2022年成人急性髓系白血病診療規(guī)范(2022年版)

成人急性髓系白血病診療標準(2022年版)一、概述白血病〔leukemia〕是起源于造血干細胞的惡性克隆性疾病，受累細胞〔白血病細胞〕出現(xiàn)增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，大量蓄積于骨髓和其他造血組織，從而抑制骨髓正常造血功能并浸潤淋巴結(jié)、肝、脾等組織器官。白血病的臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)兩類，一類是正常造血抑制導致的骨髓衰竭相關的臨床表現(xiàn)，如貧血、白細胞減少導致的感染。另一類是白血病細胞浸潤組織器官引起的臨床表現(xiàn)，如肝脾腫大、綠色瘤等。白血病的診斷主要是依賴骨髓涂片計數(shù)原始細胞比例。白血病的分型早期主要是依賴細胞形態(tài)學和細胞化學染色，目前白血病的分型主要是以流式細胞儀為根底的免疫學。遺傳學信息主要用于白血病患者的診斷分型和預后推斷。依據(jù)白血病細胞的分化程度和自然病程，將白血病分為急性和慢性兩類。急白血病〔acuteleukemiaAL胞的分化停滯于早期階段，多為原始細胞和早期稚嫩細胞，病情開展迅速自然病程僅數(shù)月慢性白血〔chronicleukemi，CL細胞的分化停滯于晚期階段多為較成熟細胞或成熟細胞，病情相對緩慢，自然病程可達數(shù)年。依據(jù)主要受累的細胞系列可將急性白血病分為急性淋巴細胞白血病〔acutelymphoblasticleukemia，ALL〕和急性髓系〔acutemyeloidleukemiaAML性則分1優(yōu)選文檔為慢性髓性白血病，常稱為慢性粒細胞白血病〔chronicmyeloidleukemia，CML、慢性淋巴細胞白血病〔chroniclymphocyticleukemia，CLL〕及少見類型的白血病。目前按照WO造血系統(tǒng)和淋巴組織腫瘤分類CLL與小淋巴細胞淋巴瘤為一類疾病，所以CLL的診療標準歸入淋巴瘤局部。臨床上白血病的分類主要有兩大標準一個是B，臨床重要性逐漸下降，見表1。B標準將原始細胞≥30%作為急性白血病的診斷標準，按照細胞形態(tài)和細胞化學染色分為AML和ALLAM分為M0～M7型ALL為L1和L3型于ALL的B分型在臨床已經(jīng)不再使用，這里就不做介紹。另一診斷分型標準是較新的WHO標準，見表2和表3。WO將原始細胞≥20%作為急性白血病的診斷標準。將AML和ALL的細胞形態(tài)學-免疫學-細胞遺傳學-分子生物學特征納入形成了MICM分型〔2022分類方案中對診斷AML時原始細胞計數(shù)標準進行了明確，原始細胞百分比是指原始細胞占全部骨髓有核細胞的百分比。表1：AM的型型 名M0 分

點＞%及Auer小體，型 MPO及蘇丹陽性細胞＜3%，CD33及CD13陽性，淋巴抗原及血小板抗原陰性M1 急性粒細胞白血病未分原粒細胞占非紅系有核細胞NC〕＞90%，.優(yōu)選文檔化型 其中MPO陽性細胞3%M2 急粒胞血局部原粒胞占NEC0~9%，其粒胞分型 ≥1%，單核胞＜20%M3 急性早幼粒細胞白血病早幼粒細胞NEC≥30%〔AP〕M4 急性粒細單核細胞白原始細胞NC≥30%各段細胞≥20%，血病 各段核胞≥20%，M5 急單細白病 原、單胞占NEC≥0%，且原、單及核胞≥80%M6 急紅血病M7 急巨細白病

有紅胞≥50%，原細占NE≥3%原巨細胞≥30%，血板原，小板氧物陽性NC：非紅細胞表2：AM的WHO分型〔202〕AM伴重現(xiàn)性遺傳異常L伴t〔8；1〔2；1；1L伴〔6〔p13.1q22〕或〔1616〔p13.q221L伴PML-RARAL伴t〔9；1〔p21.3；q23.；AL伴t〔6；9〔3；1；4L伴v〔3〕或t〔3；3〔3；2；，MECOMAM〔原始巨核細胞〕伴t〔1；22〔p13.；q13.；RBM15-MKL1暫定型:伴BCR-ABL1.優(yōu)選文檔L伴1變L伴A雙等位基因突變暫定:L伴RUNX1突變AM伴骨髓增生異常相關改變醫(yī)治相關髓系腫瘤AM非特定型AM微分化型AM不成熟型AM成熟型急性單核細胞白血病急性原始單核細/單核細胞白血病純紅白血病急性巨核細胞白血病急性嗜堿性粒細胞白血病急性全髓白血病伴骨髓纖維化髓系肉瘤唐氏綜合征相關性骨髓增殖對于本病的醫(yī)治按照作用機制大致可以分為幾類①傳統(tǒng)化療，包含蒽環(huán)、抗代謝藥物及烷化劑等；②誘導分化醫(yī)治，以用于急性早幼粒細胞白血病的全反式維甲酸和亞砷酸為代表③造血干細胞移植④分子靶向醫(yī)治，以用于慢性粒細胞白血病的伊馬替尼為代表⑤免疫醫(yī)治，包含用于成熟B淋巴細胞腫瘤醫(yī)治的CD20有.優(yōu)選文檔近年新興的CART細胞免疫醫(yī)治。二、急性髓系白血病〔一〕臨床表現(xiàn)正常造血功能受抑制表現(xiàn)1.貧血少數(shù)患者因病程短可無貧血多數(shù)患者就診時已有貧血。2.發(fā)熱白血病本身可以發(fā)熱但發(fā)熱往往提示有繼發(fā)感染。3.出血主要為皮膚和黏膜出血也可見消化道呼吸道、泌尿道、眼底甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血，嚴峻時威脅生命。急性白〔AML-M3APL發(fā)C而出現(xiàn)全身廣泛性出血。白血病增殖浸潤的表現(xiàn)1.肝、脾淋巴結(jié)腫大：AML較ALL少見。2.骨骼和關節(jié)：急性白血病常有胸骨下段局部壓痛和骨關節(jié)疼痛。發(fā)生骨髓壞死時，可引起骨骼劇痛。3.粒細胞肉瘤2%-14%AML患者出現(xiàn)粒細胞肉瘤〔granulocyticsarcoma〕，又稱綠色瘤。常累及骨膜，以眼眶部位最常見，可引起眼球突出、復視或失明。4.口腔和皮膚：常見于急性單核細胞白血病，是由于白血病細胞浸潤出現(xiàn)牙齦增生、腫脹，皮膚出現(xiàn)局限性或布滿性紫色突起硬結(jié)或斑塊。5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病〔CNSL〕：AML以t〔8；21.優(yōu)選文檔/AML、inv〔16〕/AML、M4和M5多見。臨床上輕者表現(xiàn)為頭痛、頭暈，重者有嘔吐、頸項強直，甚至抽搐、昏迷?？赡艽嬖谝暼轭^水腫、視網(wǎng)膜出血、顱神經(jīng)麻痹，常侵及軟腦膜，腦實質(zhì)損傷少見?！捕硨嶒炇覚z查1.血常規(guī)血常規(guī)可見貧血、血小板減少，白細胞數(shù)目可高可低。血涂片分類檢查可見數(shù)量不等的原始和稚嫩細胞。2.骨髓象骨髓增生多明顯活潑或極度活潑，也可以增生減低。少數(shù)甚至骨髓“干抽〞主要見于白血病細胞顯著增高或合并骨髓纖維化的患者需骨髓活檢明確診斷Auer小體是急性髓系白血病的特征。3.細胞化學細胞化學染色是形態(tài)診斷的重要組成局部。可以用于鑒別AML和ALL，常見反響見表4。近年隨著流式細胞免疫表型的廣泛開展，逐漸被免疫表型替代。表3急性白血病的細胞化學染色ALL 急性細白病 急性核胞血病髓過化酶 - 胞-+ --+〔MPO〕 胞+-++糖原染色S〕顆顆粒.優(yōu)選文檔粒狀 粒狀 狀非特異性酯酶 - ，NA抑制50% ，A抑＞50%〔NSE/NEC〕4.免疫學檢查流式細胞儀的免疫學檢查主要用于急性白血病的分型，按照WHO標準對AML和ALL鑒別診斷。5.染色體核型和分子生物學檢查主要用于檢查白血病的遺傳學異常，用于診斷分型和預后評估。表4：AML患者的預后危險度預后等級 細胞遺傳學 分子遺傳學預后良好 inv(16)(p13q22或t(1616)(p13；NPM1 突變但不伴有q22)t(821)q22；q22)

D變A變等 型 inv(16)(p13；q22)或t(6；t;)pq) 16(p3q2)伴有C-kit突變其常 t(8;21)(q22；q22)伴有C-kit突變預后不良 單體核型 TP53突變復雜核型(≥3種)，不伴有RUNX1(AML1)突變xt(8;21)(q2q22)inv(16)(p13q22)t(11)(13q22)或t(1；

ASXL1突變xFLT3-ITD突變x17〔q2；q1〕.優(yōu)選文檔5、-7、-、-17或abn(17p)3位,外)inv(3))或)))t92(411.)注：x：這些異常如果發(fā)生于預后良好組時，不應作為不良預后標志。，DM3aRNA剪接染色質(zhì)修飾基因突〔SF3B1,U2AF1,SRSF2,ZRSR2,EZH2,，,S2這種因變時伴有t(;1q22)iv(1)p32)或6；16)(13；q2)或t(15；17)〔22；q12〕時，預后良。6.血液生化改變血清尿酸濃度增高特別在化療期間尿酸排泄量增加。血清乳酸脫氫酶〔LDH〕可增高。7.腦脊液檢查出現(xiàn)CNSL時白質(zhì)增多，糖定量減少，涂片中可找到白血病細胞?！踩宠b別診斷依據(jù)外周血或者骨髓中原始細胞≥20%診斷白血病一般不難。進一步依據(jù)骨髓細胞形態(tài)學，尤其是流式免疫表型確定為急性髓系白血病初診患者應盡力獲得全面的MICM分型資料，以全面評價預后，利于醫(yī)治方案的制定。應注意排解下述疾病類白血病反響：類白血病反響表現(xiàn)為外周血白細胞增.優(yōu)選文檔多，血涂片可見中、晚幼粒細胞；骨髓粒系左移，有時原始細胞增多。但類白血病反響多有原發(fā)病，血液學異常指標隨原發(fā)病的好轉(zhuǎn)而恢復。骨髓增生異常綜合征表現(xiàn)為血細胞減少(尤其是白細胞減少)的AML患要鑒別點于，髓增異常合征始細小于20%沒有脾、淋巴結(jié)腫大及其他浸潤病癥。再生障礙性貧血：表現(xiàn)為全血細胞減少，骨髓增生減低的患者需與該病鑒別。該病原始細胞少見，無肝脾腫大。其他原因引起的白細胞異常：EB病毒感染如傳染性單核細胞增多癥，百日咳、傳染性淋巴細胞增多癥、風疹等病毒感染時及幼年特發(fā)性關節(jié)炎，也可表現(xiàn)為發(fā)熱、脾淋巴結(jié)腺體腫大或全血細胞減少。但此類疾病病程短呈良性經(jīng)過，骨髓象原始稚嫩細胞均不增多。巨幼細胞性貧血：巨幼細胞性貧血有時可與紅白血病混淆但前者骨髓中原始細胞不增多幼粒細胞PAS反響常為陰性。三、急性髓系白血病的醫(yī)治確診后，應依據(jù)患者意愿和疾病特點，進行綜合醫(yī)治?！惨弧持С轴t(yī)治1.高白細胞血癥的處理化療前預處理——AML應用羥基脲或阿糖胞苷降低白細胞水平外周血白細胞數(shù)增高(尤其是＞100×109/L)時，患者可產(chǎn)生白細胞淤滯，表現(xiàn)為呼吸困.優(yōu)選文檔難，甚至呼吸窘迫、反響遲鈍、言語不清、顱內(nèi)出血等。除APL予化療藥物和水化，并預防高尿酸血癥及電解質(zhì)紊亂，給予血制品積極改正凝血異常。2.防治感染：白血病患者常伴有粒細胞減少，應注意口腔、鼻腔及肛周護理。化療、放療后，粒細胞缺少將延續(xù)較長時間，可住層流病房?；熀罂墒褂昧＜毎浯碳ひ蜃印睪-CSF〕促進粒細胞恢復。發(fā)熱應進行細菌培養(yǎng)和藥敏試驗，并及時予經(jīng)驗性抗生素醫(yī)治。3.成分輸血：嚴峻貧血可吸氧、輸濃縮紅細胞。血小板計數(shù)過低時，需輸注單采血小板懸液，維持血小板計數(shù)≥10×109/L，合并發(fā)熱感染時應維持血小板計數(shù)≥20×109/。4.防治尿酸性腎?。河捎诎籽〖毎罅科茐模貏e在化療時，血清和尿中尿酸濃度增高，積聚在腎小管，引起堵塞而發(fā)生尿酸性腎病。應適量輸液飲水，堿化尿液，可給予別嘌醇抑制尿酸形成。5.出凝血障礙的改正：患者因血小板減少或合并感染，可起血能亂嚴可發(fā)DIC是AP應嚴密監(jiān)測出凝血時間、適當補充凝血因子?！捕陈?lián)合化療1.AML非APL)的誘導緩解醫(yī)治：目前初治成人非APL的AML誘導醫(yī)治方案的組成以蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷為〔A〔R〕.優(yōu)選文檔聯(lián)A組成的〔3+7量需要依據(jù)患者的病情決定。同時，隨著近年新藥的研發(fā)，AML的誘導醫(yī)治也可以在3+方案的根底上加用其他藥物，如目前美國已經(jīng)上市的米哚妥〔midostaurin和靶向CD33的免疫毒素GO單抗。此外，柔紅霉素和阿糖胞苷的脂質(zhì)體混合物CPX351也可以用于AML的誘導醫(yī)治。目前國內(nèi)年A醫(yī)治指南推舉年齡0歲L患者誘導緩解醫(yī)治方案包含：標準劑量阿糖胞苷(Ara-C)10200mg〔d7天聯(lián)合去甲氧柔紅霉素〔IDA〕12mg/2d3天或柔紅霉素(DNR)60-90mg/m2/d3天含中大劑量-C的誘導醫(yī)治方案：蒽環(huán)包含IDDNR等)類藥物聯(lián)合中大劑量Ara-CAC用量為1.02.0g/2/q12h3-5天第1天或1-5天含中劑量AC的方案:高三尖杉酯堿(HHT)2mg/2/d7天，DNR40mg/m2/d3天，A前4天為1mm2/d，第5、6、7天為1-1.5g/2/q12h。其他H＋蒽環(huán)類藥物組成的方案如HAA(HA+阿克拉霉素、HAD(HA+DNR等2.AML非APL)緩解后醫(yī)治：①高危組，首選異基因造血干細胞移植(Allo-HSCT②低危組首選大劑量Ara-C主的穩(wěn)固化療，可以使用大劑量阿糖胞苷3g/2Q12h共.優(yōu)選文檔個劑量～4個療程也可以使用中劑量阿糖胞苷或者標準劑量阿糖胞苷的方案進行穩(wěn)固醫(yī)治。③中危組，HSCT和化療均可采納自體HSC〔auto-HSCT適用于局部中低危組患者。④初診時白血病細胞高，伴髓外病變5t〔；21〕或inv〔16、或有顱內(nèi)出血者，應在R后作腦脊液檢查并鞘內(nèi)預防性用甲氨蝶呤(T)、阿糖胞苷及地塞米松。通過多色流式細胞術定量PCR等技術監(jiān)測患者體內(nèi)微小殘留病(MRD水平是預警白血病復發(fā)的重要方法。穩(wěn)固醫(yī)治后MRD延續(xù)高水平或先下降后上升，往往提示復發(fā)高風險。對這些患者應考慮造血干細胞移植醫(yī)治。3.老年AML的醫(yī)治：老年患者，年齡小于75歲、一般情況好、不具有不良預后因素〔不良染色體核型、前期血液病病史、醫(yī)治相關性AM，可用標準3+7方案誘導醫(yī)治。2022年中國AML指南推舉的首選方案為：標準劑量AraC(100mg/2/d7天)聯(lián)合IDA(8-12mg/2/d)或DNR30~60mg/〔2·d〕或米托蒽醌6~8g/〔2·d〔1～2療程。年齡≥75歲、一般情況差或具有不良預后因素的患者多采納支持醫(yī)治或低強度醫(yī)治〔如地西他濱或CAG方案等。2022年中國AML濱〔d～10天方案小劑量化療G-如小劑量AraC為根底的方案—CAG、CHG、等，C、A阿.優(yōu)選文檔克拉霉素、H-高三尖杉酯堿、M-米托蒽醌)；地西他濱聯(lián)合小劑量化療等緩解后可以使用標準劑量的化療穩(wěn)固醫(yī)治，對于預后良好的患者也可以使用中劑量阿糖胞苷穩(wěn)固醫(yī)治。一般情況可，且有適宜供者的患者在緩解后可行降低強度預處理的造血干細胞移植。二)APL的醫(yī)治APL依據(jù)診斷時白細胞數(shù)和血小板計數(shù)進行預后分組：低危組—C＜10×109/L且＞40×109中危組—WB＜10×09且＜40×109/；高危組—C＞109/目前常常把低危組和中危組放在一起作為低危組，醫(yī)治策略相同。由于APL的出血傾向血導致早期死亡因此，對于疑診APL的患者，應先按APL醫(yī)治如口服A醫(yī)治，待明確診斷后再調(diào)整診療方案。2022年中國APL療指南的推舉方案如下。1.中低危組APL(1)可采納全反式維甲酸〔A聯(lián)合砷劑的醫(yī)治方案誘導醫(yī)治：25/〔2·d〕同時聯(lián)合三氧化二砷簡稱亞砷酸〔kg·d或復方黃黛〔60mg〔k·d直到完全緩解〔R。穩(wěn)固醫(yī)治：25〔·d〕×2周，間歇2周，為1個療程，共7個療程。亞砷酸0.16/〔kg·d〕或者復.優(yōu)選文檔方黃黛片60mg〔kg·d×4歇4為14個療程?？傆嫾s7個月。維持醫(yī)治可用，也可不用。(2維甲酸砷劑+化療的醫(yī)治方案誘導醫(yī)治：/〔2·d〕聯(lián)合亞砷酸0.16m/〔kg·d〕或復方黃黛片60mg〔kg·d，直到C。穩(wěn)固醫(yī)治〔2~3個療程：可選方案：①HA方案：高三尖杉酯〔HHm/2·d第1~7天100mg/〔2·d，第1~5天。②M方案托蒽醌〔M〕6~8〔·d第1~3天100m/2·d第1~5天③DA方案DNm2·d第1~3天Ara-C100〔2·d第15天④A方案〔ID〕8m〔2·d第1~3天Ara-C100mg〔·d第1~5天。假設第3次穩(wěn)固化療后未到達分子學轉(zhuǎn)陰可加用IDA8mg/〔2·d，第1~3天]和a-C〔1.0g/，每12小時1次，第1~3天。必須到達分子學轉(zhuǎn)陰前方可開始維持醫(yī)治。維持醫(yī)治：每3個月為1個周期，第1個月：A/〔2·d〕×14天，間歇14天；第2個月和第3個月：亞砷酸0g〔kg·d或復方黃黛片60mg〔kg·d×天，間歇14。完成8個周期，維持醫(yī)治期總計約2年。2．高危組AL(1)維甲酸+砷劑+化療誘導醫(yī)治繼之穩(wěn)固、維持醫(yī)治。誘導醫(yī)治：/〔2·d〕聯(lián)合亞砷酸0.16m/〔kg·d或復方黃黛片6〔kg·d直到CDNR45mg/.優(yōu)選文檔〔·d〕或A〔2·d〕第1~3天。穩(wěn)固醫(yī)治〔3個療程〕可選用以下方案①HA方案〔2·d第1~7天100mg〔·d第1~5②方案8〔2·d第1~3天Ara-C100mg〔2·d第1~5天。③DA方案:DNR45mg/〔·d，第1~3天；Ara-100/〔2·d，第1~5天。④I方案8/〔2·d，第1~3天；Aa-C100/〔2·d，第1~5天。假設第3次穩(wěn)固化療后未到達分子學轉(zhuǎn)陰，可加用IDA8mg〔2·d，第1~3天]和AC〔1.0g/2，每12小時次，第1~3天。必到達分子學轉(zhuǎn)陰前方可開始維持醫(yī)治。維持醫(yī)治：每3個月為1個周期，第1個月：：/〔2·d×天歇第個月和第3個月：亞砷酸0.16mg〔kg·d或復方黃黛片60mg〔kg·d×14天，間歇14天。完成8個周期，維持醫(yī)治期總計約2年。(2)維甲酸+砷劑+誘導、穩(wěn)固、維持醫(yī)治。誘導醫(yī)治：25/〔2·d，第1~36天；亞砷酸0.16mg/〔kg·d，第9~36天；IDA6~12mg/〔2·d，靜脈注射，第2、4、6、8天穩(wěn)固醫(yī)〔2個療程〔2·d第8+亞砷酸/〔kg·d，第1~28天；②25〔2·d,第1~715~2129~35天+亞砷酸0.16mg〔kg·，第1~5、8~1、15~19、22~26、29~33天。.優(yōu)選文檔維持醫(yī)〔2年每3個月為1個周期：mg/〔·d第1~14天〔2·d第15~90天；MTX5~15mg/m2，每周1次，共1次。共8個周期，維持醫(yī)治期總計約2年余。建議采納定量PC監(jiān)測骨髓PMRARα轉(zhuǎn)錄本水平，醫(yī)治期間建議2~個月進行1