數(shù)據(jù)完整性培訓-客戶部分課件

制藥企業(yè)面臨的重大挑戰(zhàn)

——數(shù)據(jù)完整性（DataIntegrity）天津天藥藥業(yè)股份有限公司質(zhì)控部武勝2015.11數(shù)據(jù)完整性簡述相關(guān)外部培訓要點、答疑2015年FDA、歐盟缺陷信情況2015年股份公司官方審計缺陷未來工作重點數(shù)據(jù)完整性簡述“數(shù)據(jù)完整性”？？什么是“數(shù)據(jù)”？怎樣才算“完整”？數(shù)據(jù)完整性簡述什么是數(shù)據(jù)？——GMP有關(guān)的每項活動均應有記錄什么是記錄？——系統(tǒng)自動生成的電子記錄——手寫的紙質(zhì)記錄數(shù)據(jù)完整性簡述GMP對于記錄的要求？——“記錄你所做的”??！

真實記錄、及時記錄、有效復核、規(guī)范修改、定期備份、合理保存。數(shù)據(jù)完整性簡述延伸出的重要概念：元數(shù)據(jù)（Metadata）審查跟蹤（AuditTrail）靜態(tài)與動態(tài)記錄對比（Staticvs.dynamicrecords）備份數(shù)據(jù)集（Backupdatasets）系統(tǒng)驗證（Systemvalidation）數(shù)據(jù)完整性簡述“數(shù)據(jù)完整性”重要性緊迫性數(shù)據(jù)完整性簡述“數(shù)據(jù)完整性”——重要性為什么對制藥行業(yè)來說，數(shù)據(jù)完整性至關(guān)重要？“如果不能信任你的數(shù)據(jù)，如何讓我信任你的產(chǎn)品是有效可靠的？”數(shù)據(jù)完整性簡述“數(shù)據(jù)完整性”——重要性“破壞數(shù)據(jù)完整性就是欺騙行為！”在GMP法規(guī)條款中要求“禁止任何虛假、欺騙行為”。數(shù)據(jù)完整性簡述“數(shù)據(jù)完整性”——緊迫性FDA關(guān)于數(shù)據(jù)完整性的態(tài)度——“以前企業(yè)有時間在FDA檢查前自我準備，但是現(xiàn)在企業(yè)沒有時間為檢查做準備了，被發(fā)現(xiàn)不合規(guī)的可能性非常高?！睌?shù)據(jù)完整性簡述“數(shù)據(jù)完整性”——緊迫性過去兩年中，F(xiàn)DA向15家印度企業(yè)發(fā)出了涉及數(shù)據(jù)完整性的警告信，有些還發(fā)了進口禁令。數(shù)據(jù)完整性簡述“數(shù)據(jù)完整性”——緊迫性FDA駐華辦公室成員1人10人采用檢查印度方式對待中國越來越多飛行檢查數(shù)據(jù)完整性簡述“數(shù)據(jù)完整性”——緊迫性我公司60%以上為出口潑尼松、潑尼松龍等產(chǎn)品幾乎全為出口一旦出現(xiàn)問題，銷售額影響慘重數(shù)據(jù)完整性簡述相關(guān)外部培訓要點、答疑2015年FDA、歐盟缺陷信情況2015年股份公司官方審計缺陷未來工作重點相關(guān)外部培訓要點、答疑官方（FDA）培訓將來審計我們的官員來培訓?？蛻襞嘤栆恍﹪H大公司，如輝瑞等主動培訓其供應商。相關(guān)外部培訓要點、答疑側(cè)重于電子數(shù)據(jù)，主要是與計算機、軟件相關(guān)的不易造假的數(shù)據(jù)。QC實驗室、倉庫、部分車間用到的計算機系統(tǒng)。數(shù)據(jù)完整性簡述相關(guān)外部培訓要點、答疑2015年FDA、歐盟缺陷信情況2015年股份公司官方審計缺陷未來工作重點2015年FDA、歐盟缺陷信情況有代表性官方審計缺陷信情況——歐盟警告信時間審計官方被審公司結(jié)論2015-1-22法國藥監(jiān)中國華北先泰制藥有限公司暫停EDQM簽發(fā)的2張CEP，取消德國、西班牙簽發(fā)2張GMP2015-3-25法國藥監(jiān)HUZHOUSUNFLOWERPHARMACEUTICALCO.,LTD.湖州葵花藥業(yè)集團公司撤銷EDQM簽發(fā)的CEP2015-6-15羅馬尼亞珠海聯(lián)邦暫停4張CEP，撤銷無菌歐盟GMP證書，重新簽發(fā)非無菌GMP證書2015-7-28意大利無錫積大已放行產(chǎn)品應評估、召回，復測已進口批次，為不合格供應商，從名錄中刪除。2015-7-28意大利濟南金達藥化同時被加拿大官方警告，撤銷CEP證書2015-10-23MHRA天津GSK公司撤銷英國GMP證書2015年FDA、歐盟缺陷信情況有代表性官方審計缺陷信情況——FDA警告信時間審計官方被審公司結(jié)論2014-12-19FDA諾華仕（無錫）制藥有限公司同時在加拿大官方公布警告消息。2015-2-27FDA諾華仕（泰國工廠）2015-4-6FDA云南漢德公司在糾正措施被FDA認可和實施前，不接受該公司為合格API生產(chǎn)企業(yè)。2015-4-17FDA輝瑞大連有代表性官方審計缺陷信情況——FDA2015年FDA、歐盟缺陷信情況警告信時間審計官方被審公司結(jié)論2015-9-10FDA浙江海正（臺州工廠）1.同時在加拿大官方公布警告消息；2.臺州工廠現(xiàn)有準許進入美國市場的29個原料藥品種，自該警示函出具之日起至整改獲得FDA確認期間，其中阿卡波糖等15個原料藥將暫時不能進入美國市場2015-9-28FDA印度UnimarkRemedies建議尋找數(shù)據(jù)完整性方面專家、顧問，降低產(chǎn)量，制定有效糾偏措施。2015-10-22FDA諾華公司旗下的仿制藥部門山德士Sandoz（印度西部的Turbhe和Kalwa生產(chǎn)基地）諾華公司已經(jīng)在2015年7月宣布將關(guān)閉Turbhe工廠，該工廠將在2016年12月前停止其所從事的抗生素和活性藥物成分生產(chǎn)活動。有代表性官方審計缺陷信情況——加拿大官方2015年FDA、歐盟缺陷信情況警告信時間審計官方被審公司結(jié)論2015-6-16加拿大浙江海正（臺州工廠）根據(jù)近期可靠法規(guī)合作伙伴（FDA）提供的檢查發(fā)現(xiàn)，引起對該生產(chǎn)地址實驗室數(shù)據(jù)完整性內(nèi)容的擔心2015-10-25加拿大民生集團浙江紹興制藥2015-10-25加拿大河北玉星生物工程公司2015-10-25加拿大浙江海翔2015-10-25加拿大臺灣EverlightChemicalIndustrialCorporation2015年歐盟缺陷信情況分析意大利——無錫積大28項缺陷（15項為重大）重大缺陷總結(jié)體現(xiàn)為：多個生產(chǎn)步驟有關(guān)于無菌保證的偏差，產(chǎn)品有污染風險。意大利——無錫積大a）取樣間（偏差14-15-16）：更衣間設(shè)計不適當，不能將污染風險降至最??；不同潔凈級別之間的壓差沒有監(jiān)測；更衣程序不符合潔凈區(qū)的要求。意大利——無錫積大b)生產(chǎn)區(qū)（偏差19-20-21-24）：不同潔凈級別相鄰區(qū)域的壓差不符合歐洲GMP指南要求的值，有些生產(chǎn)房間的清潔狀況很差，處理不充分，B級區(qū)粒子計數(shù)（即凍干機和壓蓋間）位置不適合既定用途，原料藥從混合機轉(zhuǎn)移到鋁聽時不能排除原料藥污染風險。意大利——無錫積大c)驗證（偏差7從a到j）：不同活動的驗證方法沒有根據(jù)GMP要求正確實施和驗證報告不夠詳細（例如：倉庫溫度分布研究、工具無菌狀態(tài)保存時間、UV傳遞窗內(nèi)物品的停留時間、膠塞溫熱滅菌柜的過濾器驗證缺少最大數(shù)量、鋁聽滅菌用的干熱滅菌驗證、稱重間的稱量罩驗證、取樣間HVAC驗證、預凍間的潔凈度級別驗證、工藝模擬即將散裝產(chǎn)品裝入凍干機的最大灌裝時間以及將原料藥從混合機轉(zhuǎn)移至鋁聽和壓蓋的最大時間驗證）。意大利——無錫積大d）包裝和標簽（偏差5-10-11-13）：沒有對無菌谷胱甘肽鈉凍干粉的容器密閉系統(tǒng)進行某些測試，不能保證產(chǎn)品的無菌狀態(tài)；一個“錯誤”的和未更新的標簽用作標準來確認原料藥的發(fā)運標簽；在原料藥倉庫里，無菌原料藥的鋁聽沒有密封；鋁蓋沒有批號標識無法追溯。意大利——無錫積大e）化驗室測試（偏差28）：某些儀器特別是紅外軟件，沒有ID和密碼的訪問控制權(quán)限，無法防止拷貝和修訂文件。意大利——無錫積大f）人員行為（偏差2-7i(ii)18-19）：在檢查期間，檢查團對同一個問題從工人和管理人員得到的回答不一致，相互沖突；有時這些答案看起來是根據(jù)檢查官的要求進行修正。文件展示不清楚，例如：有些平面圖被替換了，有些文件與主題無關(guān)。管理人員在現(xiàn)場檢查過程中未能遵守更衣程序。2015年歐盟缺陷信情況分析MHRA（英國藥監(jiān)）——天津GSK缺陷總結(jié)體現(xiàn)為：系統(tǒng)存在嚴重缺陷，無法保證藥品適用于預期用途并符合上市許可人（MA）要求，沒有由于其安全性、質(zhì)量或有效性存在的不足而考慮對病人的風險。MHRA——天津GSK1.

從2005年起，公司在進行穩(wěn)定性考察試驗中發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性樣品出現(xiàn)藥片褪色情況，這不符合貨架期標準；也沒有采取措施來評估市場上剩余產(chǎn)品的風險；代表穩(wěn)定性的屬性出現(xiàn)了不良趨勢，但未調(diào)查。MHRA——天津GSK2.

產(chǎn)品影響評估無法保證有缺陷的產(chǎn)品不可能提供給客戶。發(fā)現(xiàn)了有缺陷的產(chǎn)品并沒有通知當局。MHRA——天津GSK3.沒有找到根本原因，制定無效CAPA，CAPA沒有及時執(zhí)行。4.沒有及時的升級該事件并且進行有效的調(diào)查。2015年FDA缺陷信情況分析FDA——輝瑞大連重大缺陷總結(jié)體現(xiàn)為：數(shù)據(jù)完整性FDA——輝瑞大連1、依靠反復檢測結(jié)果放行：檢驗結(jié)果不符合內(nèi)控標準，沒有報告，沒有OOS，而是反復測了多次，只報告了最后一次的結(jié)果。FDA——輝瑞大連2、“消失”的記錄：散頁記錄，可以理解為錯誤的記錄、不合格的記錄、被替換的記錄，這些記錄沒有被銷毀、也沒有被正式保存，而是被檢查到了，還貼了條“使用過期的物料”，并且被替換的記錄和正式存檔的記錄數(shù)據(jù)、內(nèi)容不一致，存在替換記錄、謄寫記錄、記錄造假嫌疑。2015年FDA缺陷信情況分析FDA——浙江海正（臺州工廠）缺陷條數(shù)重大缺陷總結(jié)體現(xiàn)為：數(shù)據(jù)完整性2015年FDA缺陷信情況分析FDA——諾華缺陷條數(shù)重大缺陷總結(jié)體現(xiàn)為：數(shù)據(jù)完整性2015年官方缺陷信情況分析官方之間彼此參考分享缺陷情況失去的不僅僅是一個市場數(shù)據(jù)完整性簡述相關(guān)外部培訓要點、答疑2015年FDA、歐盟缺陷信情況2015年股份公司官方審計缺陷未來工作重點2015年股份公司官方審計缺陷2015年起，官方審計、重大客戶審計情況審計時間審計方缺陷情況2015年3月丹麥藥監(jiān)局共22條缺陷，其中2條為Major項2015年7月肯尼亞藥監(jiān)局主要針對制劑園區(qū)2015年7月日本藥監(jiān)局共14條缺陷，其中2條為Major項2015年股份公司官方審計缺陷丹麥藥監(jiān)局審計缺陷舉例Major1：潑尼松龍150301生產(chǎn)記錄中，填寫的轉(zhuǎn)速為1350r/min，在參數(shù)控制范圍內(nèi)（1300-1400r/min）。但是在審計現(xiàn)場中，轉(zhuǎn)速為1050r/min。Major2：在微生物實驗室中，發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)開始時，相關(guān)記錄未及時填寫，在樣品放入培養(yǎng)箱的同時，沒有將樣品的名稱列在記錄中。2015年股份公司官方審計缺陷丹麥藥監(jiān)局審計缺陷舉例Minor16：QC所用EmpowerPro的電腦工作平臺是WindowsXP，另外一軟件OMNIC6.0a是在windows2000系統(tǒng)下運行的。由于微軟公司不再支持該軟件，因此，該軟件不能滿足制藥企業(yè)對安全水平的要求。Minor17：紅外沒有審計追蹤2015年股份公司官方審計缺陷日本PMDA審計缺陷舉例Major1：JDMF文件和實際生產(chǎn)有不一致如：在JDMF中，丙酮殘留溶媒作為IPC控制。但是在驗證三批完成后，確認丙酮數(shù)據(jù)不超過檢出限后，沒有再做過相關(guān)測試。請確認所有發(fā)貨到日本的批次都能滿足丙酮殘留不大于30ppm。2015年股份公司官方審計缺陷2015年起，官方審計、重大客戶審計情況審計時間審計方缺陷情況6月2-3日intertek16項缺陷，2個Major6月17-18日輝瑞4個缺陷，1個Major9月22-24日Merck6項缺陷10月22-23日安晉正式報告中2項缺陷，但審計過程中發(fā)現(xiàn)了大量問題2015年股份公司官方審計缺陷重大客戶審計缺陷舉例，如輝瑞、安晉……氣流粉碎機清潔驗證中，擦拭取樣的溶媒使用的是THF，但是在生產(chǎn)和清洗過程中沒有使用過THF，（實際使用的是DMF），THF在清潔的設(shè)備中污染的風險沒有確認。(輝瑞)螺內(nèi)酯2014年年度回顧中沒有包含對OOS的回顧。（輝瑞）2015年股份公司官方審計缺陷重大客戶審計缺陷舉例，如輝瑞、安晉……QC數(shù)據(jù)，建議empower軟件使用網(wǎng)絡版，以保證數(shù)據(jù)的真實性、可追溯性。（安晉）2014年年度回顧中，主文件中提到附件3不符合事件，但在整個文件中沒有找到相應的附件。（安晉）歐美供應商（碘）沒有問卷。（安晉）2015年股份公司官方審計缺陷重大客戶審計缺陷舉例，如輝瑞、安晉……QC實驗室計算機系統(tǒng)管理有些缺陷：（Merck）1. 粒度分析儀（3410114）系統(tǒng)不足，如剪切、復制、粘貼、刪除等文件操作可以被化驗員執(zhí)行，電子數(shù)據(jù)追溯性不好，系統(tǒng)時間等信息可以修改2. 中控HPLC沒有審計追蹤功能3. UV、旋光儀等設(shè)備沒有打印功能。2015年股份公司官方審計缺陷重大客戶審計缺陷舉例，如輝瑞、安晉……在醋氫cehj150601批記錄中復核人沒有及時簽名，人員解釋為認為應在全部濃縮操作完成后再簽名。（intertek）檢測樣品的接收記錄不能追溯，樣品分在3個小瓶中，不同的人接收不同的樣品瓶，從中取樣檢測。（審計時建議應該編號、簽名領(lǐng)取、說明使用測試項目——分發(fā)使用記錄）（intertek）2015年股份公司官方審計缺陷數(shù)據(jù)完整性簡述相關(guān)外部培訓要點、答疑2015年FDA、歐盟缺陷信情況2015年