新膽堿受體激動藥擬膽堿藥

新膽堿受體激動藥擬膽堿藥第1頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月

這是一類作用與乙酰膽堿的作用相似的藥物。根據(jù)作用機理的不同，可分類為：

膽堿能受體激動劑(直接激動膽堿受體藥)抗膽堿酯酶藥(膽堿酯酶抑制藥)MN受體激動劑如乙酰膽堿M受體激動劑如毛果蕓香堿N受體激動劑如煙堿可逆性抗膽堿酯酶藥如新斯的明難逆性抗膽堿酯酶藥如有機磷酸酯類第2頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月直接激動膽堿受體藥分為三種類型:M、N受體激動藥（完全擬膽堿藥）M受體激動藥N受體激動藥我們首先來學(xué)習(xí)乙酰膽堿第3頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月【藥理作用】

【應(yīng)用】

乙酰膽堿心率減慢、血管舒張、血壓下降、支氣管和胃腸道平滑肌興奮、瞳孔括約肌收縮、腺體分泌增加。

靜脈注射小劑量乙酰膽堿，產(chǎn)生興奮膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維的作用。劑量稍大，產(chǎn)生類似興奮全部植物神經(jīng)和運動神經(jīng)的作用；興奮腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻組織，使之釋放腎上腺素。故在大劑量乙酰膽堿作用下：全部神經(jīng)節(jié)興奮：胃腸道、膀胱等器官的平滑肌興奮，腺體分泌增加，心肌收縮力加強，小血管收縮，血壓升高。骨骼肌興奮，引起骨骼肌收縮其作用廣泛，選擇性差，無臨床實用價值。故只作為藥理學(xué)研究的工具藥。第4頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月卡巴膽堿卡巴膽堿：作用時間較長，對胃腸、膀胱作用明顯，皮下注射可用于治療術(shù)后腹脹氣和尿潴留，可縮瞳并降低眼內(nèi)壓故局部滴眼可治療青光眼(目前主要用途)。但其副作用較多，并且一旦中毒，阿托品對其解毒效果差。禁用于支氣管哮喘、冠狀動脈粥樣硬化、心功能不全及消化道潰瘍的患者。第5頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月藥名主要特點醋甲膽堿貝膽堿作用時間較長，對心血管作用明顯，主用于口腔粘膜干燥癥。作用時間較長，對M受體有相對選擇性，對胃腸、膀胱作用明顯，主用于術(shù)后腹脹氣、胃動力不足?！酒渌Ｓ盟幬锛捌涮攸c】第6頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月藥名對chE的敏感性阿托品拮抗作用M樣作用心血管胃腸道膀胱眼（局部用）N樣作用乙酰膽堿卡巴膽堿醋甲膽堿貝膽堿+++-+-++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++-【常用藥物的藥理特點】第7頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）M受體激動藥毛果蕓香堿(匹魯卡品，pilocarpine)［作用、用途］基本作用：選擇性直接激動M-R→M樣作用特點：對眼、腺體作用強，對心血管作用弱（1）縮瞳1、對眼的作用（2）降低眼內(nèi)壓（3）調(diào)節(jié)痙攣第8頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月第9頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月a-R輻射肌環(huán)狀?。∕-R）收縮方向收縮方向第10頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月縮瞳虹膜內(nèi)有瞳孔括約肌和擴大肌，瞳孔括約?。ōh(huán)狀?。┐嬖贛膽堿受體，但受體激動時括約肌收縮，瞳孔縮小。而瞳孔擴大?。ㄝ椛浼。嬖赼受體，受到去甲腎上腺素能神經(jīng)的支配，激動時擴大肌向外周收縮，瞳孔放大。毛果蕓香堿激動M膽堿受體，所以使括約肌收縮，瞳孔縮小。第11頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月第12頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月降低眼內(nèi)壓由睫狀體上皮細胞分泌及血管滲出而產(chǎn)生的房水經(jīng)過瞳孔流入前眼房，經(jīng)虹膜角膜角間隙、小梁網(wǎng)流入鞏膜靜脈竇，最后進入血液循環(huán)。房水不斷循環(huán)維持著一定的眼內(nèi)壓。若房水回流不暢，則可導(dǎo)致眼內(nèi)壓升高。毛果蕓香堿興奮M受體使瞳孔縮小，虹膜向瞳孔的中心方向拉緊，其根部變薄，則前房角間隙增大，房水易通過小梁網(wǎng)注入鞏膜靜脈竇進入血液循環(huán)，是眼壓降低。第13頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月調(diào)節(jié)痙攣眼睛的調(diào)節(jié)主要取決于晶狀體的屈度變化，以適應(yīng)近視或遠視的要求。毛果蕓香堿激動睫狀肌上的M受體，使睫狀肌向瞳孔的方向收縮，與之相連的懸韌帶松弛，晶狀體因其本身的彈性而自然變突，屈光度增加。這樣使得遠處的物體不能清晰的成象于視網(wǎng)膜上，故看遠物不清楚，僅看近物清楚，毛果蕓香堿的這種作用我們就稱為調(diào)節(jié)痙攣。第14頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月2、對腺體的作用：可使汗腺、唾液腺分泌明顯增加。3、對平滑肌的作用：激動消化道平滑肌上的M受體，增加其收縮力和張力，大劑量可導(dǎo)致消化道痙攣。激動呼吸道平滑肌上的M受體，使氣管收縮，對哮喘病人有危險，使用需要注意。第15頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床用途：主要用于眼科，不做全身應(yīng)用（1）治療青光眼：局部用于開角型、閉角型均有效。相關(guān)鏈接病理性高眼壓合并視功能障礙即稱為青光眼。會使患者視神經(jīng)乳頭進行性凹陷從而產(chǎn)生頭痛、視力減退等癥狀，嚴重者可致失明。一般青光眼可分為閉角型和開角型兩種。閉角型青光眼是由于虹膜根部組織堵塞虹膜角膜角入口，使房水回流受阻，眼內(nèi)壓升高。開角型青光眼主要是小梁網(wǎng)和鞏膜靜脈竇變性或硬化，阻礙房水循環(huán)，使眼壓升高。第16頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）虹膜睫狀體炎：起縮瞳的作用，與擴瞳藥交替局部使用，防止炎癥時虹膜與晶體粘連。（3）解救膽堿受體阻斷藥（阿托品類）中毒：全身應(yīng)用。［不良反應(yīng)與用藥護理］1.滴眼濃度≥2%：引起眉間痛、眼痛、頭痛。2.吸收中毒：腹痛、腹瀉、多汗、支氣管痙攣等，滴眼時壓迫內(nèi)眥。過量中毒時可用東莨菪堿解救。3.用藥期間可出現(xiàn)視力模糊。第17頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月

毒蕈堿（muscarine）

主要存在于某些野生蕈（絲蓋傘菌屬、杯傘菌屬等）中，能選擇性激動M受體，人食用后可致中毒，表現(xiàn)為M樣癥狀：流涎、流淚、惡心、嘔吐、頭痛、視覺障礙、腹痛、腹瀉、呼吸困難、心動過緩、血壓下降、休克等，可用阿托品解救。本品可作工具藥使用，但因毒性大，無臨床應(yīng)用價值。第18頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月膽堿酯酶：一種水解膽堿酯的酶膽堿酯酶可分為真性膽堿酯酶和假性膽堿酯酶。也稱為乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AchE)，主要存在于膽堿能神經(jīng)元、神經(jīng)肌肉接頭、紅細胞和體內(nèi)其它組織內(nèi)，是體內(nèi)乙酰膽堿迅速水解所必需的酶。

對乙酰膽堿的作用較弱，可水解其它膽堿酯類，如琥珀膽堿。主要存在于血漿、肝、腎、腸及神經(jīng)膠質(zhì)細胞中。第19頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程酶的陰離子部位通過靜電引力與Ach分子中的季銨陽離子頭部結(jié)合，同時酶的酯解部位的絲氨酸的羥基與乙酰膽堿分子的羰基以共價鍵形式結(jié)合，形成Ach-AchE復(fù)合物。Ach的酯鍵斷裂，生成膽堿和乙酰化膽堿酯酶。乙?；憠A酯酶迅速水解，分離出乙酸，酶的活性恢復(fù)。第20頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥能抑制乙酰膽堿酯酶，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿免遭水解而大量堆積，表現(xiàn)出M和N樣作用。根據(jù)抗膽堿酯酶藥與乙酰膽堿酯酶結(jié)合后水解速度的快慢，可將其分為兩類：易逆性抗膽堿酯酶藥（新斯的明）難逆性抗膽堿酯酶藥（有機磷酸酯類）第21頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月1.易逆性抗膽堿酯酶藥—新斯的明（普洛色林）

（普洛斯的明）【作用機制】【藥理作用】【臨床應(yīng)用】【不良反應(yīng)】

新斯的明可與乙酰膽堿競爭,與乙酰膽堿酯酶的結(jié)合，從而抑制了乙酰膽堿酯酶的活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿破壞減少，突觸間隙中的乙酰膽堿積聚，表現(xiàn)出M和N樣的作用。新斯的明與酶結(jié)合后形成的二甲氨基甲酰化膽堿酯酶水解較慢，故對酶的抑制作用較持久，恢復(fù)也較慢。新斯的明對心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱；對胃腸道和膀胱平滑肌的興奮作用較強；

對骨骼肌的興奮作用最強（除抑制膽堿酯酶外，還能直接激動骨骼肌運動終板上的N2受體，并能促進運動神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，所以對骨骼肌的興奮作用最強）。1、重癥肌無力2、腹氣脹、尿潴留3、陣發(fā)性室上性心動過速4、肌松藥過量中毒過過量可引起“膽堿能危象”：惡心、嘔吐、出汗、心動過緩、肌肉震顫或麻痹。禁用于支氣管哮喘機械性腸梗阻、尿路梗阻。第22頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月給藥護理：一般不做靜注，如需靜注時，不必稀釋，但要緩慢給藥，0.5mg的推注時間應(yīng)在1min以上?？诜r，常有胃腸反應(yīng)，如與牛奶或食物同服可減輕，但劑量應(yīng)適量增加。用于解除術(shù)后腹氣脹時，應(yīng)在給藥前先插肛管排氣1h，且最好用小劑量作穴位注射。治療尿潴留時，給藥后1h不排尿，應(yīng)改用其他措施，如導(dǎo)尿。用于重癥肌無力時注意：本品個體差異較大，用藥期間必須認真監(jiān)護脈搏、呼吸、血壓及肌張力變化情況，以調(diào)整給藥劑量。對于咀嚼困難的患者可于餐前30~45min給藥，對吞咽困難者應(yīng)注射給藥。加強臨床觀察，防止用藥過量，如用藥過量，頸、肩、上肢肌肉可出現(xiàn)麻痹狀態(tài)，而影響咀嚼、吞咽和抬肩。第23頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物相互作用ChE抑制藥可減慢酯類局部麻醉藥及琥珀膽堿的代謝滅活,導(dǎo)致其兩者出現(xiàn)毒性反應(yīng);氨基糖苷類抗生素、多黏菌素、利多卡因等藥可阻滯神經(jīng)接頭，使骨骼肌張力減弱，導(dǎo)致ChE抑制藥作用降低。故臨床上要注意避免上述藥物合用。與氟烷等全麻藥合用，能提高心肌應(yīng)激性，易引起心律失常。第24頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月

毒扁豆堿（依色林eserine）［特點］

1.水溶液為無色透明液，性質(zhì)不穩(wěn)定，遇光或在堿性液中易氧化呈紅色（變色者不可用）。

2.脂溶性高，易入CNS，易透過角膜(為叔胺類)。［用途］1.青光眼：作用較毛果蕓香堿強，但刺激性也較強。原發(fā)性青光眼治療及拮抗散瞳。局部滴眼2.催醒：常用于中麻及氯胺酮麻醉后的催醒。3.解救東莨菪堿或三環(huán)類抗抑郁藥中毒。第25頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月作用特點作用機理不良反應(yīng)毛果蕓香堿毒扁豆堿作用溫和、短暫、顯效（10-15分鐘），持續(xù)4-8小時。直接激動M受體?？芍乱暳δ：饔脧姸志?，顯效(5分鐘），持續(xù)12-36小時抑制chE，間接激動M受體常致眼痛、頭痛、視力模糊毛果蕓香堿與毒扁豆堿治療青光眼作用比較第26頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月其它抗膽堿酯酶藥(1)藥名特點臨床應(yīng)用其它吡斯的明依酚氯銨安貝氯銨加蘭他敏較新斯的明弱、慢、持久作用較強，快，短作用強而持久作用較弱，易入中樞重癥肌無力、腸麻痹、尿潴留診斷重癥肌無力主要用于重癥肌無力重癥肌無力、脊髓灰質(zhì)炎后遺癥、阿茨海默癥對溴過敏者可出現(xiàn)皮疹對溴過敏者可改用此藥為石蒜科植物中的生物堿第27頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月其它抗膽堿酯酶藥2

藥名特點臨床應(yīng)用其它地美溴銨他克林石杉堿甲作用持久中樞滯留時間長作用較強而持久青光眼主用于阿茨海默癥治療重癥肌無力優(yōu)于新斯的明，可試用于阿茨海默癥適用于無晶體開角型及它藥無效者。易致肝損害，應(yīng)用受限第28頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）難逆性抗膽堿酯酶藥-有機磷酸酯類【簡介】有機酸酯類能與膽堿受體牢固結(jié)合，時間稍長，膽堿酯酶即難以恢復(fù)活性，故稱為難逆型抗膽堿酯酶藥，對人體毒性很強。常見品種：（1）農(nóng)業(yè)或環(huán)衛(wèi)殺蟲劑：敵百蟲、樂果、馬拉硫磷、敵敵畏（DDVP）、內(nèi)吸磷（1059）、對硫磷（1605）等。（2）戰(zhàn)爭毒氣：沙林、梭曼、塔崩（3）縮瞳劑：乙硫磷、異氟磷第29頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月【毒理】中毒途徑：消化道、呼吸道、皮膚、粘膜中毒表現(xiàn)：中（M+N）重（M+N+中樞）(輕)M樣癥狀(中)N樣癥狀(重)中樞癥狀支氣管平滑肌痙攣、支氣管分泌增加、出汗、流涎、嘔吐、腹痛、腹瀉、心動過緩、血壓下降、瞳孔縮小、視力模糊、小便失禁肌肉震顫心動過速血壓升高全身乏力發(fā)音不清不安、失眠震顫、譫妄精神錯亂共濟失調(diào)、驚厥呼吸抑制循環(huán)衰竭第30頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月中毒機理有機磷酸酯類經(jīng)皮膚、呼吸道、胃腸道等不同途徑進入人體后，通過共價鍵與突觸間隙的膽堿酯酶牢固結(jié)合，形成不易解離的磷?；憠A酯酶，這種酶無水解乙酰膽堿的能力，致使突觸間隙Ach大量蓄積產(chǎn)生一系列中毒癥狀。第31頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月chEPchECh+CH3COOH中樞癥狀M樣癥狀N樣癥狀阿托品PAMP-PAMPPAM—P--chE有機磷酸酯的毒理與解毒機制中毒機理第32頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月【防治】1.預(yù)防：加強管理，普及安全知識教育（噴灑農(nóng)藥應(yīng)站在上風(fēng)處，應(yīng)穿長袖衣褲等。）2.治療：1）盡快清除毒物，避免繼續(xù)吸收：(1)用溫水、肥皂清洗皮膚，尤其是頭發(fā)、甲縫。(2)洗胃：用清水或2％—5%碳酸氫鈉液或1％食鹽水或高錳酸鉀液洗胃，反復(fù)洗胃至無特殊蒜臭味為止（敵百蟲中毒時不用堿性液；硫代磷酸酯類中毒時不用高錳酸鉀液）；然后用硫酸鎂導(dǎo)瀉。還棵采用其他措施促使毒物排除。眼部宜用生理鹽水沖洗。第33頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）同時采取吸氧、人工呼吸、補液等措施解救。2）盡快使用特效解毒藥：(1)對癥治療：采用阿托品或東莨菪堿、山莨菪堿使用原則：早用，足量，反復(fù)使用直至出現(xiàn)阿托品化（阿托品化的指征：瞳孔擴大、顏面潮紅、口干、皮膚干燥、微有不安或輕度躁動，肺部濕性啰音消失，呼吸改善，意識障礙減輕）當出現(xiàn)阿托品化之后可根據(jù)病情減少劑量，維持治療3—7天。注意用量不能太大，否則會出現(xiàn)阿托品中毒，表現(xiàn)為：患者出現(xiàn)幻覺、體溫升高、心率加快等現(xiàn)象。第34頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月(2)對因治療：采用膽堿酯酶復(fù)活藥：早用，適量。作用機制：見后第35頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月

膽堿酯酶復(fù)活藥【作用】磷酰化chE磷?；痗hE-PAM復(fù)合物

+chE(復(fù)活）

+游離有機磷磷酰化PAM(無毒)PAM隨尿排出第36頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月【特點】1.只能使未“老化”磷酰化chE復(fù)活2.對不同有機磷酸酯類中毒療效不同（對內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對硫磷等效果較好；對敵百蟲、敵敵畏效果差；對樂果無效）。3.對解除骨骼肌震顫效果好；對恢復(fù)植物神經(jīng)功能效果差；對解除中樞癥狀有一定效果。4.不能直接對抗體內(nèi)聚集的Ach的作用，故應(yīng)與阿托品合用。5.過量可阻斷神經(jīng)-肌接頭和抑制chE。第37頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月【應(yīng)用】

與阿托品合用于中度以上有機磷酸酯類中毒的解救?！静涣挤磻?yīng)】

過量（﹥2g/次）或靜注過快（﹥500mg/min）可致乏力、視力模糊、復(fù)視、眩暈、頭痛、惡心、嘔吐、心率加快等。（系阻斷神經(jīng)-肌接頭和抑制chE所致)