2型糖尿病藥物治療新進(jìn)展

2型糖尿病藥物治療新進(jìn)展蘭州大學(xué)第二醫(yī)院任建功2型糖尿病藥物治療中的問(wèn)題應(yīng)該首選什么樣的藥物？劑量應(yīng)該以什么樣的速度增加？希望達(dá)到控制的血糖水平是什么？何時(shí)開(kāi)始聯(lián)合治療？2-3種藥物如何聯(lián)合治療較好？這些藥物的安全性如何？2型糖尿病治療目的：醫(yī)生的考慮超越血糖全面關(guān)懷改善β細(xì)胞功能，延緩其衰退改善糖代謝延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生率、病死率

減輕胰島素抵抗

綜合治療策略降糖飲食控制合理運(yùn)動(dòng)血糖監(jiān)測(cè)糖尿病自我管理教育應(yīng)用降糖藥物降壓調(diào)脂抗凝控制體重改善生活方式糖尿病的降血糖治療飲食治療運(yùn)動(dòng)治療藥物治療口服降糖藥胰島素血糖監(jiān)測(cè)糖尿病教育口服降糖藥的應(yīng)用原則掌握適應(yīng)癥

從小劑量開(kāi)始

合理聯(lián)合用藥

兼顧其它治療

考慮相互作用

1型糖尿病

2型糖尿病肥胖者

2型糖尿病消瘦者

應(yīng)用原則

2型糖尿病高血糖控制的策略

和治療路徑

2型糖尿是病是一種進(jìn)展性的疾病隨著病程的進(jìn)展，常常需要聯(lián)合治療生活方式干預(yù)是2型糖尿病的基礎(chǔ)治療措施，需貫穿于治療的始終如果單純生活方式不能使血糖控制達(dá)標(biāo)，應(yīng)開(kāi)始藥物治療一線治療：?jiǎn)渭兩罘绞讲荒苁寡强刂七_(dá)標(biāo)者首選二甲雙胍，對(duì)于無(wú)禁忌證者應(yīng)一直保留在治療方案中不適合二甲雙胍治療者可選擇胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑二線治療：一線治療血糖未達(dá)標(biāo)者加用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑不適合使用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑者可選用TZDs或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑不適合二甲雙胍者可采用其他口服藥間的聯(lián)合治療三線治療：二線治療血糖未達(dá)標(biāo)者加用胰島素治療或3種口服藥間的聯(lián)合治療胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑可用于三線治療四線治療：三線治療血糖未達(dá)標(biāo)者調(diào)整為多次胰島素注射治療采用預(yù)混胰島素治療和多次胰島素治療時(shí)應(yīng)停用胰島素促分泌劑2型糖尿病高血糖治療路徑HbA1c：糖化血紅蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素樣肽-1綠色路徑是根據(jù)藥物的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、療效和安全性的臨床證據(jù)以及我國(guó)國(guó)情等因素權(quán)衡考慮后推薦的主要藥物治療路徑藍(lán)色路徑為與綠色路徑相應(yīng)的備選路徑

口服降糖藥物促胰島素分泌劑磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑非促胰島素分泌劑雙胍類TZDsα-糖苷酶抑制劑各類藥物降糖療效干預(yù)措施HbA1C下降幅度(％)磺脲類藥物1.0-2.0雙胍類藥物1.0-2.0格列酮類藥物0.5-1.4格列奈類藥物0.5-1.5α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8胰島素不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共識(shí)OnlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober2008雙胍類（biguanides）增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用抑制糖原異生及糖原分解抑制腸道葡萄糖的吸收特點(diǎn)：改善糖代謝、降低體重，不影響血胰島素水平，對(duì)正常人無(wú)降糖作用雙胍類藥物適用于肥胖的2型糖尿病病人二甲雙胍最小有效劑量，500mg/日

最大劑量1500mg/日（國(guó)外3000mg/日）可與磺脲類、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑、以及胰島素合用進(jìn)餐時(shí)服用或餐中服用，可減少胃腸道反應(yīng)主要副作用乳酸性酸中毒、胃腸道反應(yīng)肝腎功能障礙、缺氧性疾病時(shí)不能使用二甲雙胍在2型糖尿病治療中的作用控制血糖

●不增加體重

●不產(chǎn)生低血糖

●

無(wú)高胰島素血癥增加肝臟和肌肉對(duì)胰島素的敏感性

●

肝臟：降低空腹血糖

●

肌肉：幫助保持一整天的血糖水平降低多種心血管危險(xiǎn)因素

●

脂質(zhì)異常

●

血凝異常

●

直接血管作用雙胍類：二甲雙胍?優(yōu)點(diǎn)減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生罕見(jiàn)低血糖安全性高體重增加少對(duì)血脂有益減少大血管并發(fā)癥(UKPDS)禁忌癥腎功能不全（血肌酐水平男性>1.5mg/dl,女性>1.4mg/dl或腎小球?yàn)V過(guò)率<60ml·min-1）肝功能不全嚴(yán)重感染缺氧接受大手術(shù)的患者作造影檢查使用碘化造影劑時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍磺脲類

作用機(jī)制 刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素降糖效力

HbA1c下降1%-2%低血糖風(fēng)險(xiǎn) 使用不當(dāng)可以導(dǎo)致低血糖，，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者其他作用 增加體重藥名mg/片常用量（mg）每日服藥次數(shù)作用時(shí)間甲磺丁脲50015002-36-8格列本脲2.52.5-101-316-24格列奇特40，8080-1601-312-24格列吡嗪2.5，55-201-37-24格列喹酮3060-1201-38-10格列美脲1，2，31-6124常用的磺脲類藥物磺脲類藥物使用方法適用于非肥胖的2型糖尿病病人小劑量起步餐前服用（餐前半小時(shí)）劑量隨血糖變化調(diào)整每種藥物最大劑量通常為6片可與雙胍類、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、胰島素合用主要副作用----低血糖胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代SU第二代SU第三代SU20世紀(jì)50年代開(kāi)始用于臨床20世紀(jì)60年代開(kāi)始用于臨床20世紀(jì)90年代初期用于臨床20世紀(jì)90年代后期開(kāi)始用于臨床甲苯磺丁脲氯磺丙脲

格列本脲、格列齊特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰島素促泌劑

瑞格列奈那格列奈有腎功能輕度不全的患者，宜選擇格列喹酮患者依從性差時(shí)，建議服用每天只需服用1次的磺脲類藥物消渴丸是含有格列本脲和多種中藥成分的固定劑量合劑TZDs

作用機(jī)制 增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降糖效力

HbA1c下降1%-1.5%低血糖風(fēng)險(xiǎn) 單獨(dú)使用時(shí)不導(dǎo)致低血糖；與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時(shí)可增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)不良反應(yīng) 體重增加和水腫；增加骨折和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)噻唑烷二酮類的安全性對(duì)肝功能影響：在TRG上市前的與安慰劑對(duì)比試驗(yàn)中，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升至正常高限3倍以上者為1.9％，安慰劑為0.6％(3／475)。上市后監(jiān)測(cè)有10余例發(fā)生嚴(yán)重肝損害。

RSG以及PIO與安慰劑對(duì)比試驗(yàn)中，兩種藥物組ALT升至正常高限3倍以上者皆與安慰劑者相仿：RSG0.17％(6／3455)，安慰劑0.18％(1／561)；PIO0.26％(4／1526)，安慰劑0.25％(2／793)。在離體肝細(xì)胞毒性研究中，TRG20μmol／L顯示肝毒性，而RSG≤100μmol／L無(wú)肝毒性，而治療用量RSG僅為TRG的1％-2％。

血漿容量增加有關(guān)的副反應(yīng)：使用RSG及PIO后，血漿容量可稍增加，使Hb及HCT輕度降低，多發(fā)生于用藥4-12周，以后即保持相對(duì)穩(wěn)定。水腫及貧血的發(fā)生率于TZD組高于安慰劑，水腫：RSG4.8％比1.3％，PIO4.8％比1.2％；貧血：RSGl.9％比0.7％，PIO1.0％比0.0％。于臨床前動(dòng)物試驗(yàn)中，各種TZD大劑量皆引起血漿容量增高，心臟負(fù)荷增加、肥大。臨床試驗(yàn)中，用RSG、PIO病人經(jīng)1年觀察，心超聲檢查未顯示心臟結(jié)構(gòu)及功能改變。對(duì)有心功能不全者，按程度禁用或慎用TZDs。

體重變化：用TZDs治療后，體重增加，其原因與PPARγ激活后，刺激前脂細(xì)胞分化為脂細(xì)胞，體脂增加有關(guān)。體外研究證明在TZDs作用下皮下脂肪中的前脂細(xì)胞較之來(lái)自內(nèi)臟脂肪者分化為脂細(xì)胞的能力明顯為強(qiáng)。臨床上在TZDs治療前后磁共振檢查顯示體脂出現(xiàn)重新分布，對(duì)心血管代謝病風(fēng)險(xiǎn)較小的皮下脂肪增多，而風(fēng)除較大的內(nèi)臟脂肪減少。

低血糖：TZDs為抗糖尿病藥而非低血糖藥，不刺激內(nèi)源性Ins分泌，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)甚少引起低血糖，但與其他治療糖尿病藥物合用，則可出現(xiàn)低血糖，應(yīng)注意。噻唑烷二酮類的臨床應(yīng)用指南首劑actos是每天30毫克，avandia是每天4毫克8-12周后開(kāi)始增加劑量（調(diào)整藥物前檢查肝功能是否正常）最大劑量：actos是每天45毫克，avandia是每天8毫克在開(kāi)始治療以前以及首次治療一年內(nèi)，每?jī)蓚€(gè)月一次，以后每3個(gè)月一次檢查肝功能需要監(jiān)測(cè)病人有無(wú)貧血、體重增加和水腫情況禁忌癥心力衰竭[紐約心臟學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)以上]活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限2.5倍以上嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史者化學(xué)名英文名每片劑量(mg)劑量范圍(mg/d)作用時(shí)間(h)半衰期(h)羅格列酮rosiglitazone44~83~4二甲雙胍+羅格列酮Metformin+rosiglitazone500/2吡格列酮pioglitazone1515~452(達(dá)峰時(shí)間)3~7常用劑型劑量未使用過(guò)羅格列酮及其復(fù)方制劑的糖尿病患者只能在無(wú)法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無(wú)法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑已經(jīng)使用羅格列酮及其復(fù)方制劑者應(yīng)評(píng)估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后決定是否繼續(xù)用藥格列奈類

作用機(jī)制刺激胰島素的早期分泌降糖效力HbA1c下降0.3%-1.5%低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加其他作用體重增加吸收快、起效快和作用時(shí)間短需在餐前即刻服用低血糖的風(fēng)險(xiǎn)和程度較磺脲類藥物輕可單獨(dú)使用或與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用（磺脲類除外）化學(xué)名 英文名 每片劑量(mg) 劑量范圍(mg/d) 作用時(shí)間(h) 半衰期(h)瑞格列奈 repaglinide 0.5、1、2 1~16 4~6 1那格列奈 nateglinide 120 120~360 1.3 米格列奈鈣片 mitiglinidecalcium 10 30~60 0.23~0.28(峰濃度時(shí)間) 1.2α-糖苷酶抑制劑

作用機(jī)制抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖降糖效力HbA1c下降0.5%-0.8%低血糖風(fēng)險(xiǎn)單獨(dú)使用不導(dǎo)致低血糖其他作用不增加體重，并且有使體重下降的趨勢(shì)不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)α糖苷酶抑制劑用藥指征輕度空腹血糖上升的病人(空腹血糖不高于160mg/dL)餐后高血糖的病人可以和二甲雙胍、胰島素或磺脲類合用糖耐量異常的病人?適用于以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者可與磺脲類、雙胍類、TZDs或胰島素合用低血糖處理合用α-糖苷酶抑制劑的患者處理低血糖時(shí)需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖的效果差化學(xué)名英文名每片劑量(mg)劑量范圍(mg/d)阿卡波糖acarbose50100~300伏格列波糖voglibose0.20.2~0.9米格列醇Miglitol50100-300常用劑型劑量DPP-4抑制劑

作用機(jī)制 通過(guò)抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，增加GLP-1在體內(nèi)的水平，促進(jìn)胰島素分泌降糖效力 HbA1c下降1.0%低血糖風(fēng)險(xiǎn) 不增加其他作用 不增加體重DPP-4抑制劑的特性口服治療內(nèi)源性的GLP-1水平隨進(jìn)食短暫增加DPP-4酶抑制劑在2型糖尿病的多重作用胰島素釋放具有血糖依耐性減少肝糖生成提高外周組織葡萄糖利用飽腹感

?細(xì)胞的保護(hù)/再生/恢復(fù)釋放腸促胰島激素腸道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.數(shù)分鐘內(nèi)GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓降血糖葡萄糖依賴性

胰島素b細(xì)胞a細(xì)胞胰島

胰高血糖素葡萄糖依賴性活性GLP-1

和GIPDPP-抑制劑GLP-1生物活性半衰期2分鐘滅活酶DPP-4代謝和清除腎臟清除腸促胰素迅速被DPP-4酶滅活GLP-1受體激動(dòng)劑作用機(jī)制 激動(dòng)GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用降糖效力 艾塞那肽使HbA1c下降0.8%利拉魯肽的療效和格列美脲相當(dāng)?shù)脱秋L(fēng)險(xiǎn) 單獨(dú)使用不明顯增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)其他