減少高血糖狀態(tài)下晚期AGEs引起的糖氧化[31]。二甲雙胍的一系列細(xì)胞抗動脈粥樣硬化作用已在實驗研究中被描述。2.7調(diào)節(jié)腸道菌群腸道微生物群是健康和疾?。òㄌ悄虿『吞悄虿∏捌冢┑膹姶笳{(diào)節(jié)器。在糖尿病前期或糖尿病人群中進(jìn)行的隨機對照試驗表明，二甲雙胍改變了腸道細(xì)菌種群的平衡，包括可能與胰島素抵抗、血糖異?；蛐牧λソ呦嚓P(guān)的代謝物的調(diào)節(jié)。二甲雙胍與微生物群之間的相互作用可能會影響二甲雙胍的胃腸道耐受性。需要進(jìn)一步的研究來了解腸道微生物組的改變對心血管疾病的確切貢獻(xiàn)，尤其是二甲雙胍的心血管保護(hù)作用[32]。因此，當(dāng)前已經(jīng)提出許多機制來解釋在UKPDS試驗和其他地方看到的心血管結(jié)果的影響。其中許多機制已經(jīng)在人類中得到了證實。目前還不能確定二甲雙胍的心臟保護(hù)作用是源于單一機制或聯(lián)合機制。然而，這些報告增加了二甲雙胍作為潛在心臟保護(hù)劑，在機制上的合理性。3期待未來的頭對頭試驗UKPDS試驗表明二甲雙胍對心血管的益處是顯著的，并得到了其他小型隨機試驗、薈萃分析和多項觀察性研究的支持。當(dāng)前，一些正在進(jìn)行中的隨機對照研究非常值得期待。VA-IMPACT研究（糖尿病前期二甲雙胍對動脈粥樣硬化心血管結(jié)局的研究）是一項大型（超過000例參與者）、多中心、前瞻性、隨機、雙盲二級預(yù)防研究，旨在評估二甲雙胍是否能降低糖尿病前期合并動脈粥樣硬化性心血管疾病患者的死亡率和心血管疾病發(fā)病率。研究主要結(jié)果是首次出現(xiàn)死亡、非致命性心肌梗死或中風(fēng)、有急性心肌缺血證據(jù)的不穩(wěn)定性心絞痛住院，或由急性或進(jìn)展性癥狀驅(qū)動的冠狀動脈血運重建的時間。在冠狀病毒大流行期間該試驗的招募工作暫時擱置該試驗原定于2024年底完成。目前的糖尿病管理指南強調(diào)了SGLT-2抑制劑降低心力衰竭不良結(jié)局風(fēng)險的潛力以及GLP-1RA降低動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險的潛力。正在進(jìn)行的SMARTEST研究將是第一個二甲雙胍和SGLT-2抑制劑在心血管預(yù)后方面的頭對頭比較研究，研究結(jié)果預(yù)計將于2024年公布。4小結(jié)自2008年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）規(guī)定所有治療型糖尿病的藥物在上市前或上市后均必須進(jìn)行心血管結(jié)局試驗（CVOT）以來。新型降糖物包括肽基酶（DPP4SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動劑都受益于CVOTCVOT至有過萬例患者，旨在獨立探索除降糖作用以外的心血管終點，而二甲雙胍則無。FDA授權(quán)的CVOT已經(jīng)證實了新型降糖藥的心血管安全性，并且已經(jīng)證明使用SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動劑可以改善心血管結(jié)局[33（6