中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病用藥-鎮(zhèn)靜催眠藥（藥理學課件）

巴比妥類藥物巴比妥類巴比妥是巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸本身無中樞抑制作用，C5上的氫原子被一系列烴基取代后具有中樞抑制活性。巴比妥酸結(jié)構(gòu)概念

巴比妥類分型與用途亞類藥物顯效時間（h）作用維持時間（h）主要用途長效

苯巴比妥0.5～16～8抗驚厥巴比妥0.5～16～8鎮(zhèn)靜催眠中效戊巴比妥0.25～0.503～6抗驚厥異戊巴比妥0.25～0.503～6鎮(zhèn)靜催眠短效司可巴比妥0.252～3抗驚厥、鎮(zhèn)靜催眠超短效硫噴妥鈉靜脈注射，立即0.25靜脈麻醉巴比妥類概述

近年的研究認為，巴比妥類藥物的作用機制也與增強GABA能神經(jīng)的抑制功能有關(guān)。小劑量（麻醉量的1/4）巴比妥類藥物產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，可緩解焦慮、煩躁不安的狀態(tài)，中等劑量（麻醉量的1/3）可催眠，能夠縮短入睡時間和延長睡眠時間。因明顯縮短REM-S，久用驟停藥產(chǎn)生反跳性多夢，以致繼續(xù)用藥而容易產(chǎn)生耐受性、依賴性。巴比妥類【藥理作用及應用】1.鎮(zhèn)靜、催眠本藥可縮短REMS睡眠，引起非生理性睡眠。久用停藥可“反跳性”地顯著延長REMS睡眠時相，引起多夢等睡眠障礙，導致患者不愿停藥。故本類藥已不作鎮(zhèn)靜催眠藥常規(guī)使用。巴比妥類【藥理作用及應用】2.抗驚厥苯巴比妥有較強的抗驚厥及抗癲癇作用，臨床用于癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療。3.抗癲癇：苯巴比妥

因化學結(jié)構(gòu)中有苯環(huán)，具有特異的抗癲癇作用，可用于癲癇大發(fā)作和癲病持續(xù)狀態(tài)及局限性發(fā)作的治療。巴比妥類【藥理作用及應用】4.麻醉前給藥及麻醉長效及中效巴比妥類可作麻醉前給藥，以消除患者手術(shù)前情緒緊張。一些超短效巴比妥類如硫噴妥鈉靜脈注射可產(chǎn)生短暫的麻醉作用。巴比妥類【作用機制】巴比妥類與苯二氮?類不同，在非麻醉劑量時，它是通過延長氯通道開放時間而增加Cl-內(nèi)流，引起超極化。較高濃度時，則抑制Ca2+依賴性動作電位，抑制Ca2+依賴性遞質(zhì)釋放，并且呈現(xiàn)擬GABA作用，即在無GABA時也能直接增加Cl-內(nèi)流。巴比妥類【體內(nèi)過程】吸收：口服或肌注易吸收；靜脈注射立即起效；分布：迅速分布全身，易通過血腦屏障和胎盤屏障；代謝：肝內(nèi)代謝，為肝藥酶誘導劑；排泄：尿排。尿液pH值升高→苯巴比妥解離增加→尿排增加。苯巴比妥中毒，通過堿化尿藥解毒（NaHCO3）。巴比妥類【不良反應】1.催眠劑量催眠劑量的巴比妥類可致眩暈、困倦、精細運動不協(xié)調(diào)。偶可引起剝脫性皮炎等嚴重過敏反應。巴比妥類【不良反應】2.中等劑量中等劑量可輕度抑制呼吸中樞，嚴重肺功能不全和顱腦損傷所致呼吸抑制者禁用。其肝藥酶誘導作用可加速其他藥物的代謝，影響藥效。巴比妥類【不良反應】3.長期連續(xù)服用長期連續(xù)服用巴比妥類藥物可使患者產(chǎn)生對該藥的精神依賴性和軀體依賴性，迫使患者連續(xù)用藥，終至成癮。成癮后停藥，出現(xiàn)戒斷癥狀，表現(xiàn)為激動、失眠、焦慮，甚至驚厥。巴比妥類【不良反應】3.長期連續(xù)服用長期連續(xù)服用巴比妥類藥物可使患者產(chǎn)生對該藥的精神依賴性和軀體依賴性，迫使患者連續(xù)用藥，終至成癮。成癮后停藥，出現(xiàn)戒斷癥狀，表現(xiàn)為激動、失眠、焦慮，甚至驚厥。

苯巴比妥、異戊巴比妥屬二類精神藥品

司可巴比妥屬一類精神藥品巴比妥類【不良反應】4.急性中毒（1）口服10倍催眠量或靜脈注射速度過快，可引起急性中毒，表現(xiàn)為昏迷、呼吸抑制、血壓下降、體溫降低、多種反射減弱或消失，最后因呼吸衰竭而死亡。（2）解救原則巴比妥類【不良反應】排出毒物上吐（催吐、高錳酸鉀洗胃）下瀉（硫酸鈉導瀉）堿化尿液（碳酸氫鈉/乳酸鈉）強迫利尿（飲水/輸液/利尿藥）血液透析對癥治療維持呼吸及血循環(huán)的功能（如吸氧、輸液、升壓藥等）巴比妥類【藥物相互作用】1.苯巴比妥是肝藥酶誘導劑，提高藥酶活性，加速自身代謝。2.加速其他經(jīng)肝轉(zhuǎn)化藥物的代謝，如與香豆素、皮質(zhì)激素類、性激素、口服避孕藥、強心苷、苯妥英鈉等藥物合用可加速這些藥物的代謝速度，減弱其作用強度，縮短其作用時間，需加大劑量才能有效。巴比妥類苯二氮卓類與巴比妥類比較

苯二氮?類巴比妥類藥理作用鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮鎮(zhèn)靜催眠、麻醉作用機制增加Cl-通道開放的頻率延長Cl-通道開放的時間安全度大小耐受性慢快依賴性發(fā)生較遲發(fā)生早中毒后的搶救有特效藥（氟馬西尼）無特效藥苯二氮卓類苯二氮卓類分類作用時間藥物達峰濃度時間（h）t1/2（h）代謝物t1/2（h）短效類（3～8h）三唑侖（triazolam）12～3有活性（7）奧沙西泮（oxazepam）2～410～20無活性中效類（10～20h）阿普唑侖（alprazolam）1～212～15無活性艾司唑侖（estazolam）210～24無活性勞拉西泮（lorazepam）210～20無活性替馬西泮（temazepam）2～310～40無活性氯硝西泮（clonazepam）124～48弱活性長效類（24～72h）地西泮（diazepam）1～220～80有活性（80）氟西泮（flurazepam）1～240～100有活性（81）氯氮?（chlordiazepoxide）2～415～40有活性（82）夸西泮（quazpam）230～100有活性（73）苯二氮卓類【藥理作用及應用】1.抗焦慮焦慮：邊緣系統(tǒng)的杏仁核網(wǎng)絡神經(jīng)元異常活動。（1）作用機制作用于邊緣系統(tǒng)的BZ受體。（2）臨床應用對各種原因引起的焦慮有效。苯二氮卓類【藥理作用及應用】2.鎮(zhèn)靜催眠作用特點（1）安全：對呼吸影響小，不引起全身麻醉；（2）副作用?。菏人?、運動失調(diào)等一般副作用輕；（3）對睡眠時相的影響：延長NREMS的2期，縮短3、4期，對REMS影響??；（4）對肝藥酶無影響。苯二氮卓類【藥理作用及應用】3.抗驚厥、抗癲癇（1）作用機制增強皮質(zhì)、海馬GABA的突觸傳遞功能。（2）作用特點抗驚厥、癲癇作用很強。苯二氮卓類【藥理作用及應用】（3）臨床應用抗驚厥：破傷風、子癇、小兒高熱、藥物中毒所致驚厥；抗癲癇：癲癇持續(xù)狀態(tài)首選（靜脈注射）。苯二氮卓類【藥理作用及應用】4.中樞性肌松弛（1）作用機制小劑量：抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行系統(tǒng)對γ神經(jīng)元（維持肌緊張）的易化作用；大劑量：促進脊髓神經(jīng)元的突觸前抑制，引起肌肉松弛。苯二氮卓類【藥理作用及應用】（2）

臨床應用腦血管意外、脊髓損傷引起的中樞性肌強直；局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)鏡檢查所致的肌肉痙攣。苯二氮卓類【藥理作用及應用】5.麻醉前給藥（1）

作用特點減少麻醉藥用量，增強其安全性。（2）臨床應用心臟電擊復律或內(nèi)鏡檢查前。苯二氮卓類【藥理作用及應用】6.其他：較大劑量作用特點瞬時記憶缺失；抑制肺泡換氣功能→呼吸性酸中毒；血壓降低、心率減慢。苯二氮卓類【藥理作用及應用】1.臨床作為治療失眠的首選藥廣泛應用（1）入睡困難者一般選用短、中效類藥物；（2）早醒者選用中、長效類藥物；（3）肝病和老年患者常選用勞拉西泮和奧沙西泮。苯二氮卓類【藥理作用及應用】2.臨床作為治療失眠的首選藥廣泛應用（1）地西泮靜脈注射是目前治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥；（2）其他類型的癲癇發(fā)作以硝西泮和氯硝西泮療效較好；（3）較大劑量可致暫時性記憶缺失，可用于麻醉前給藥；（4）臨床也常用于心臟電擊復律或內(nèi)鏡檢查前用藥，多用地西泮靜脈注射。苯二氮卓類【作用機制】BZ+BZ受體（結(jié)合）GABA+GABAA受體易化（結(jié)合）Cl-通道開放（頻率增加，Cl-內(nèi)流）神經(jīng)細胞膜超極化，使興奮性下降（中樞抑制性突觸傳遞加強）苯二氮卓類【作用機制】苯二氮卓類知識鏈接γ-氨基丁酸（r-butylaminoacid，GABA，γ-氨酪酸）是腦內(nèi)最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，腦內(nèi)約有30％的突觸以GABA為神經(jīng)遞質(zhì)。其受體又分為GARAA和GABAB兩種，很多藥物其作用機制與GARAA受體有關(guān)。其生理作用有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥等。GABA通過激活GABAA受體而產(chǎn)生突觸前或突觸后抑制效應。苯二氮卓類【體內(nèi)過程】吸收：口服0.5～1.5h達峰濃度，血漿蛋白結(jié)合率達95%以上；分布：易通過血腦屏障和胎盤屏障。代謝：肝內(nèi)代謝，轉(zhuǎn)為去甲西泮、奧沙西泮、替馬西泮。排泄：尿排，也可經(jīng)胎盤與乳汁排泄。母藥消除t1/2為1～2d。代謝物去甲西泮消除2～5d。苯二氮卓類【體內(nèi)過程】地西泮氯硝西泮（失活型）普拉西泮氯氮?去甲西泮奧沙西泮阿普唑侖、三唑侖α-羥基代謝物氟西泮去甲氯氮?去甲氧西泮勞拉西泮去烷基氟西泮去甲氟硝西泮與葡萄糖醛酸結(jié)合尿排t1/2：2～5dt1/2：>50h羥乙基氟西泮苯二氮卓類【不良反應】1.治療量：中樞抑制的后作用（頭昏、嗜睡、乏力等，長效類尤易發(fā)生）2.過量：急性中毒（昏迷、呼吸抑制）特異解毒藥：苯二氮?受體特異性拮抗藥——氟馬西尼（安易醒）3.久用：耐受性、成癮性（發(fā)生率<巴比妥類）苯二氮卓類【不良反應】4.雖無明顯的肝藥酶誘導作用，但長期應用仍可產(chǎn)生一定的耐受。5.久用可產(chǎn)生依賴性，停藥時可出現(xiàn)戒斷癥狀與巴比妥類相比，戒斷癥狀發(fā)生均較輕、較遲。6.三唑侖屬一類精神藥品，其他藥物屬二類精神藥品苯二氮卓類【藥物相互作用】1.與肝藥酶誘導劑合用如利福平、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥等可顯著加快本類藥物的代謝，提高清除率，t1/2縮短。2.與肝藥酶抑制劑合用如西咪替丁、奧美拉唑等可減慢本類藥物的代謝，降低清除率，t1/2延長。苯二氮卓類【藥物相互作用】3.與鈣通道阻滯藥合用，可使血壓下降加重；4.與普萘洛爾合用，可使癲癇發(fā)作類型和頻率改變。氟馬西尼特異性阻斷BZs與GABA受體結(jié)合。1.作為苯二氮?類藥物過量時中樞作用的特效逆轉(zhuǎn)劑；2.終止用苯二氮?類藥物誘導及維持的全身麻醉；3.用于鑒別診斷苯二氮?類，其他藥物或腦損傷所致的不明原因的昏迷?！舅幚碜饔谩俊九R床應用】其他鎮(zhèn)靜催眠藥其他鎮(zhèn)靜催眠藥特點1.

只有鎮(zhèn)靜催眠作用；2.

半衰期短（約為2.4h）；3.

只選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)BZ1，對BZ2受體沒有影響。其他鎮(zhèn)靜催眠藥特點3.1.BZR1受體與藥物的鎮(zhèn)靜作用有關(guān)；3.2.BZR2受體與藥物對記憶和認知功能的影響有關(guān)，并且長期使用還有藥物依賴和成癮的危險。4.苯二氮?類藥非選擇性作用于BZ1和BZ2受體。水合氯醛1.催眠作用可靠，約15分鐘起效，維持6~8小時。因不縮短REM-S，故停藥后一般不出現(xiàn)反跳性多夢。2.臨床主要用于失眠癥的治療，尤其頑固性失眠及其他藥物療效不佳時可換用本藥。特點水合氯醛特點3.局部刺激性強，胃炎及潰瘍病患者禁用。劑量過大可抑制心臟，損害肝腎功能，嚴重心、肝、腎病患者禁用。久用可產(chǎn)生耐受性及依賴性，應避免濫用。佐匹克隆特點1.是新一代非苯二氮?類的超短效催眠藥，激動γ-氨基丁酸（GABAA）受體。屬增強GABA抑制作用的環(huán)吡咯酮類化合物。佐匹克隆特點2.治療結(jié)果表明，它在縮短失眠癥患者的入睡時間、減少覺醒次數(shù)、減少做夢、提高睡眠質(zhì)量等方面較苯二氮?類藥物更為理想且無成癮性和耐受性。3.短期用藥停藥后反跳性失眠有可能發(fā)生，但比較罕見。佐匹克隆特點4.佐匹克隆和苯二氮?類、巴比妥酸鹽療效相似，但能改善睡眠的質(zhì)量。在失眠的短期藥物治療中，佐匹克隆是苯二氮?類適當?shù)奶娲?。唑吡坦特點

又名諾賓，思諾思。1.是GABA受體的選擇性激動劑。具有較強的鎮(zhèn)靜催眠輕微的抗焦慮、肌肉松弛和抗驚厥作用。該藥具有強鎮(zhèn)痛作用?？诜昭杆?，起效快，半衰