清潔驗(yàn)證管理規(guī)程

清潔驗(yàn)證管理規(guī)程文件編號(hào)：版本號(hào)：質(zhì)量保證文件- 驗(yàn)證管理頁(yè) 碼：質(zhì)量保證乂件 驗(yàn)證管理禁止復(fù)印受控號(hào)：文件內(nèi)容：TOC\o"1-5"\h\z\o"CurrentDocument"1 目的 2\o"CurrentDocument"2 適用范圍 2\o"CurrentDocument"3 職責(zé) 2\o"CurrentDocument"4 定義 2\o"CurrentDocument"5 正文 3\o"CurrentDocument"6 相關(guān)文件 14\o"CurrentDocument"7 記錄與附錄 14\o"CurrentDocument"8 變更歷史 14頒發(fā)部門(mén)：生效日期： 年 月 日分發(fā)清單：質(zhì)量管理部、生產(chǎn)技術(shù)部制定/審批制定人審核人審核人審核人批準(zhǔn)人批準(zhǔn)人部門(mén)：質(zhì)量管理部質(zhì)量管理部生產(chǎn)技術(shù)部—質(zhì)量受權(quán)人總經(jīng)理姓名:劉鄭強(qiáng)—魏蘭簽名：日期:清潔驗(yàn)證管理規(guī)程文件編號(hào)：版本號(hào)：質(zhì)量保證文件- 驗(yàn)證管理頁(yè) 碼：質(zhì)量保證乂件 驗(yàn)證管理禁止復(fù)印目的建立清潔驗(yàn)證管理規(guī)程，規(guī)范生產(chǎn)操作的清潔驗(yàn)證工作，如清潔驗(yàn)證的文件要求、執(zhí)行等，確保清潔驗(yàn)證工作的有序進(jìn)行。適用范圍本規(guī)程使用于生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、容器具和房間的清潔驗(yàn)證。3.職責(zé)3.1質(zhì)量管理部：負(fù)責(zé)本規(guī)程的起草、審核、修訂、培訓(xùn)、執(zhí)行及監(jiān)督。相關(guān)部門(mén)負(fù)責(zé)人：負(fù)責(zé)審核本規(guī)程，驗(yàn)證委員會(huì)主任（總結(jié)理）、質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)批準(zhǔn)本規(guī)程。驗(yàn)證相關(guān)部門(mén)人員應(yīng)充分理解本規(guī)程，并按此執(zhí)行。4.定義4.1清潔驗(yàn)證：通過(guò)科學(xué)的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，以證明規(guī)定的清潔規(guī)程能夠始終如一的符合其預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)。4.2清潔規(guī)程：指執(zhí)行清潔操作的詳細(xì)說(shuō)明。4.3可接受標(biāo)準(zhǔn)：指執(zhí)行完相應(yīng)的清潔操作后，殘留API、清潔劑和微生物的科學(xué)合理的限度。4.4最差情況：包括上下工藝限度和環(huán)境的一個(gè)或一組條件，在標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程范圍內(nèi)與理想條件相比有最大的導(dǎo)致產(chǎn)品或工藝失敗的可能性。這些條件不一定導(dǎo)致產(chǎn)品或工藝失敗。4.5設(shè)備：指在藥物生產(chǎn)區(qū)域使用到的直接接觸產(chǎn)品的每件非容器與工具類(lèi)裝置，所有設(shè)備必須進(jìn)行清潔驗(yàn)證。4.6容器與工具：指在藥物生產(chǎn)區(qū)域使用到的輔助類(lèi)器皿和工具，如物料鏟和料桶等。容器與工具需清潔驗(yàn)證管理規(guī)程文件編號(hào)：版本號(hào)：質(zhì)量保證文件- 驗(yàn)證管理頁(yè) 碼：質(zhì)量保證乂件 驗(yàn)證管理禁止復(fù)印按照適宜的清潔程序進(jìn)行清潔，可以不進(jìn)行清潔驗(yàn)證。4.7清潔確認(rèn)：進(jìn)行周期性的微生物和理化測(cè)試，確認(rèn)已驗(yàn)證的清潔程序仍然符合驗(yàn)證結(jié)論。清潔確認(rèn)可以用于確認(rèn)試機(jī)物料可以被充分地從設(shè)備上清潔掉。4.8擦拭法：通過(guò)使用棉簽等取樣工具蘸取適當(dāng)?shù)娜軇?duì)規(guī)定面積的設(shè)備表面進(jìn)行擦拭的取樣方法。4.9淋洗法：通過(guò)使用適當(dāng)溶劑對(duì)設(shè)備表面淋洗之后收集淋洗液的取樣方法。其中包括收集清潔程序的最終淋洗水或清潔后使用額外溶劑淋洗（不首先）的方式。4.10回收率：污染物（活性成分或清潔劑）殘留量的測(cè)量值與殘留量的實(shí)際值接近的程度。5.正文清潔驗(yàn)證各實(shí)施部門(mén)的職責(zé)5.1.1清潔規(guī)程執(zhí)行部門(mén)：負(fù)責(zé)擬定新產(chǎn)品的清潔方法，并對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。負(fù)責(zé)起草新引入車(chē)間生產(chǎn)線產(chǎn)品的清潔方法驗(yàn)證方案和報(bào)告，以及方法驗(yàn)證方案培訓(xùn)。5.1.1.3負(fù)責(zé)審核清潔驗(yàn)證方案和報(bào)告。參與驗(yàn)證方案的實(shí)施及偏差的調(diào)查處理，為清潔驗(yàn)證提供相關(guān)技術(shù)資料。制定符合實(shí)際的有效的清潔規(guī)程，以及對(duì)操作人員的培訓(xùn)。5.1.1.6匯集并分析檢測(cè)數(shù)據(jù)。5.1.1.7組織已批準(zhǔn)的清潔驗(yàn)證方案的實(shí)施及偏差的調(diào)查處理。5.1.1.8參與清潔驗(yàn)證中變更的審核。5.1.2質(zhì)量控制部負(fù)責(zé)擬定新產(chǎn)品的清潔方法中的取樣方法，檢驗(yàn)方法和確定可接收限度，并對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。負(fù)責(zé)審核清潔驗(yàn)證方案和報(bào)告，按照批準(zhǔn)方案取樣和檢測(cè)，并出具報(bào)告。清潔驗(yàn)證管理規(guī)程文件編號(hào)：版本號(hào)：質(zhì)量保證文件- 驗(yàn)證管理頁(yè) 碼：質(zhì)量保證乂件 驗(yàn)證管理禁止復(fù)印5.1.2.3參與清潔驗(yàn)證中的偏差調(diào)查及變更審核。5.1.3質(zhì)量保證部：負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案、變更、偏差及報(bào)告的審核與批準(zhǔn)。檢查并記錄操作人員是否按清潔規(guī)程對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔。協(xié)調(diào)有關(guān)該確認(rèn)的偏差調(diào)查及變更執(zhí)行。清潔驗(yàn)證的一般原則在清潔驗(yàn)證完成之前，與該產(chǎn)品接觸的設(shè)備應(yīng)專(zhuān)用。清潔驗(yàn)證過(guò)程應(yīng)基于最差條件，包括對(duì)清洗過(guò)程進(jìn)行挑戰(zhàn)。例如，設(shè)備清洗前有更多的污染物，讓污染物干燥在設(shè)備表面后再去清潔，降低清洗劑的濃度，減少清洗液的沖洗時(shí)間等。為了證明清潔程序的有效性，在清潔驗(yàn)證中應(yīng)至少執(zhí)行連續(xù)三個(gè)成功的清潔循環(huán)。“檢驗(yàn)直至清潔”的做法是不被認(rèn)可的。難以清洗的設(shè)備應(yīng)考慮專(zhuān)用。對(duì)于專(zhuān)用設(shè)備，清潔驗(yàn)證可以不必對(duì)活性成分進(jìn)行考察，但必須考慮清潔劑殘留以及潛在的微生物污染等因素，對(duì)于一些特殊的產(chǎn)品，還應(yīng)考查降解產(chǎn)物。對(duì)于沒(méi)有與藥物成分接觸的設(shè)備（如加工輔料用的流化床或包衣片所使用的包裝設(shè)備），清潔驗(yàn)證可以不必對(duì)活性成分進(jìn)行考察，但必須考慮清潔劑殘留及微生物污染等因素。5.3清潔驗(yàn)證的開(kāi)發(fā)階段本階段工作：確定活性成份、清洗劑的殘留限度；開(kāi)發(fā)驗(yàn)證有關(guān)取樣方法和檢驗(yàn)方法，以及對(duì)有關(guān)人員的培訓(xùn)。5.3.2可接受限度的建立5.3.2.1殘留物的可接受限度：殘留物限度的確立應(yīng)建立在對(duì)所有有關(guān)物質(zhì)有足夠了解的基礎(chǔ)上，而且所定的限度必須是現(xiàn)實(shí)的、能達(dá)到和可被驗(yàn)證的。殘留物限度的確立至少應(yīng)考慮以下幾個(gè)原則：分析方法客觀能達(dá)到的能力，如1Oppm原則；?生物活性限度，如最低日有效劑量的1/1000原則；以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見(jiàn)殘留物。清潔驗(yàn)證管理規(guī)程文件編號(hào)：版本號(hào)：質(zhì)量保證文件- 驗(yàn)證管理頁(yè) 碼：質(zhì)量保證乂件 驗(yàn)證管理禁止復(fù)印5.3.2.2微生物的可接受限度：微生物可接受標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)生產(chǎn)環(huán)境、微生物在產(chǎn)品中生長(zhǎng)繁殖的潛在性、對(duì)產(chǎn)品的危險(xiǎn)程度以及清潔方法的特點(diǎn)而制定。棉簽樣或沖洗水樣的可接受標(biāo)準(zhǔn)建議執(zhí)行潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，要注意檢查清洗過(guò)程和儲(chǔ)存過(guò)程對(duì)微生物的控制，清洗后積水絕不能遺留在設(shè)備中。清洗后到下次生產(chǎn)的最長(zhǎng)儲(chǔ)存期限應(yīng)明確。選擇的清洗劑應(yīng)易于清除，否則，就應(yīng)選擇另一類(lèi)清洗劑。5.3.3取樣程序5.3.3.1最終淋洗水取樣優(yōu)點(diǎn)：能夠?qū)^大表面積進(jìn)行取樣；能夠?qū)Φ竭_(dá)不到的系統(tǒng)或日常工作無(wú)法拆卸的部位取樣并做出評(píng)價(jià)。缺陷：殘留物或污染物可能是不溶性或吸藏在設(shè)備中。此時(shí)，可使用“臟點(diǎn)”類(lèi)推法進(jìn)行評(píng)價(jià)，干燥的殘留物檢驗(yàn)，更不能檢測(cè)淋洗水樣，而是檢查“臟點(diǎn)”，從而確定清洗是否干凈。通過(guò)檢驗(yàn)淋洗水樣來(lái)驗(yàn)證清洗方法時(shí)，應(yīng)檢查是否直接檢驗(yàn)了淋洗水樣中的殘留物或污染物。若僅檢測(cè)淋洗水樣的水質(zhì)情況，而不測(cè)定可能存在的污染物含量，這種做法是不能接受的。直接擦拭表面取樣：優(yōu)點(diǎn)：可以對(duì)最難清洗、能夠到達(dá)的表面清洗程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，從而確定選定的單位面積上殘留物/污染物含量。此外，還能夠取到“干燥”后或不溶性殘留物樣品。缺陷：需要檢查取樣材料的類(lèi)型，以及其對(duì)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的影響；此外取樣器具也可能會(huì)干擾檢驗(yàn)結(jié)果。擦拭工具和溶劑要求選擇溶劑的原則：溶劑不得在設(shè)備表面上遺留有毒物質(zhì)。應(yīng)使擦拭取樣有較高的回收率。不得對(duì)隨后的取樣產(chǎn)生干擾。選擇藥簽的原則：A.能被擦拭溶劑良好地潤(rùn)濕。B.有一定的機(jī)械強(qiáng)度，足以對(duì)設(shè)備表面施加一定的壓力和摩擦力，并不易脫落纖維。清潔驗(yàn)證管理規(guī)程文件編號(hào)：版本號(hào)：質(zhì)量保證文件- 驗(yàn)證管理頁(yè) 碼：質(zhì)量保證乂件 驗(yàn)證管理禁止復(fù)印C.能同擦拭和萃取溶液相兼容，不對(duì)檢測(cè)產(chǎn)生干擾。5.3.3.4擦拭取樣操作要求：?計(jì)算所要擦拭表面的面積，每個(gè)擦拭部位擦拭的面積應(yīng)以獲取的殘留物的量在檢測(cè)方法的線性范圍內(nèi)為原則。?將藥簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊。擦拭過(guò)程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面。翻轉(zhuǎn)藥簽，讓藥簽的另一面也進(jìn)行擦拭。但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直。記錄相應(yīng)取樣活動(dòng)。當(dāng)驗(yàn)證取樣進(jìn)行完畢后，應(yīng)再次清潔取樣部位，以保證除去所有來(lái)自驗(yàn)證過(guò)程中的異物。取樣方法驗(yàn)證通過(guò)回收率實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證取樣過(guò)程的回收率和重現(xiàn)性。對(duì)藥簽和溶劑的選擇、人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移的全面考察。5.3.4?3要求包括取樣和檢驗(yàn)方法回收率在內(nèi)的綜合回收率＞50%。5.3.4.4多次取樣回收率的RSDS20%。檢驗(yàn)方法驗(yàn)證檢驗(yàn)方法對(duì)被檢驗(yàn)的物質(zhì)應(yīng)有足夠的專(zhuān)屬性和靈敏度。方法驗(yàn)證還包括檢測(cè)限度，精密度，線性范圍，回收率試驗(yàn)。一般要求線性范圍達(dá)到殘留物限度的50-150%。定量限：通常達(dá)到限度標(biāo)準(zhǔn)的1/10。精密度：RSDS10%。準(zhǔn)確度：回收率＞80%,或綜合回收率＞50%。5.3.6清潔方法的評(píng)估新產(chǎn)品引入生產(chǎn)線時(shí)，產(chǎn)品項(xiàng)目小組起草新產(chǎn)品在原有清潔方法清潔驗(yàn)證狀態(tài)的評(píng)估報(bào)告，評(píng)估報(bào)告內(nèi)容應(yīng)包括生產(chǎn)線產(chǎn)品相關(guān)信息的列表、計(jì)算過(guò)程、計(jì)算遵循的原則、以及評(píng)估的結(jié)論。評(píng)估報(bào)告作為新產(chǎn)品引入變更的附件。當(dāng)該產(chǎn)品的允許殘留限度值大于或等于原允許殘留限度值時(shí)，不需要針對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行清潔驗(yàn)證，但需對(duì)清潔效果進(jìn)行確認(rèn)，要求有記錄和相關(guān)檢驗(yàn)報(bào)告，并起草清潔效果確認(rèn)報(bào)告。如果清潔確認(rèn)不合格，則需開(kāi)發(fā)新的清潔方法并進(jìn)行清潔驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證管理規(guī)程文件編號(hào)：版本號(hào)：質(zhì)量保證文件- 驗(yàn)證管理頁(yè) 碼：質(zhì)量保證乂件 驗(yàn)證管理禁止復(fù)印5.3.6.3當(dāng)該產(chǎn)品的允許殘留限度值小于原允許殘留限度值時(shí)，要針對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行清潔驗(yàn)證。5.3.7驗(yàn)證次數(shù)對(duì)于最差情況產(chǎn)品必須進(jìn)行連續(xù)3次成功的清潔過(guò)程。如果偶然出現(xiàn)一個(gè)產(chǎn)品組中有兩個(gè)或多個(gè)最差情況產(chǎn)品，則每個(gè)最差情況產(chǎn)品最少應(yīng)進(jìn)行連續(xù)兩次成功的清潔過(guò)程。如果沒(méi)有特殊要求，對(duì)于清潔效果確認(rèn)，進(jìn)行3批即可。清潔方法和清潔規(guī)程的制定根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)、設(shè)備特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝等擬定清潔方法并制定清潔規(guī)程，對(duì)清潔人員進(jìn)行操作培訓(xùn)。清潔規(guī)程至少應(yīng)對(duì)以下幾個(gè)方面作出規(guī)定：?設(shè)備使用后到開(kāi)始清洗的最長(zhǎng)放置時(shí)間（“待清洗的放置時(shí)間”）；?同種產(chǎn)品不同批次間換批清潔的清潔方法，以及儲(chǔ)存條件和有效期；不同產(chǎn)品間的清潔方法，以及儲(chǔ)存條件和有效期；超過(guò)有效期的清潔方法，以及儲(chǔ)存條件和有效期；全面清潔前設(shè)備連續(xù)使用的最長(zhǎng)時(shí)間；確定的難清洗點(diǎn)；清潔開(kāi)始前對(duì)設(shè)備必要的拆卸要求；需要清洗的部件和位置以及各部件的詳細(xì)清潔過(guò)程；明確說(shuō)明在什么情況下執(zhí)行哪種清潔方法；清洗劑的名稱、成分、濃度和數(shù)量（如果使用清洗劑）；清洗溶液接觸設(shè)備表面的時(shí)間、溫度、流速等關(guān)鍵參數(shù)；清洗用工具；淋洗要求。5.4方案準(zhǔn)備階段本階段工作：確定難清洗點(diǎn)和有代表性的點(diǎn)為取樣點(diǎn)；制定清潔驗(yàn)證方案；以及在驗(yàn)證開(kāi)始前對(duì)有關(guān)人員的培訓(xùn)。清潔驗(yàn)證管理規(guī)程文件編號(hào)：版本號(hào)：質(zhì)量保證文件- 驗(yàn)證管理頁(yè) 碼：質(zhì)量保證乂件 驗(yàn)證管理禁止復(fù)印5.4.2清潔驗(yàn)證方案的起草至少應(yīng)對(duì)以下幾個(gè)方面的內(nèi)容給予考慮或說(shuō)明：目的：制定該清潔驗(yàn)證方案的目的；使用范圍：具體說(shuō)明該清潔驗(yàn)證方案的使用范圍；驗(yàn)證實(shí)施小組及職責(zé)：具體說(shuō)明執(zhí)行該清潔驗(yàn)證時(shí)各部門(mén)參與人員和驗(yàn)證項(xiàng)目負(fù)責(zé)人以及各部門(mén)在驗(yàn)證活動(dòng)中的職責(zé)。5.4.2.4驗(yàn)證進(jìn)度安排：包括驗(yàn)證時(shí)間安排5.4.2.5概述?項(xiàng)目背景介紹：對(duì)將要進(jìn)行清潔驗(yàn)證的設(shè)備進(jìn)行描述并闡明對(duì)其驗(yàn)證的原因。清潔驗(yàn)證的目的和驗(yàn)證方法清潔驗(yàn)證原理描述所驗(yàn)證設(shè)備的關(guān)鍵部位驗(yàn)證產(chǎn)品確定及表面積統(tǒng)計(jì)：描述驗(yàn)證產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)該品種時(shí)要使用的設(shè)備及各設(shè)備的清潔規(guī)程?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)，包括限度制定的基本原理；已驗(yàn)證的分析方法，包括方法的檢測(cè)限與定量限；連續(xù)實(shí)施清潔驗(yàn)證的次數(shù)和完成清潔驗(yàn)證的整體計(jì)劃；所有的日常監(jiān)控要求；取樣程序，以及為什么要使用這個(gè)取樣程序；確定的取樣點(diǎn)，以及被作為取樣點(diǎn)的原因；回收率研究的數(shù)據(jù)；與計(jì)劃的驗(yàn)證相關(guān)的其他產(chǎn)品、工藝和設(shè)備均已驗(yàn)證；監(jiān)控、變更控制和再驗(yàn)證。設(shè)備的分組驗(yàn)證原則和驗(yàn)證對(duì)象的選擇：對(duì)于材質(zhì)相同、設(shè)計(jì)和功能非常相似的多臺(tái)設(shè)備，可進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆纸M，考慮到“最差條件”，選擇一臺(tái)設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證。分組的原則和設(shè)備的資料應(yīng)在方案中陳述。產(chǎn)品的分組驗(yàn)證原則和驗(yàn)證對(duì)象的選擇類(lèi)似產(chǎn)品或工藝的清潔程序不需要逐個(gè)驗(yàn)證?？煽紤]在類(lèi)似產(chǎn)品或工藝中選擇一個(gè)代表進(jìn)行驗(yàn)證，這個(gè)代表的選擇考慮到了“最差條件”和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。5.4.4.1產(chǎn)品分組對(duì)于不同產(chǎn)品完全清潔后的清潔驗(yàn)證可以分組進(jìn)行，應(yīng)采用預(yù)清潔驗(yàn)證方式。清潔驗(yàn)證管理規(guī)程文件編號(hào)：版本號(hào)：質(zhì)量保證文件- 驗(yàn)證管理頁(yè) 碼：質(zhì)量保證乂件 驗(yàn)證管理禁止復(fù)印對(duì)于同種產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)間換批清潔的清潔驗(yàn)證應(yīng)考慮每個(gè)產(chǎn)品都需要驗(yàn)證，可采用同步驗(yàn)證方式。對(duì)于任一設(shè)備，列出與其接觸的藥品清單。理想的情形是該組中所有產(chǎn)品采用相同的清潔程序?；诋a(chǎn)品特性，如清潔難易程度，該組產(chǎn)品可被細(xì)分為較小的產(chǎn)品組。對(duì)于這些小的產(chǎn)品組采用的是相同的清潔程序。此外含有激素等成分的產(chǎn)品應(yīng)分入特殊的組。該組產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行單獨(dú)的清潔驗(yàn)證。甚至要求采用專(zhuān)用設(shè)備生產(chǎn)。5.4.4.2驗(yàn)證產(chǎn)品的選擇以不同產(chǎn)品共用同一設(shè)備且產(chǎn)品的清潔方法相同為基準(zhǔn)，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行分類(lèi)。列表對(duì)比同類(lèi)產(chǎn)品的活性物質(zhì)的溶解度、最低日治療量和產(chǎn)品的批量/最高日服劑量。?以10ppm原則、最低日服有效劑量的1/1000原則、無(wú)可見(jiàn)殘留物原則分別計(jì)算該類(lèi)產(chǎn)品中允許的殘留量，然后根據(jù)產(chǎn)品活性物質(zhì)的溶解度(1g活性物質(zhì)需要多少ml清洗溶劑溶解)，溶解度在同一個(gè)數(shù)量級(jí)分為一組，選出各組中允許殘留量最低的，結(jié)合產(chǎn)品活性物質(zhì)的溶解度，進(jìn)行比較，對(duì)于允許殘留量低或產(chǎn)品活性物質(zhì)的溶解度小的產(chǎn)品都需要進(jìn)行清潔驗(yàn)證。5.4.5允許殘留限度的計(jì)算方法5.4.5?110ppm原則含義：上一批產(chǎn)品的殘留物全部溶解到下一批產(chǎn)品中所致的濃度不得高于10ppm。計(jì)算方法：允許設(shè)備表面殘留物限度L(pg/cm2)G0ppm*B/(S*SF)其中：B(kg)為生產(chǎn)線產(chǎn)品的最小生產(chǎn)批量；S(cm2)為設(shè)備內(nèi)表面積；SF為安全因子，可取SF=10。5.4.5?2最低日治療劑量(MTDD)的1/1000原則最低日治療劑量(mg)二每次給藥最少片數(shù)*每片有效成分含量*每天給藥次數(shù)計(jì)算方法：允許設(shè)備表面殘留物限度L(pg/cm2)S允許殘留物總量/總表面積允許殘留物總量=MTDD/1000*U*1/DdL(|jg/cm2)SMTDD/1000*1000B/Uw*1/Dd*1/S*1000其中：U為產(chǎn)品的理論成品數(shù)，U=1000B/Uw；清潔驗(yàn)證管理規(guī)程文件編號(hào)：版本號(hào)：質(zhì)量保證文件- 驗(yàn)證管理頁(yè) 碼：質(zhì)量保證乂件 驗(yàn)證管理禁止復(fù)印B（kg）為下批產(chǎn)品的最小批量；Uw（g）為下批產(chǎn)品的單位制劑質(zhì)量；Dd為下批產(chǎn)品的日最大使用制劑數(shù)；S（cm2）為設(shè)備內(nèi)表面積；5.4.5.3無(wú)可見(jiàn)殘留物原則：無(wú)可見(jiàn)殘留物的殘留限度值需要經(jīng)過(guò)確認(rèn)。5.4.6設(shè)備放置時(shí)間和連續(xù)使用時(shí)間設(shè)備放置時(shí)間設(shè)備放置時(shí)間分以下兩種情況：?設(shè)備最后一次使用后到開(kāi)始清潔的最長(zhǎng)放置時(shí)間（“待清潔放置時(shí)間”）；?設(shè)備清潔后到下一次開(kāi)始使用的最長(zhǎng)放置時(shí)間（“清潔后放置時(shí)間”）。以上最長(zhǎng)放置時(shí)間的規(guī)定均需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。設(shè)備連續(xù)使用時(shí)間和部分清潔在有些情況下，設(shè)備生產(chǎn)相同的產(chǎn)品僅更換批次時(shí)，不同批次之間的清潔可以省略。部分清潔不得使用洗滌劑，如果使用洗滌劑，必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。必須通過(guò)驗(yàn)證來(lái)證明設(shè)備可以連續(xù)生產(chǎn)的最大批次及批與批之間最長(zhǎng)的間隔時(shí)間。驗(yàn)證需在每批之間及整個(gè)批次結(jié)束時(shí)對(duì)生產(chǎn)的產(chǎn)品監(jiān)測(cè)以下項(xiàng)目：微生物指標(biāo)、產(chǎn)品特性和降解產(chǎn)物?？刂葡薅葏⒄赵摦a(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。專(zhuān)用設(shè)備：對(duì)于一些活性較強(qiáng)的產(chǎn)品，可以采用專(zhuān)用設(shè)備、生產(chǎn)線進(jìn)行生產(chǎn)。在此類(lèi)情況下主要考察微生物殘留。5.5方案實(shí)施階段在清潔驗(yàn)證開(kāi)始之前應(yīng)確認(rèn)以下內(nèi)容：清潔規(guī)程已批準(zhǔn)，其中包括關(guān)鍵清潔程序的參數(shù)范圍；取樣方法已經(jīng)批準(zhǔn)，其中包括取樣規(guī)程和取樣點(diǎn)；執(zhí)行清潔驗(yàn)證的設(shè)備均已驗(yàn)證合格；清潔驗(yàn)證所用的檢驗(yàn)方法已驗(yàn)證合格；完成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（對(duì)關(guān)鍵操作、設(shè)備、物料包括活性成分、中間體、試劑、輔料、清潔劑、以及其他可能影響到清潔效果的參數(shù)。）；清潔驗(yàn)證管理規(guī)程文件編號(hào)：版本號(hào)：質(zhì)量保證文件- 驗(yàn)證管理頁(yè) 碼：質(zhì)量保證乂件 驗(yàn)證管理禁止復(fù)印5.5.1.6驗(yàn)證方案已經(jīng)批準(zhǔn)，其中包括接受標(biāo)準(zhǔn)（根據(jù)不同設(shè)備制定）；參與清潔驗(yàn)證實(shí)施的人員都已接受并通過(guò)相關(guān)操作規(guī)程和驗(yàn)證方案的培訓(xùn)。5.5.2按照《驗(yàn)證組織和實(shí)施管理規(guī)程》與清潔驗(yàn)證方案要求執(zhí)行驗(yàn)證工作，在執(zhí)行過(guò)程中要對(duì)樣品進(jìn)行編號(hào)，防止取樣差錯(cuò)，并填寫(xiě)相關(guān)記錄。根據(jù)驗(yàn)證主計(jì)劃的要求，編制驗(yàn)證實(shí)施計(jì)劃，并在驗(yàn)證方案中說(shuō)明。按照批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案開(kāi)展試驗(yàn)獲取數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)結(jié)果，編寫(xiě)清潔驗(yàn)證報(bào)告，得出結(jié)論。如果驗(yàn)證的結(jié)果表明清潔程序無(wú)法確保設(shè)備清潔達(dá)到預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)，則需查找原因、修改程序并重新驗(yàn)證，直至結(jié)果合格。5.5.4驗(yàn)證偏差的處理當(dāng)驗(yàn)證出現(xiàn)偏差時(shí)，參照《偏差管理規(guī)程》執(zhí)行，驗(yàn)證委員會(huì)可參考以下方法制定措施：5.5.4.1制訂必要的措施控制現(xiàn)場(chǎng)。根據(jù)出現(xiàn)的驗(yàn)證偏差情況，對(duì)整個(gè)驗(yàn)證過(guò)程（包括清潔程序、執(zhí)行情況、取樣方法等）進(jìn)行調(diào)查，并制訂相應(yīng)改進(jìn)方案。按照改進(jìn)方案，針對(duì)偏差項(xiàng)（包括其它相關(guān)項(xiàng)）重新制定驗(yàn)證計(jì)劃并實(shí)施驗(yàn)證應(yīng)對(duì)所有調(diào)查過(guò)程及結(jié)論進(jìn)行記錄，以此作為重新驗(yàn)證的依據(jù)。5.5.5HPLC未知峰調(diào)查5.5.5.1當(dāng)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行HPLC分析檢驗(yàn)時(shí)，如果發(fā)現(xiàn)除了待檢驗(yàn)的已知活性成分之外的其余未知峰存在時(shí)，應(yīng)通知驗(yàn)證專(zhuān)員及驗(yàn)證小組。驗(yàn)證小組一起對(duì)該未知峰的潛在影響進(jìn)行評(píng)價(jià)，必要時(shí)應(yīng)對(duì)其進(jìn)行鑒別。評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)考慮以下因素（不僅限于此）：?產(chǎn)品劑型?醫(yī)療用途?安全性?取樣位置的特殊性?取樣方法的特殊性?分析方法的特殊性使用相同設(shè)備生產(chǎn)的其它產(chǎn)品情況未知峰出現(xiàn)的次數(shù)及位置（偶爾出現(xiàn)一次，或三次均出現(xiàn)且在同一位置）?應(yīng)將評(píng)價(jià)過(guò)程及結(jié)果寫(xiě)入驗(yàn)證報(bào)告中。清潔驗(yàn)證管理規(guī)程文件編號(hào)：版本號(hào)：質(zhì)量保證文件- 驗(yàn)證管理頁(yè) 碼：質(zhì)量保證乂件 驗(yàn)證管理禁止復(fù)印5.6清潔驗(yàn)證狀態(tài)的保持監(jiān)控、變更控制和再驗(yàn)證階段5.6.1監(jiān)控5.6.1.1日常監(jiān)控：監(jiān)控的方法一般為肉眼觀察是否為無(wú)可見(jiàn)殘留。定期監(jiān)控：定期取淋洗水樣或擦拭樣品進(jìn)