臨床試驗和疾病預(yù)后的研究

南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系第六章臨床試驗和疾病預(yù)后的研究ClinicalTrial實踐是檢驗真理的唯一標準實驗是驗證假設(shè)的最好方法

1、試述“觀察性研究〞的局限性？2、何謂實驗？“實驗〞和“觀察〞的區(qū)別？3、如何評價某藥物的療效和不良反響？4、如何評價某種疾病的預(yù)后？問題與討論流行病學(xué)的研究方法橫斷面調(diào)查生態(tài)學(xué)研究病例對照研究隊列研究描述性研究分析性研究理論性研究流行病學(xué)研究方法觀察法實驗法數(shù)理法臨床試驗現(xiàn)場試驗實驗性研究個體試驗社區(qū)試驗三種常用流行病學(xué)方法的關(guān)系time將來現(xiàn)在過去疾病暴露隨訪回憶疾病暴露疾病疾病暴露現(xiàn)況調(diào)查病例對照研究隊列研究觀察性研究有了觀察性研究是不是就可以解決流行病學(xué)的問題呢？思考觀察性研究的天然缺陷容易產(chǎn)生偏倚，偏倚控制的程度決定了研究的科學(xué)質(zhì)量及其結(jié)果的可信性選擇偏倚和信息偏倚通過嚴謹?shù)脑O(shè)計或改進的調(diào)查或檢查方法可以很好控制。觀察性研究中控制混雜主要措施是匹配、分層分析和多因素分析觀察性研究的天然缺陷混雜因素的控制建立在預(yù)先確切知道混雜因素，并收集它們的資料。觀察性研究中，暴露組和對照組〔病例組和對照組〕是“自然〞形成的比較，永遠無法保證組間在混雜因素方面具有必然的可比性，因此混雜就成了任何觀察性研究不可防止的天然缺陷解決混雜最完美的方法－隨機分組隨機分組無需知道混雜因素是什么，無需收集相關(guān)資料，也無需進行統(tǒng)計學(xué)調(diào)整，可以無選擇地平衡組間所有有關(guān)和無關(guān)的因素，從而也提供了完美解決混雜的方法這一切就需要借助于實驗流行病學(xué)的方法，其中以隨機對照試驗尤為最正確，而多重嚴格的偏倚控制措施也使得隨機對照試驗成為人群中確定因果關(guān)系的最可靠的方法，也成為流行病學(xué)研究的金標準臨床試驗定義臨床試驗(clinicaltrial)是將確診某病的患者作為研究對象，將其隨機分為試驗組與對照組，將研究者所控制的措施給予試驗人群后，隨訪并比較兩組人群的結(jié)果，以判斷措施的效果的一種前瞻性試驗研究。隨機分組研究對象（病人）實驗組對照組有效無效有效無效有效率有效率臨床試驗原理藥物手術(shù)預(yù)防措施治療方案〔如腫瘤化療)特定形式的治療單元的評價〔如冠心病監(jiān)護病房的作用)臨床試驗的內(nèi)容臨床試驗的根本特征研究對象是患者實驗性研究--干預(yù)措施一種特殊的前瞻性研究實驗設(shè)計嚴格--隨機、對照、盲法對照隨機化盲法

重復(fù)臨床試驗設(shè)計的根本原那么

設(shè)立對照組的重要性干預(yù)后所產(chǎn)生的病情變化，不僅僅是所給干預(yù)的特異性作用結(jié)果，還可能包含：不可預(yù)知的結(jié)局：個體、環(huán)境因素疾病自然史：疾病的自行緩解霍桑效應(yīng)：某些疾病的病人，因迷信權(quán)威或厭惡某醫(yī)生或醫(yī)院而產(chǎn)生一種心理效應(yīng)，對療效產(chǎn)生正負兩方面的影響撫慰劑效應(yīng)：心理影響生理除了未接受所考核的治療措施外，其病情特點和預(yù)后因素，以及同時接受的其它治療措施均應(yīng)與治療組病例相同，即治療組和對照組應(yīng)均衡可比隨機化所有的研究對象有完全等同的時機被分配到實驗組或?qū)φ战M中去，使實驗結(jié)果具有很好的可比性。各種的或未知的可能影響所考核結(jié)果的因素〔如年齡、性別、病情程度和并發(fā)癥等〕也被時機均等地分配到實驗組和對照組中。最高論證強度，最真實地反映所研究干預(yù)措施的臨床療效。盲法防止：人的主觀心理因素會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響分配在對照組的患者依從性不佳重復(fù)在相同的條件下重復(fù)實驗。消除非處理因素影響的又一重要手段新藥臨床試驗評價治療措施的效果診斷研究病因?qū)W研究預(yù)后研究

臨床試驗的用途新藥臨床試驗評價治療措施的效果診斷研究病因?qū)W研究預(yù)后研究

臨床試驗的用途隨機對照試驗-真實驗〔RandomizedControlledTrial，RCT〕

非隨機對照試驗-類實驗〔quasi-experiment〕

臨床試驗的分類流行病學(xué)實驗研究－按所具備設(shè)計的根本特征真實驗trueexperiment真實驗(trueexperiment)對照前瞻干預(yù)隨機流行病學(xué)實驗研究－按所具備設(shè)計的根本特征類實驗quasi-experiment類實驗(quasi-experiment)真實驗(trueexperiment)對照前瞻干預(yù)隨機不設(shè)對照組自身前后比較與干預(yù)措施比較設(shè)對照組不能隨機分組隨機對照試驗將研究人群隨機分為試驗組與對照組，將研究者控制的措施給予試驗人群后，隨訪觀察并比較兩組人群的結(jié)局，以判斷措施的效果?！睷andomizedControlledTrial，RCT〕Ⅰ期臨床試驗：10-30人，臨床藥理學(xué)和人體平安性評價，觀察人體耐受程度和藥代動力學(xué)：給藥方案Ⅱ期臨床試驗：RCT，100-300人，初步評價藥物的有效性和平安性，推薦臨床用藥劑量：臨床療效初評價Ⅲ期臨床試驗：多中心RCT，進一步確定有效性，監(jiān)測副作用，收集平安用藥信息：臨床療效驗證評價Ⅳ期臨床試驗：新藥批準上市后監(jiān)測臨床試驗分期

流程平行設(shè)計〔paralleldesign〕交叉設(shè)計〔crossoverdesign〕洗脫期析因設(shè)計〔factorialdesign〕序貫設(shè)計〔sequentialdesign〕臨床試驗設(shè)計的分類臨床試驗方案〔Protocol〕由申辦者和研究者共同討論制定并簽字，報倫理委員會審批后實施。編寫研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計學(xué)方面的專家尤為必要。必須由參加臨床試驗的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期。GCP〔GoodClinicalPractice，“藥品臨床試驗管理標準〞〕規(guī)定了臨床試驗方案應(yīng)包括的內(nèi)容。臨床試驗的設(shè)計實施制訂方案；確定研究人群；估計樣本含量；設(shè)立對照；研究對象的隨機分組；應(yīng)用盲法；資料的收集與分析。明確實驗?zāi)康拿鞔_研究對象的具體要求和來源明確規(guī)定研究因素和觀察指標確定觀察時間及如何進行資料的收集，并做好記錄制定的統(tǒng)計分析方案制定研究方案根據(jù)研究目的選擇研究人群，包括實驗組和對照組。入選標準和排除標準必須明確。選擇研究對象的主要原那么：受益：選擇可能對干預(yù)措施有效〔受益〕的人群明顯：選擇預(yù)期發(fā)生率較高人群〔病癥和體征明顯〕平安：選擇干預(yù)措施對其無害的人群〔不用孕婦、兒童〕依從：選擇依從性好的人群確定研究人群決定因素：①P：某個指標在一般人群中的發(fā)生率P-反映藥物療效的指標②d：實驗組和對照組要比較的數(shù)值差異的大小d。③α和β：檢驗的顯著性水平(α)和檢驗效率(1-β)。④單雙側(cè)：單側(cè)檢驗還是雙側(cè)檢驗。估計樣本含量計算公式：增加10～15％作為實際樣本量計數(shù)資料：計量資料〔適用于N≥30時〕：估計樣本含量設(shè)立對照的意義：可排除實驗因素以外其它因素對實驗結(jié)局的影響。常用的對照方法：標準對照或陽性對照〔standardorpositivecontrol〕撫慰劑對照或陰性對照〔placeboornegativecontrol〕自身對照〔selfcontrol〕交叉對照〔crossovercontrol〕設(shè)立對照組標準對照“陽性對照〞--最常用以目前臨床上公認的、效果肯定的標準療法作比較旨在考核新藥在療效或平安性方面是否等同或優(yōu)于已經(jīng)為臨床所采用的有效藥物撫慰劑對照陰性對照撫慰劑：不含活性成分，劑型和外觀盡量與實驗藥物相同。確定受試藥物的“真實〞或〞絕對〞療效與不良反響適用于病情較輕對是否采用藥物治療尚有爭議研究周期較短、在規(guī)定的觀察期內(nèi)病情不致惡化采用撫慰劑不會帶來不良后果的病人。病情較重的可采用〔試驗藥＋常規(guī)治療〕與〔撫慰劑＋常規(guī)治療〕自身對照比較同一組病人用藥前后或不同用藥部位的變化，評價藥物療效和平安性。前提：如果不給這些病人以有效的治療藥物，其病情(指標)將保持穩(wěn)定不變。實際上缺乏真正的對照，不能如實評價所研究藥物的效果。兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相交換處理措施。交叉對照不僅可以進行組間對照〔甲組兩個階段與乙組兩個階段之和進行對照；甲、乙兩組A療法與B療法進行對照〕，還可以進行自身對照〔甲、乙兩組兩個階段各自對照〕；消除應(yīng)用順序?qū)Ο熜Э赡墚a(chǎn)生的影響；兩階段之間應(yīng)有洗脫期；可研究藥物最正確配伍；適用于慢性穩(wěn)定的疾?。怀宋唇邮芩己说闹委煷胧┩?，其病情特點和預(yù)后因素，以及同時接受的其它治療措施均應(yīng)與治療組病例相同，即治療組和對照組應(yīng)均衡可比對照的原那么隨機分組的原那么：隨機分配研究對象到實驗組或?qū)φ战M中去，使得兩組均衡、齊同、可比，防止造成偏倚。常見的隨機分組方法：簡單隨機分組〔simplerandomization〕分層隨機分組〔stratifiedrandomization〕區(qū)組隨機化〔blockrandomization〕隨機分組SimpleRandomization例如：將10名研究對象隨機分配到甲〔實驗組〕、乙〔對照組〕兩組，先將研究對象編號，然后從隨機排列表中任選一行數(shù)字，取個位數(shù)字后，排列如下：研究對象編號12345678910隨機數(shù)字6154078392所屬組別甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲簡單隨機分組〔simplerandomization〕優(yōu)點：簡單易行，隨時可用，不需要專門工具。缺點：要求在隨機分組前抄錄全部研究對象的名單并編號。因此，研究對象數(shù)量大時，工作量大，有時難以做到。但它是理解和實施其他隨機分組方法的根底。StratificationRandomizationCategorizingsubjectsintosubgroupsbyspecificcharacteristicsEnablesresearcherstolookintoseparatesubgroupstoseewhetherdifferencesexist分層隨機分組層次風(fēng)心病年齡（歲）發(fā)病時間（月）分組A有≥10≥15B有≥10<15C有<10≥15D有<10<15E無≥10≥15F無≥10<15G無<10≥15H無<10<15優(yōu)點:增加組間均衡性，提高實驗效率缺點:分組前需要有一個完整的研究對象名單這一點上具有簡單隨機分組同樣的缺點ClusterRandomization以家庭、學(xué)校、醫(yī)院、村莊或居民區(qū)等為單位隨機分組要保證組間可比性(群間變異越小越好)優(yōu)點:實際工作中易為群眾所接受，抽樣和調(diào)查比較方便，節(jié)約人力、物力，因而多用于大規(guī)模調(diào)查。缺點:誤差大，分析工作量大。隨機分組的本卷須知①對照組與實驗組的根本條件要均衡可比②兩組成員的易感性要有可比性③兩組成員感染疾病的時機要可比④兩組發(fā)現(xiàn)病例的方法、診斷標準、措施等要一致⑤對兩組的調(diào)查應(yīng)同樣重視⑥最好用“雙盲法〞處理實驗組和對照組概念：blinding，指實驗研究中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)人員知道受試者接受的是何種處理，從而防止他們的主觀心理因素對研究結(jié)果的干擾。目的：控制信息偏倚和研究的依從性種類：按受試者、研究者、資料整理與分析者的知否1、單盲試驗〔singleblindtrial〕2、雙盲試驗〔doubleblindtrial〕3、三盲試驗〔tripleblindtrial〕盲法的應(yīng)用開放試驗

(opentrial)不可能實現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育……單盲(singleblind)單盲臨床試驗研究對象〔病人〕被盲，但觀察者和資料收集分析者知道優(yōu)點防止來自研究對象的偏倚有利于試驗的平安性缺點難以防止臨床醫(yī)師在考核療效時的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚。雙盲

(doubleblind)

雙盲臨床試驗研究對象和觀察者都不知道分組情況，也不知道研究對象接收的處理措施。比較復(fù)雜，實施有一定的困難。注意點：不適用于危重病人制劑應(yīng)防止破密保證平安性三盲

(tripleblind)三盲臨床試驗研究對象、觀察者和資料分析者均不知道研究對象分組和處理情況，只有研究者委托的人員或藥物的制造者知道。平安性得不到保證，應(yīng)用不普遍。盲法設(shè)盲對象受試者觀察者結(jié)局評估或數(shù)據(jù)分析者不盲×××單盲√××雙盲√√×三盲√√√資料的收集與分析收集資料：設(shè)計調(diào)查表，收集具有可靠性、完整性和可比性的資料；為防止出現(xiàn)偏倚，應(yīng)進行全程質(zhì)量控制。整理與分析資料：①仔細核對資料②確定評價指標：有效率、治愈率、病死率、n年生存率等。③分析方法：計量資料：t檢驗或方差分析、U檢驗。計數(shù)資料：χ2檢驗或非參數(shù)檢驗。隨機化對照試驗的偏倚及其控制向均數(shù)回歸：屢次測量排除干擾霍桑效應(yīng)：盲法排除撫慰劑效應(yīng)：對照和盲法干擾和沾染：1〕干擾實驗組患者額外的接受了與實驗措施效應(yīng)一致的其他處理使療效增強稱干擾，其結(jié)果使組間的差異發(fā)生變化，造成假陽性。2〕沾染對照組患者額外地接受了實驗組的藥物，使對照組療效提高，從而縮小實驗組與對照組的療效差異，造成假陰性。

失訪：盡可能縮短研究時間，在水平較高的醫(yī)院開展研究，選擇醫(yī)院附近的病人；做好宣傳工作，聯(lián)絡(luò)感情。防止偏倚產(chǎn)生排除：進一步篩查研究對象提高研究對象的依從性：患者在臨床試驗中執(zhí)行醫(yī)囑的程度。降低研究對象的失訪率：一般不