醫(yī)藥企業(yè)現(xiàn)場管理課件

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程7/23/20231第一章：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程概論7/23/20232藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程定義是指為了確保藥品質(zhì)量萬無一失，綜合運用藥學、工程學、管理學及相關(guān)的科學理論和技術(shù)手段，對生產(chǎn)中影響藥品質(zhì)量的各種因素進行具體的規(guī)范化控制的過程。7/23/20233

藥品的特殊性

藥品的專屬性對癥治療,患什么病用什么藥,較難互相替代藥品的復雜性要在種類繁多的藥品中選擇對癥藥品非常復雜,稍有不慎就會造成嚴重后果藥品的兩重性防病治病不良反應7/23/20234藥品的特殊性藥品質(zhì)量的隱蔽性藥品質(zhì)量的優(yōu)劣只能由專業(yè)人員采用專業(yè)的設備和方法進行鑒別,一般人不具備鑒定能力藥品檢驗的局限性再完善的檢驗方案也只是抽檢,無法完全代表整批藥品的質(zhì)量藥品的限時性及時提供過期報廢7/23/20235藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理是一個復雜的體系，是一個大的系統(tǒng)工程。至少包括五個子系統(tǒng)，從藥品的研究開始，經(jīng)過生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、最后是藥品上市后的再評價。只有這五個階段的質(zhì)量都得到可靠的保證，整個藥品的質(zhì)量才可萬無一失。它們構(gòu)成了藥品質(zhì)量管理的完整鏈環(huán)。7/23/20236藥品質(zhì)量管理體系藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GLP（GoodLaboratoryPractice)適用于新藥的研制開發(fā)階段（臨床前實驗室研究階段），主要開展化學研究、藥學研究和毒理學研究。國家加強藥品研究的監(jiān)管，以保證提高藥品非臨床研究的質(zhì)量，確保實驗資料的真實性、完整性和可靠性。7/23/20237藥品質(zhì)量管理體系藥品臨床實驗質(zhì)量管理規(guī)范GCP（GoodClinicalPractice)是藥物在人體上進行生物醫(yī)學研究的基本準則，是對臨床實驗全過程的標準規(guī)定。其目的是保證藥品臨床實驗過程規(guī)范、結(jié)果科學可靠，保證受試者的權(quán)益并保證其安全。臨床階段包括：Ⅰ期（確認藥學作用和安全性，20-30病例）、Ⅱ期（劑量研究，100病例）、Ⅲ期（對照試驗，300-500病例）、Ⅳ期（廣泛監(jiān)測，2000-5000病例）。7/23/20238藥品質(zhì)量管理體系藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP（GoodManufacturingPractice)適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程、原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。是為了保證藥品質(zhì)量萬無一失，對藥品生產(chǎn)中影響質(zhì)量的各種因素所規(guī)定的一系列基本要求。中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP），適用于中藥材的種植、加工和生產(chǎn)等過程。7/23/20239藥品質(zhì)量管理體系藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范GSP（GoodSupplyingPractice)是控制藥品流通環(huán)節(jié)所有可能發(fā)生質(zhì)量事故的因素，從而防止質(zhì)量事故發(fā)生的一整套管理程序，是經(jīng)營企業(yè)質(zhì)量管理的基本準則。包括對藥品批發(fā)及零售環(huán)節(jié)的購進、儲運和銷售等環(huán)節(jié)實行質(zhì)量管理。7/23/202310藥品質(zhì)量管理體系藥品使用質(zhì)量管理規(guī)范GUP（GoodUsePractice)是對藥品的使用環(huán)節(jié)（醫(yī)院/消費者）進行質(zhì)量管理，保證藥品的使用質(zhì)量。7/23/202311藥品質(zhì)量管理體系藥品上市后的再評價是根據(jù)藥學的最新學術(shù)水平，從藥理學、藥物流行病學、藥物經(jīng)濟學及藥物政策等方面，對已批準上市的藥品在社會人群中的療效、不良反應、用藥方案、穩(wěn)定性及費用是否符合安全、有效、經(jīng)濟、合理的用藥原則做出科學評價和評估。藥品不良反應（ADR）監(jiān)測是藥品上市后評價的重要內(nèi)容，藥品不良反應監(jiān)測制度對ADR的收集、報告、監(jiān)測、管理等方面都做出了明確的規(guī)定。5年以內(nèi)：按規(guī)定報告所有不良反應5年以上：報告藥品發(fā)生的嚴重、罕見、和新的不良反應7/23/202312第二章：質(zhì)量管理概述7/23/202313質(zhì)量的定義與概念一組固有特性滿足要求的程度(ISO9000:2000)。特性：可區(qū)分的特征，可以是固有的或賦予，可以是定性或定量的。要求：明示的、通常隱含的或必須履行的需求或期望。7/23/202314影響質(zhì)量的四個方面開發(fā)設計過程質(zhì)量，該過程質(zhì)量是形成產(chǎn)品固有質(zhì)量的先行性和決定性因素。制造過程質(zhì)量，該過程質(zhì)量是指形成的產(chǎn)品實體符合設計質(zhì)量要求的程度，其取決于制造過程中每一個環(huán)節(jié)、每一個步驟的質(zhì)量。服務過程質(zhì)量，提高服務過程質(zhì)量是使產(chǎn)品固有質(zhì)量得到有效發(fā)揮的重要環(huán)節(jié)。使用過程質(zhì)量，指產(chǎn)品在使用過程中，其使用價值得以充分發(fā)揮的程度。7/23/202315質(zhì)量管理的發(fā)展歷程質(zhì)量檢驗階段事后檢驗統(tǒng)計質(zhì)量管理階段過程控制最終檢驗

事前預防全面質(zhì)量管理階段過程控制最終檢驗

7/23/202316質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制（QC）定義：

質(zhì)量管理的一部分，致力于滿足質(zhì)量要求。

－ISO9000:2000

質(zhì)量控制的目標就是確保產(chǎn)品的質(zhì)量能滿足顧客、法律法規(guī)等方面所提出的質(zhì)量要求（如適用性、可靠性、安全性等）。7/23/202317質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制職責（GMP）：制定和修訂物料、中間產(chǎn)品和成品的內(nèi)控標準和檢驗操作規(guī)程，制定取樣和留樣制度制定檢驗用設備、儀器、試劑、試液、標準品（或?qū)φ掌罚⒌味ㄒ骸⑴囵B(yǎng)基、實驗動物等管理辦法對物料、中間產(chǎn)品和成品進行取樣、檢驗、留樣，并出具檢驗報告檢測潔凈區(qū)塵粒數(shù)和微生物數(shù)評價原料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，為確定藥物貯存期/藥品有效期提供數(shù)據(jù)7/23/202318質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量保證（QA）定義：質(zhì)量管理的一部分，致力于提高質(zhì)量要求會得到滿足的信任。－ISO9000:2000

隨著技術(shù)的發(fā)展，許多產(chǎn)品的質(zhì)量性能已不能僅僅通過檢驗來鑒定。企業(yè)必須通過各種質(zhì)量活動，對產(chǎn)品設計、生產(chǎn)等各環(huán)節(jié)進行管理，使客戶建立信心，相信提供的產(chǎn)品能達到所規(guī)定的質(zhì)量要求。7/23/202319質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量保證職責（GMP）：文件管理決定物料和中間產(chǎn)品的使用審核批生產(chǎn)記錄，決定成品的釋放適合不合格品處理程序?qū)徍恕⑿λ幤窐撕灐⒄f明書藥品質(zhì)量投訴處理供應商質(zhì)量審計組織企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量體系自檢7/23/202320第三章：質(zhì)量管理方法7/23/202321質(zhì)量管理方法過程控制圖7/23/202322質(zhì)量管理方法過程控制圖判斷工序異常的規(guī)則點子落在控制線之外連續(xù)有7個點落在中心線一側(cè)有7個點子連續(xù)上升或下降雖然點子都在控制界限內(nèi)，但其排列有某種周期性的規(guī)律7/23/202323質(zhì)量管理方法過程能力指數(shù)

過程能力是指在生產(chǎn)過程中，任何一個加工過程（或工序）處于穩(wěn)定的生產(chǎn)狀態(tài)下，能夠生產(chǎn)出合格產(chǎn)品的能力。

7/23/202324質(zhì)量管理方法過程能力指數(shù)

X–TLTU-XCp=或Cp=3s3s

X:表示過程均值TL：公差下限值TU：公差上限值s：數(shù)據(jù)分布標準偏差7/23/202325質(zhì)量管理方法過程能力指數(shù)分析過程能力指數(shù)（Cp）反映了過程的均值和過程變化的上下限相對于規(guī)定標準的位置。離開中心越遠，生產(chǎn)不合格產(chǎn)品的機會就越大。當Cp>1.67，說明工序能力過大，意味著粗活細作。當1.67>Cp>1.33，說明工序能力充裕。當1.33>Cp>1，說明工序能力很勉強，工序應嚴格管理。當Cp<1，說明工序能力不足，會有不合格品出現(xiàn)。

7/23/202326質(zhì)量管理方法因果圖

在實際生產(chǎn)中，為了解決質(zhì)量問題，需對影響工作結(jié)果的各種原因進行分析，用箭頭表示其因果關(guān)系而作成的魚刺狀的圖，稱為“因果圖”，又稱“魚刺圖”。7/23/202327沖頭防護圈漏油動力中斷將剔除品放回產(chǎn)品中未執(zhí)行SOP公司政策變化空氣粉塵清潔PVC受污染供戶或工藝變更操作方法變更影響質(zhì)量的因素？？？機器物料人員環(huán)境方法其他7/23/202328質(zhì)量管理方法PDCA循環(huán)（戴明環(huán)）P(Plan)–計劃分析現(xiàn)狀PD原因分析確定主要問題AC制定改進計劃

D(Do)-實施嚴格按計劃執(zhí)行

7/23/202329質(zhì)量管理方法PDCA循環(huán)C(Check)–檢查檢查執(zhí)行情況是否達到預期目標

A(Action)-處理

總結(jié)確認，將改進的方法形成新的標準程序批準執(zhí)行遺留問題轉(zhuǎn)入下一個PDCA循環(huán)每循環(huán)一次質(zhì)量管理就提高一步，反復循環(huán)，螺旋上升，持續(xù)改進，永無止境

7/23/202330第四章：ISO系列標準介紹7/23/202331ISO9000族標準主要部分ISO9000:2000《質(zhì)量管理體系–基礎和術(shù)語》ISO9001:2000《質(zhì)量管理體系–要求》ISO9004:2000《質(zhì)量管理體系–業(yè)績改進指南》ISO19011:2001《管理體系審核指南》ISO10012:2001《測量控制系統(tǒng)》7/23/202332質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進

顧客

要求

顧客滿意管理職責資源管理測量/分析/改進產(chǎn)品實現(xiàn)產(chǎn)品輸入輸出

增值活動

信息流7/23/202333GMP與ISO9000的比較相同點

其目的都是保證產(chǎn)品質(zhì)量,確保產(chǎn)品質(zhì)量達到一定要求，兩者的指導思想是完全一致的；都是通過對產(chǎn)品質(zhì)量的影響因素實施控制來達到確保產(chǎn)品質(zhì)量的目的;都強調(diào)從事后把關(guān)變?yōu)轭A防為主,實施工序控制,變管結(jié)果為管因素;都是對生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本要求,而且標準是隨著科學技術(shù)和生產(chǎn)的發(fā)展而不斷發(fā)展和完善的。7/23/202334GMP與ISO9000的比較不同點性質(zhì)不同。絕大多數(shù)國家和地區(qū)的GMP具有法律效力，而ISO9000則是推薦性技術(shù)標準。使用范圍不同。ISO9000使用于各行各業(yè)，而GMP只適用于藥品生產(chǎn)企業(yè)。側(cè)重點不同。ISO9000系統(tǒng)性思維管理較強，而GMP則具有較強的針對性和可操作性（專用性標準）。7/23/202335第六章：GMP實施與發(fā)展7/23/202336GMP的起源1962年之前，樣品檢驗結(jié)果是判定藥品質(zhì)量的唯一法定依據(jù)，按要求檢驗合格即判合格，反之則判為不合格。但美國FDA發(fā)現(xiàn)，被抽檢樣品的結(jié)果不能真實的反映藥品實際質(zhì)量狀況，不合格的藥品可能通過檢驗出廠，危機患者的健康而不受制裁。FDA官員發(fā)現(xiàn)，藥品質(zhì)量保證的立足點不在檢驗上，而是在藥品生產(chǎn)的全過程。1962年由FDA制定并由美國國會1963年發(fā)布首版GMP7/23/202337實施GMP目的保證藥品質(zhì)量安全有效，消滅生產(chǎn)中的產(chǎn)品質(zhì)量隱患（產(chǎn)品混淆及交叉污染）藥品國際貿(mào)易的質(zhì)量證明,第45次世界衛(wèi)生大會規(guī)定：出口國藥品必須按照GMP的要求進行定期監(jiān)督檢查及具有復核GMP要求的證明藥品質(zhì)量的檢查制度藥品生產(chǎn)企業(yè)的生存和發(fā)展7/23/202338國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實施GMP狀況美國

1963年美國FDA制定GMP

1964年開始實施

1972年美國規(guī)定，凡是向美國輸出藥品的制藥企業(yè)以及在美國境內(nèi)生產(chǎn)藥品的外商都要向美國FDA登記、批準，要求制藥企業(yè)符合美國GMP

世界衛(wèi)生組織（WHO）1969年WHO在第22屆世界衛(wèi)生大會上的決議中要求所有的成員國執(zhí)行WHO的GMP7/23/202339國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實施GMP狀況歐洲共同體（EEC）1972年EC制定GMP條例、指南歐洲藥品生產(chǎn)檢查方面互相承認公約(PIC)1992年5月PIC頒發(fā)看來GMP指南、附錄東南亞國家聯(lián)盟（ASEAN）1989年ASEAN出版GMP指南日本