藥劑學(xué)藥物的新劑型口服緩控釋制劑課件

第四篇制劑新技術(shù)與藥物新劑型

第十九章藥物的新劑型

第十九章藥物的新劑型第一節(jié)口服緩控釋制劑2023/7/21藥劑學(xué)3一、概述

緩釋、控釋制劑系指有目的地控制藥物釋放以達(dá)到理想治療效果的一類給藥劑型，使人體獲得平穩(wěn)的治療血藥濃度，使療效劑量最佳化。

按給藥途徑，緩控釋制劑有各種形式，如口服緩控釋制劑、注射緩控釋制劑、植入用緩控釋制劑、皮膚用緩控釋制劑（TTS）等。（。2023/7/21藥劑學(xué)4（一）口服緩控釋制劑的特點(diǎn)

口服緩控釋制劑與普通口服制劑相比具有以下特點(diǎn)：①對(duì)半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性，使用方便。②使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。③可減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效。緩控釋制劑雖有上述重要特點(diǎn)，但也存在著一些問題如在臨床使用中劑量調(diào)整缺乏靈活性等。2023/7/21藥劑學(xué)5（二）名詞術(shù)語

①緩釋制劑（Sustained－releasedosageform）：中國藥典2000年版二部將緩釋制劑定義為：“緩釋制劑系指口服藥物在規(guī)定溶劑中，按要求緩慢地非恒速釋放，且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)的普通制劑（immediaterelease）比較至少減少一次或用藥的間隔時(shí)間有所延長的制劑”。②控釋制劑（Controlled－releasedosageform）：中國藥典2000年版將控釋制劑定義為：“控釋制劑系指口服藥物在規(guī)定溶劑中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放，且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)的普通制劑比較至少減少一次或用藥間隔時(shí)間有所延長的制劑”。2023/7/21藥劑學(xué)6③長效制劑（Prolonged－release）及持續(xù)釋放（Extended－release）并無嚴(yán)格區(qū)別，可以互換使用。④腸溶制劑（Entericcoatedproducts）：中國藥典2000年版將腸溶制劑定義為：“腸溶制劑系指口服藥物在規(guī)定的酸性介質(zhì)中，不釋放或幾乎不釋放，而在緩沖液中大部分或全部釋放的制劑”。腸溶制劑是延遲釋放（Delayed－release）制劑的一種類型。實(shí)際上，國內(nèi)外一般文獻(xiàn)中，此類詞語沒有嚴(yán)格統(tǒng)一，往往還與其它一些詞語相串用，如extendedrelease,timed-release,slow-release等等2023/7/21藥劑學(xué)7二、設(shè)計(jì)緩控釋制劑時(shí)應(yīng)考慮的問題

所謂治療指數(shù)（TI）可以用可耐受的最高血藥濃度（C*max）和能產(chǎn)生合適治療效果的最低血藥濃度（C*min）之間比值來表示。2023/7/21藥劑學(xué)8劑量間隔（τ）和治療指數(shù)（TI）之間的關(guān)系。

對(duì)于具有線性、單隔室模型特性的藥物來說，Theeuwes和Bayne[2]給出了其劑量間隔（τ）和治療指數(shù)（TI）之間的關(guān)系。

τ＜t1/2(lnTI/ln2)對(duì)具有多隔室特性的藥物來說，其劑量間隔可用下式來描述[2]。

τ＜0.693MRT(lnTI/In2)2023/7/21藥劑學(xué)9延長給藥間隔途徑①通過修改藥物的分子結(jié)構(gòu)、降低藥物的消除速度（kel）;②通過減小藥物從劑型中的釋放速度以減小藥物的吸收速度常數(shù)Ka。這兩種途徑均可顯著減小多劑量給藥中血藥濃度的波動(dòng)。2023/7/21藥劑學(xué)10但利用減小吸收速度延遲釋放將會(huì)受到某些生理因素的制約，如藥物在吸收部位的滯留時(shí)間，一般藥物在胃腸道的有效吸收時(shí)間約為9～12h。如果吸收速度太慢，則一些藥物不能被完全吸收。如果某藥物半衰期為6h或更短，而其治療指數(shù)小于3，則設(shè)計(jì)劑量間隔不能大于12h。將這種短半衰期的藥物制備成24小時(shí)給藥一次的制劑將是十分困難的。2023/7/21藥劑學(xué)11設(shè)計(jì)緩控釋制劑考慮①藥物在釋放系統(tǒng)中的行為和狀態(tài)。②藥物及其釋放系統(tǒng)在體內(nèi)的行為和狀態(tài)。2023/7/21藥劑學(xué)12（一）藥物物理化學(xué)性質(zhì)的影響

1.水溶性

藥物在吸收部位必須以溶液狀態(tài)存在，才能被吸收進(jìn)入到體液中,如果藥物在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間內(nèi)沒有完全溶解或在吸收部位的溶解度有限,則會(huì)影響其吸收與生物利用度,雖然降低藥物溶解度可得到長效的結(jié)果，但這可能引起不恒定和不完全的吸收。對(duì)于水難溶性藥物，最好不選擇以膜擴(kuò)散控制為機(jī)制的釋放系統(tǒng),此類藥物可選擇骨架結(jié)構(gòu)的釋放系統(tǒng)。如果以高分子材料包衣作為控制釋放時(shí)，則藥物的溶解速度必須加以考慮。2023/7/21藥劑學(xué)132.油水分配系數(shù)和分子大小藥物進(jìn)入體內(nèi)后需轉(zhuǎn)運(yùn)通過各種生物膜以達(dá)到靶區(qū)。如果藥物具有很高的油水分配系數(shù)（油溶性），則易于進(jìn)入生物膜，但不能繼續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)，如果有較低的油水分配系數(shù)則不能穿透生物膜。保持恰當(dāng)?shù)挠退峙湎禂?shù)可得到理想的穿透量（生物膜、控速膜）。2023/7/21藥劑學(xué)14分子大小影響藥物的擴(kuò)散性能分子大小影響著藥物的擴(kuò)散性能，可用下式描述分子大小對(duì)藥物擴(kuò)散性能的影響。

logD＝－SvlogV＋Kv＝－SmlgM＋KM式中,D-擴(kuò)散系數(shù)；M-分子量；V-分子體積；Sm和KM--與介質(zhì)有關(guān)的常數(shù)。一般情況下分子量為150～400，在柔性聚合物中，其擴(kuò)散系數(shù)為10-8cm2sec-1。2023/7/21藥劑學(xué)153.藥物穩(wěn)定性設(shè)計(jì)緩控釋制劑時(shí)，必須考慮藥物在各種物理化學(xué)環(huán)境中的穩(wěn)定性，對(duì)于一些在胃腸道中穩(wěn)定性較差的藥物，如制備成口服緩控釋制劑時(shí)，則會(huì)大大降低其生物利用度，此時(shí)可考慮選擇其它給藥途徑。2023/7/21藥劑學(xué)164.藥物的蛋白結(jié)合許多藥物能和血漿蛋白形成結(jié)合物，這種結(jié)合可影響藥物的作用時(shí)間，藥物血漿蛋白結(jié)合物象藥物貯庫一樣，可產(chǎn)生長效作用。高血漿蛋白結(jié)合率的藥物能產(chǎn)生長效作用，但有些藥物如季銨鹽類能和胃腸道的粘蛋白結(jié)合，如果這種結(jié)合能作為藥物貯庫，則有利于長效和吸收；如果這種結(jié)合不能做為藥物貯庫，且繼續(xù)向胃腸道下部轉(zhuǎn)移，則可影響藥物的吸收。2023/7/21藥劑學(xué)17（二）藥物生物藥劑學(xué)性質(zhì)的影響

藥物的每一項(xiàng)生物藥劑學(xué)參數(shù)對(duì)緩控釋制劑的設(shè)計(jì)都是至關(guān)重要的，如果沒有對(duì)藥物多劑量給藥后吸收、分布、代謝和消除(ADME)特性的全面了解，設(shè)計(jì)緩控釋制劑幾乎是不可能的。2023/7/21藥劑學(xué)181.吸收為了維持恒定的血液和組織中藥物的水平，藥物必須從劑型中均勻釋放，并被均勻地吸收，理想的狀況應(yīng)是釋放的藥物完全被吸收，通常情況下，在緩控釋制劑中，藥物吸收的限速過程應(yīng)是藥物從劑型中的釋放速度而不是藥物吸收的速度。2023/7/21藥劑學(xué)192.分布藥物分布是藥物消除動(dòng)力學(xué)的重要環(huán)節(jié)，而在藥物分布中一個(gè)重要環(huán)節(jié)是藥物和組織及血漿蛋白的結(jié)合。通常情況下，結(jié)合型藥物不能穿過生物膜，而且認(rèn)為是無活性的，但結(jié)合的藥物因能緩緩分解出游離藥物，故具有長效的性質(zhì)。2023/7/21藥劑學(xué)203.代謝藥物代謝可在各種組織部位進(jìn)行，但代謝最活躍的部位為肝臟，為了得到理想的生物利用度，藥物的代謝部位及途徑為給藥部位的選擇提供了依據(jù)。2023/7/21藥劑學(xué)21

4.藥物的作用時(shí)間

藥物的半衰期和藥物的作用時(shí)間，是設(shè)計(jì)緩控釋制劑必須考慮的因素。大多數(shù)藥物的消除半衰期在1～20hr的范圍內(nèi)，而對(duì)半衰期較短的藥物來說使用普通制劑需頻繁給藥以減小血藥水平的波動(dòng)，對(duì)于這類藥物設(shè)計(jì)成緩控釋制劑是最理想的，目前，設(shè)計(jì)成緩控釋制劑最短的半衰期尚無規(guī)定，但根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)知識(shí)，對(duì)于一個(gè)給定的穩(wěn)態(tài)血藥水平，零級(jí)釋放的控釋制劑，其釋放速度將正比于其消除速度，據(jù)此，對(duì)于半衰期十分短的藥物設(shè)計(jì)成緩控釋制劑，則其釋放速度需很大，這種劑型要維持一定的時(shí)間則相應(yīng)需要相當(dāng)大的劑量。2023/7/21藥劑學(xué)22t1/2（h）Td=6hTd=8hTd=12h14.65.548.3222.082.774.1631.391.852.7741.041.392.0850.831.111.6660.690.921.3970.590.791.1980.520.691.0490.460.620.92100.420.550.83φm/φi與t1/2及相應(yīng)釋放期間(Td)之間關(guān)系

2023/7/21藥劑學(xué)235.不良反應(yīng)有些藥物的副作用發(fā)生率和體內(nèi)血藥濃度有關(guān)，理論上可通過控制藥物的血藥水平來降低副作用發(fā)生率，因而緩控釋制劑是解決此類問題的主要方法之一。如將馬來酸撲爾敏分散在多孔性骨架材料中，可有效降低其嗜睡副作用。2023/7/21藥劑學(xué)246.安全范圍

精確描述藥物安全性的較好的方法是將治療指數(shù)和有效及安全血藥濃度范圍結(jié)合起來。這種方法對(duì)治療濃度范圍窄的藥物來說十分有用。對(duì)于治療濃度范圍窄的藥物來說，設(shè)計(jì)緩控釋制劑時(shí)劑型中藥物釋放一定要保證精確控制，但還要考慮許多其它因素,如病人的個(gè)體差異，多劑量給藥時(shí)藥物的蓄積等2023/7/21藥劑學(xué)25三、口服緩控釋制劑的制造技術(shù)和配方

口服給藥是最常用、最方便的給藥劑型，事實(shí)上口服緩控釋制劑也是目前為止研究最多的給藥系統(tǒng)之一，研究內(nèi)容涉及到與緩控釋系統(tǒng)有關(guān)的生理學(xué)，藥物性質(zhì)及評(píng)價(jià)方法。2023/7/21藥劑學(xué)26①將固體藥物、液體藥物或藥物混懸于液體中與高分子材料混合填裝于有通透性但不溶性膠囊中，或在膠囊外包上控釋衣膜，通過囊壁或控釋膜擴(kuò)散控制藥物釋放。2023/7/21藥劑學(xué)27②將藥物顆粒均勻分散于生物可降解性或非生物可降解性固體骨架中，通過藥物擴(kuò)散或骨架溶蝕或二者共存來控制藥物釋放。2023/7/21藥劑學(xué)28③將藥物均勻分散于水凝膠型骨架材料中，這種材料遇水后形成自表面至中心（surfacetocenter）的溶脹，藥物自溶脹層中擴(kuò)散釋放，達(dá)到控制釋放速度的目的。2023/7/21藥劑學(xué)29④滲透泵技術(shù)⑤劑型包衣時(shí)帶有一部分密度遠(yuǎn)小于胃腸液的輔料和空間，使產(chǎn)品在胃液中漂浮較長時(shí)間，以達(dá)到緩慢釋放藥物。2023/7/21藥劑學(xué)30⑥劑型中含有生物粘附高分子材料，進(jìn)入胃腸道后粘附并覆蓋于胃腸道表面，延長藥物在胃腸道的停留時(shí)間，達(dá)到長效的目的。2023/7/21藥劑學(xué)31（一）控制溶解速度來控制藥物釋放

1.可溶性包衣厚度控制藥物釋放速度2.骨架溶蝕控制藥物釋放速度2023/7/21藥劑學(xué)321.可溶性包衣厚度控制藥物釋放速度用緩慢溶解的材料將顆粒包衣，然后將包衣顆粒直接壓片或裝膠囊即得。由于衣層的溶解速度與其衣層厚度及水溶性有關(guān)，因此采用不同包衣厚度的顆粒填裝于膠囊中，達(dá)到緩釋效果。通常的做法是將1/4～1/3的未包衣藥物粒子做為初期釋放的速釋部分，而其余的3/4～2/3的粒子可分組包成各種不同厚度衣層的粒子，以達(dá)到在整個(gè)時(shí)間段內(nèi)理想的釋放效果。2023/7/21藥劑學(xué)332.骨架溶蝕控制藥物釋放速度將藥物和脂肪.蠟類等難溶性高分子材料（載體）壓制成骨架片，藥物的釋放速度受基質(zhì)溶蝕的速度控制。溶蝕骨架裝置一個(gè)最大的不足之處是藥物的釋放速度隨時(shí)間使其釋藥速度持續(xù)下降。這主要是由于擴(kuò)散前沿的移動(dòng)和片劑面積有所減小的緣故。2023/7/21藥劑學(xué)34（二）控制擴(kuò)散過程控制藥物釋放

2023/7/21藥劑學(xué)351.貯庫型（reservoirdevices）在這類系統(tǒng)中，用兵水不溶性聚合物材料包裹含藥核芯周圍，釋放時(shí)，藥物先進(jìn)入聚合物衣膜中，然后擴(kuò)散進(jìn)入周圍介質(zhì)中，圖19-2表示貯庫型控釋制劑中藥物的釋放，藥物穿過聚合物衣膜時(shí)順濃度下降的方向擴(kuò)散。其釋放速度符Ficks第一定律。2023/7/21藥劑學(xué)36難溶性衣膜擴(kuò)散控制藥物釋放

2023/7/21藥劑學(xué)37○原料藥●0.164mm羥丙基纖維素-聚醋酸乙烯酯復(fù)合膜（8：2）□0.204mm羥丙基纖維素-聚醋酸乙烯酯復(fù)合膜（6：4）△羥丙基纖維素-聚醋酸乙烯酯復(fù)合膜（6：4）水楊酸膜貯庫制劑體外釋放曲線圖

2023/7/21藥劑學(xué)38獲得恒定藥物釋放的一些關(guān)鍵因素

(1)包衣層中聚合物與致孔劑的比例：有人[3]研究了數(shù)種藥物從含有不同量聚乙二醇的乙基纖維素薄膜的釋放情況。在固定藥物濃度，增加薄膜中聚乙二醇的含量，則藥物釋放速率均有所增加。因?yàn)檫@類致孔劑很快被介質(zhì)所溶解，形成較大的孔道，隨著孔道的增加，外部溶劑很容易擴(kuò)散穿過控釋膜，加速了藥物的釋放。因而通過選擇合適的混合聚合物膜中致孔材料，有可能達(dá)到恒速釋放。(2)膜的厚度：一般情況下藥物從不溶性薄膜中釋放速度隨膜厚度增加而減小。2023/7/21藥劑學(xué)39

膜厚度與藥物釋放之間關(guān)系2023/7/21藥劑學(xué)40(3)硬度：硬度增加，藥物釋放明顯延緩，如圖19-5所示。在此類制劑中擴(kuò)散控制和溶解控制同時(shí)存在，但只要包衣材料選擇適當(dāng)，擴(kuò)散控制會(huì)占主導(dǎo)地位。2023/7/21藥劑學(xué)41不同硬度微囊片藥物的釋放2023/7/21藥劑學(xué)422.骨架型裝置在此類釋藥系統(tǒng)中，固態(tài)藥物分散在不溶性骨架材料中，見圖19-6，藥物的釋放速度取決于藥物在骨架材料中的擴(kuò)散速度而不是固體藥物的溶解速度。Higuchi給出了描述這類多孔道骨架系統(tǒng)中藥物釋放的模型。2023/7/21藥劑學(xué)43不溶性骨架中藥物的擴(kuò)散釋放

2023/7/21藥劑學(xué)44藥物釋放的模型

α=[Dε／T（2A－εCs）Cst]1/2

（19-6）式中，α－單位面積藥物的釋放量，mg/cm2；D－藥物在釋放介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)，cm2/s；ε－骨架材料孔隙率；T－骨架的曲折因子（Tortuosityofthematrix）；Cs－藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度，mg/cm3；A－藥物在片劑骨架中單位體積的藥量，mg/cm3。2023/7/21藥劑學(xué)45假設(shè)：①藥物釋放期內(nèi)藥物釋放保持穩(wěn)態(tài)；②A>Cs，即總有剩余的溶質(zhì)存在；③充分的漏槽條件；④藥物顆粒遠(yuǎn)小于制劑的體積；⑤擴(kuò)散系數(shù)保持恒定；⑥藥物和骨架材料無相互作用。實(shí)際的數(shù)據(jù)處理時(shí)上式通?？珊喕癁橄率剑?/p>

α=K

t1/2

2023/7/21藥劑學(xué)46調(diào)整下列參數(shù)來改變藥物的釋放特性①藥物在骨架材料中的原始濃度；②藥物的溶解度；③孔隙率；④曲折因子；⑤組成骨架的高分子材料系統(tǒng)。2023/7/21藥劑學(xué)47（三）擴(kuò)散過程和溶解過程同時(shí)控制藥物釋放

這類系統(tǒng)的典型特征為藥核被含有部分可溶性致孔材料的不溶性薄膜所包裹，膜中可溶性材料的溶解為核芯中藥物的擴(kuò)散提供通道；藥物從這類緩釋系統(tǒng)中的釋放可用式（19-7）來描述：釋放速度dm/dt=AD（C1－C2）/L

式中，A－表面積；D－擴(kuò)散系數(shù)；L－擴(kuò)散路徑長度；C1－藥核中已溶解的藥物的濃度；C2－釋放介質(zhì)中藥物的濃度。包衣膜中可溶性高分子材料部分是控制藥物釋放的關(guān)鍵部分，這種系統(tǒng)對(duì)KCl可提供零級(jí)釋放，同時(shí)可減輕藥物對(duì)胃腸道的刺激。2023/7/21藥劑學(xué)48部分膜控的藥物釋放示意圖2023/7/21藥劑學(xué)49（四）離子交換樹脂型緩控釋制劑（Ion-exchangeresins）

離子交換技術(shù)一直被用于分析領(lǐng)域和蛋白質(zhì)技術(shù)，但它應(yīng)用于藥物控制釋放系統(tǒng)卻頗具吸引力，因?yàn)槔碚撋?，含有藥物的離子交換樹脂其藥物釋放僅與環(huán)境中的離子有關(guān)，而與其它因素?zé)o關(guān)，如酶、pH值等。這類系統(tǒng)中藥物的釋放需要有一定濃度的離子存在，故對(duì)皮下和肌肉注射這種方法較為適合。因?yàn)檫@些部位的離子濃度是恒定的。胃腸道中的離子濃度受食物、飲水量等其它內(nèi)容物的影響，故相對(duì)恒定性較差，但口服系統(tǒng)仍然可用這種技術(shù)控制藥物釋放。2023/7/21藥劑學(xué)50交換及擴(kuò)散過程可用下式表示：

2023/7/21藥劑學(xué)51（五）非pH依賴型控釋制劑（pH-independentformulation）

胃腸道的環(huán)境較其它給藥途徑復(fù)雜，相對(duì)較短的滯留時(shí)間也限制了胃腸道長效制劑的應(yīng)用和研制。同時(shí)整個(gè)胃腸道多變的化學(xué)環(huán)境也使劑型的設(shè)計(jì)變得更為復(fù)雜。事實(shí)上藥物在胃腸道吸收時(shí)要遭遇一系列pH值變化，從口腔的pH7，到胃部pH1～4，再到小腸中pH5～7，由于大多數(shù)藥物均為弱酸或弱堿，因此其在一般緩釋制劑配方中的釋放均為pH值依賴型。2023/7/21藥劑學(xué)52（六）滲透泵型控釋制劑

此類釋藥體系以滲透壓為釋藥動(dòng)力，可產(chǎn)生恒速釋藥（如圖19-11），這類系統(tǒng)的制造系通過將含有藥物或藥物與滲透壓活性鹽類混合物的核心用半透性材料包衣，其釋藥小孔可采用激光或高速機(jī)械鉆來獲得2023/7/21藥劑學(xué)53理想的釋藥小孔大小計(jì)算式：As＝（LV/t）或（8π）（η/P）1/2

（19-8）As－釋藥小孔的截面積,μm2；V/t－單位時(shí)間釋放的體積μl/h；L－釋藥小孔的直徑,μm，π－3.14，η－粘度,mPas，即從片內(nèi)向外釋放液體的粘度；P－壓力差,MPa。當(dāng)滲透泵裝置為多個(gè)釋藥小孔時(shí)則As為所有釋藥小孔的總面積。2023/7/21藥劑學(xué)54原始的單元滲透泵示意圖2023/7/21藥劑學(xué)55進(jìn)入含有藥物的貯庫內(nèi)部的水dv/dt

dv/dt＝(AK/h)(△π一△P)（19-9）式中，A－面積cm2；K－膜的穿透系數(shù)cm/s；h－膜厚度μm；△P－靜壓力差（Hydrostaticpressure）MPa；△π－滲透壓差MPa。2023/7/21藥劑學(xué)56藥物的釋放速度藥物的釋放速度dM/dt=dV/dt

Cs，理論上這種給藥系統(tǒng)中藥物的釋放速度為零級(jí)，直至滲透壓物質(zhì)濃度低于其飽和濃度。在滲透泵型制劑中，包衣材料所形成的包衣膜為剛性膜而非溶脹性，藥物不能穿透膜，但胃腸中液體（水）可穿透。2023/7/21藥劑學(xué)57

改進(jìn)型滲透泵裝置

2023/7/21藥劑學(xué)58（七）改變密度的緩控釋制劑（altereddensityformulation）

胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間個(gè)體之間差異很大，其范圍為8～62h，但對(duì)于大多數(shù)人來說胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間不超過24hr，影響胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間的主要因素為釋藥系統(tǒng)的物理性質(zhì)和胃腸道內(nèi)的食物。人們希望釋藥系統(tǒng)在吸收部位停留足夠長時(shí)間，使絕大多數(shù)藥物釋放并吸收，為達(dá)此目的可采用多種方法，一種方法是采用生物粘附高分子材料，將釋藥系統(tǒng)粘附在胃腸道壁的表面。另一種方法是采用高密度或低密度的釋藥小丸來改變釋藥系統(tǒng)的密度。2023/7/21藥劑學(xué)59①高密度方法：這種方法中釋藥小丸的密度至少應(yīng)超過胃內(nèi)容物達(dá)到1.4。這種制劑的制造方法系將藥物包于含有密度較大的核心材料上或?qū)⑺幬锱c惰性質(zhì)重的材料,如硫酸鈉、氧化鐵、鐵粉和氧化鋅等混合，制成重質(zhì)小丸，然后包上一層控釋薄膜。2023/7/21藥劑學(xué)60②低密度法用密度低于胃液的釋藥系統(tǒng)可使其在胃中停留長時(shí)間，并釋放藥物。常用的低密度載體為HPMC、脂肪酸類等。以上方法可制成漂浮型膠囊或片劑（buoyanttabletsorcapsules），漂浮型片劑的制備可將藥物、輔料和約含20～75％（W/W）的親水性膠體物質(zhì)，如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙甲纖維素等進(jìn)行簡單混合制粒，并將此顆粒壓制成硬度為5～6kg的片劑，當(dāng)片劑和胃液接觸時(shí)在表面形成一層水性凝膠屏障層，同時(shí)保持其整體密度小于1.0。這種低密度的片劑在胃中不能長久停留，除非胃中有大量的水，因此此類釋藥系統(tǒng)需要服用者每隔1小時(shí)飲用一杯水，而這種要求在通常情況下很難被接受。2023/7/21藥劑學(xué)61

簡單胃漂浮片示意圖2023/7/21藥劑學(xué)62改進(jìn)后雙層片劑漂浮型片劑經(jīng)優(yōu)化改進(jìn)后制成雙層片劑，即一層含有速釋層（immediatereleaselayer），和另一層緩釋層（sustainedreleaselayer），此釋藥系統(tǒng)進(jìn)入體內(nèi)后速釋層迅速將藥物釋放后，緩釋層即形成水性凝膠，并保持其密度小于1，較長時(shí)間滯留于胃內(nèi)。2023/7/21藥劑學(xué)63

帶有漂浮室的胃漂浮制劑2023/7/21藥劑學(xué)64四、口服緩控釋制劑的體外釋放度評(píng)價(jià)

根據(jù)前述口服緩控釋制劑的概念及有關(guān)目的，在研制開發(fā)緩控釋制劑時(shí)，首先對(duì)制劑的體外釋藥情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，其目的是采用體外實(shí)驗(yàn)估計(jì)體內(nèi)釋藥及吸收情況。2023/7/21藥劑學(xué)651.溶劑的選擇首選水、0.1mol/L的鹽酸溶液和不同pH值的緩沖鹽等水性介質(zhì)為溶出介質(zhì)。藥物為水難溶性，則首先采用水性介質(zhì)中加入用適量表面活性劑，以滿足藥物在介質(zhì)中的溶解度至少大于3倍于樣品全溶出時(shí)介質(zhì)中藥物的濃度(漏槽條件)。采用水性介質(zhì)加用表面活性劑仍不能滿足要求則可考慮采用某些非揮發(fā)性有機(jī)溶劑的水溶液,如丙二醇水溶液等。但就表面活性劑的水溶液和有機(jī)溶劑的水溶液相比，則表面活性劑的水溶液更能反映實(shí)際情況，更易做到體外—體內(nèi)的相關(guān)性分析。2023/7/21藥劑學(xué)662.溶劑pH值對(duì)釋放度的影響在緩控釋制劑的研制和生產(chǎn)過程中必須考慮不同pH值條件下釋放度的變化，因?yàn)槿梭w整個(gè)胃腸道系統(tǒng)pH值的復(fù)雜多變性，故對(duì)一種緩釋產(chǎn)品或兩種緩釋產(chǎn)品進(jìn)行體外釋放行為的評(píng)價(jià)時(shí),需采用三種以上不同pH值介質(zhì)，常選用的pH介質(zhì)為pH1.0、pH5.4、pH6.0和pH7.4。某些緩控釋產(chǎn)品在單一的pH值介質(zhì)中可能具有相同的釋放曲線，但卻在體內(nèi)表現(xiàn)出完全不同的血藥濃度水平。2023/7/21藥劑學(xué)674.取樣時(shí)間及頻率中國藥典2000年版對(duì)口服緩控釋制劑的體外釋放度進(jìn)行測(cè)定時(shí)取樣點(diǎn)規(guī)定為不少于3個(gè)點(diǎn)，美國藥典（USP）最近建議將緩控釋制劑取樣點(diǎn)確定為其給藥間隔的25、50和75％，如每12小時(shí)給藥一次的緩釋制劑則可在3小時(shí)、6小時(shí)和9小時(shí)取樣測(cè)定其累積釋放量。但美國藥典（USP）并未對(duì)所有制劑作此規(guī)定。應(yīng)該引起注意的是對(duì)于口服緩控釋制劑，胃腸道的有效吸收時(shí)間為8～12小時(shí)。因此在開發(fā)研制新的口服緩控釋制劑時(shí)，體外釋放度測(cè)定往往測(cè)到8～12小時(shí)，取樣點(diǎn)應(yīng)在初期設(shè)置多些，而在末期設(shè)置少些2023/7/21藥劑學(xué)685.釋藥機(jī)制的分析[3]在對(duì)緩釋制劑釋藥機(jī)制進(jìn)行分析之前需作以下的假設(shè)：①藥物溶解于其周圍的介質(zhì)中是藥物釋放過程的第一步；②在整個(gè)藥物釋放過程中存在著近似的穩(wěn)態(tài)；③藥物分子在給定的介質(zhì)中擴(kuò)散系數(shù)不隨著時(shí)間和距離而改變；④藥物分子從聚合物中向介質(zhì)中擴(kuò)散，與藥物在聚合物中的溶解度（Cp）以及在介質(zhì)中的溶解度（Cs）有關(guān)。2023/7/21藥劑學(xué)692023/7/21藥劑學(xué)70美國日本德國中國在極端的生理?xiàng)l件下進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)溶劑pH值1.0-4.0-6.0-7.4在盡可能多的不同條件下測(cè)定溶劑pH值1.2-4.0-6.83種pH條件下測(cè)定

溶劑pH值1.2-4.0-6.8或7.4在多種pH條件下測(cè)定藥物的釋放度并繪制三維釋放曲線圖

遇到難溶性藥物不用有機(jī)溶劑而是加入表面活性劑至少兩種攪拌強(qiáng)度（50-100-200rpm）至少兩種攪拌強(qiáng)度考察溶劑中加入表面活性劑或食物成分（如脂肪）的影響遇到難溶性藥物不用有機(jī)溶劑而是加入表面活性劑，溶劑體積應(yīng)符合漏槽條件至少三次取樣，即1h，t（50%）和t（80%）換用另一種釋放方法測(cè)定（槳法、籃法互換）考察其它成份如酒、酶等的影響換用另一種釋放方法測(cè)定至少取樣三次，即0.5~2h(累積釋放率約30%)，t(50%)，t(>75%)美、日、德及中國對(duì)劑型體外釋藥考察的具體規(guī)定2023/7/21藥劑學(xué)71(1)通透性聚合物薄膜控釋系統(tǒng)（polymermembranepermeation-contro11eddrugdeliverysystems）當(dāng)控釋系統(tǒng)中有控速薄膜存在時(shí)，其釋藥裝置如圖19-21所示，帶有貯庫性質(zhì)的藥物顆粒，用高分子聚合物進(jìn)行薄膜包衣，作為控釋膜，其包衣層厚度為hm，微觀上，顆粒外表的藥物分子溶解于周圍介質(zhì)中，然后分配擴(kuò)散并通過聚合物控釋膜，最后進(jìn)入溶出介質(zhì)中，設(shè)其水化擴(kuò)散層厚度為hd，靜止溶液層藥物分子按濃度梯度自然擴(kuò)散，假設(shè)擴(kuò)散層的厚度很小并保持恒定，則藥物分子從內(nèi)部向表面，從表面向溶出介質(zhì)中的擴(kuò)散可簡化為一維平面過程2023/7/21藥劑學(xué)72可通透性聚合物膜控制藥物釋放示意圖2023/7/21藥劑學(xué)73兩種情況應(yīng)予注意。①采用厚度較大的包衣膜（hm），或使用藥物分子在其中具有極低擴(kuò)散系數(shù)（Dm）的聚合物材料，藥物釋放速度可用下表示：2023/7/21藥劑學(xué)74式中（Q）-單位面積體外累積釋放量;CP－藥物在聚合物膜中的溶解度；K－Cs／Cp即分配系數(shù)；Dm－藥物分子在厚度為hm的聚合物薄膜中的擴(kuò)散系數(shù)；Dd－藥物分子在厚度hd的水化層中的擴(kuò)散系數(shù)；Cb(t)－藥物在擴(kuò)散層和本體溶液介面的濃度，t－時(shí)間。2023/7/21藥劑學(xué)75②藥物分子具有很低的介面分配系數(shù)（K值較小）或具有很厚的水化擴(kuò)散層（hd較大），藥物釋放速度可用下表示：2023/7/21藥劑學(xué)76(2)聚合物骨架擴(kuò)散控釋給藥系統(tǒng)（polymermatrixdiffusion－controlleddrugdeliverysystem）在這種控釋給藥系統(tǒng)中，藥物貯庫實(shí)際上是藥物以微晶或固體顆粒均勻分散于由高分子聚合物鏈組成的骨架中，分散于骨架材料中的藥物顆粒在骨架中不能自由移動(dòng)，藥物釋放進(jìn)入介質(zhì)須有兩個(gè)步驟，首先藥物溶解于周圍的骨架中，再擴(kuò)散穿透聚合物骨架釋放于介質(zhì)中。2023/7/21藥劑學(xué)77聚合物骨架擴(kuò)散釋藥示意圖2023/7/21藥劑學(xué)78累積釋放量Q可用下式表示：

Q=（A－CP／2）hP

A－藥物在骨架中的初始藥量（mg／cm3）；CP－藥物在聚合物骨架中的溶解度;hP隨著時(shí)間而變化；2023/7/21藥劑學(xué)79兩種情況應(yīng)予以注意①在藥物釋放的最初期階段，只有很少量的藥物從表面層釋放，這樣藥物耗竭層的厚度hP很小，即在整個(gè)釋藥過程中均保持恒定的釋藥速度,累積釋放量Q可用下式表示：式中k為一常數(shù)。2023/7/21藥劑學(xué)80②當(dāng)分配系數(shù)K足夠大或擴(kuò)散層厚度hd足夠小或藥物耗竭層厚度hP