多發(fā)性骨髓瘤骨病的管理-課件

多發(fā)性骨髓瘤骨病的管理PPT多發(fā)性骨髓瘤骨病的管理PPT1主要內(nèi)容2大家好主要內(nèi)容2大家好骨病是多發(fā)性骨髓瘤最常見的并發(fā)癥之一80%的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者出現(xiàn)骨病（MBD）MBD和腫瘤生長相互依存，形成骨質(zhì)破壞和骨髓瘤進(jìn)展的惡性循環(huán)即使MM完全緩解，相關(guān)溶骨性病變也不能復(fù)原JClinOncol.2011;29(14):1907-15.Blood.2007;110:1098-1104.股骨頸“鑿除狀”溶骨性病變3大家好骨病是多發(fā)性骨髓瘤最常見的并發(fā)癥之一80%的多發(fā)性骨髓瘤（MMBD對MM患者的健康和生活造成嚴(yán)重影響20%：骨骼相關(guān)事件（SREs）死亡率170%-80%：骨痛250%-60%：骨折15%：高鈣血癥2%-3%：脊髓受壓生活質(zhì)量降低殘疾，活動性差治療費(fèi)用增加CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.CancerGrowthMetastasis.2014;7:33-42.4大家好MBD對MM患者的健康和生活造成嚴(yán)重影響20%：骨骼相關(guān)事件正常骨重建是破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的平衡骨襯細(xì)胞骨細(xì)胞破骨細(xì)胞前體成熟破骨細(xì)胞MSC/骨祖細(xì)胞成骨細(xì)胞破骨細(xì)胞-驅(qū)動因子嵌骨因子類骨質(zhì)正常骨骨重建：舊骨吸收（破骨細(xì)胞活性，OCs）和新骨形成（成骨細(xì)胞活性，OBs）AnnuRevPathol.2011;6:121-45.5大家好正常骨重建是破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的平衡骨襯細(xì)胞MSC/骨祖細(xì)胞MM患者：骨髓瘤漿細(xì)胞破壞骨重建的平衡JBoneMinerRes.2009;24(11):1783–8.破骨細(xì)胞成骨細(xì)胞正常：平衡骨髓瘤細(xì)胞刺激抑制骨吸收增加骨形成減少M(fèi)M：失衡6大家好MM患者：骨髓瘤漿細(xì)胞破壞骨重建的平衡JBoneMine大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜7多發(fā)性骨髓瘤介導(dǎo)的骨破壞機(jī)制JBoneMinerRes.2009;24(11):1783–8.這些過程的凈效應(yīng)是導(dǎo)致在多發(fā)性骨髓瘤病灶骨質(zhì)大量丟失，出現(xiàn)影像學(xué)可見的溶骨性病變（右側(cè)X射線顯示，箭頭指向病變）。（1）骨髓瘤細(xì)胞分泌細(xì)胞因子阻斷成骨細(xì)胞生成。（2）RANKL（藍(lán)色三角）在成骨細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)升高；OPG（橙色圈）表達(dá)被抑制，且通過內(nèi)化和降解作用，進(jìn)一步改變破骨細(xì)胞生成的平衡。（3）骨髓瘤細(xì)胞表達(dá)高水平RANKL（4）高水平RANKL過度刺激髓系前體細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞降解骨質(zhì)并釋放因子（綠色三角形）刺激骨髓瘤生長。RANKL：細(xì)胞核因子κB受體活化因子配基OPG：護(hù)骨素8大家好多發(fā)性骨髓瘤介導(dǎo)的骨破壞機(jī)制JBoneMinerRes骨代謝異常顯著降低MM患者生存癥狀性MM患者血清ICTP濃度的預(yù)后相關(guān)性Leukemia.2008;22:1767-72.ICTP≤正常值ICTP>正常值月總生存概率5年生存率：90%vs39%N=100ICTP：I型膠原交聯(lián)羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特異性標(biāo)記物9大家好骨代謝異常顯著降低MM患者生存癥狀性MM患者血清ICTP濃度骨代謝標(biāo)記物是MM患者的最強(qiáng)預(yù)后因素ICTP>參考值 11.75(2.78–49.50)β2M≥3.5mg/l 3.06(1.35–8.95)del(13q14)FISH+ 2.12(1.00–4.46)大劑量化療 0.22(0.09–0.52)白蛋白<3.5g/100ml 2.50(1.16–5.40)0.10.5124816預(yù)后因素 HR(95%CI) HR(95%CI)Leukemia.2008;22:1767-72.ICTP：I型膠原交聯(lián)羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特異性標(biāo)記物10大家好骨代謝標(biāo)記物是MM患者的最強(qiáng)預(yù)后因素ICTP>參考值 11骨病的診斷X線平片：診斷骨病的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)檢查ECT檢查：較普通X線檢查敏感，但特異性不高；多數(shù)患者不推薦作為常規(guī)檢查；CT檢查：可以發(fā)現(xiàn)早期骨質(zhì)破壞，同時可以發(fā)現(xiàn)溶骨病變，但不能區(qū)分陳舊病變是否存在骨髓瘤活動；MRI檢查:11大家好骨病的診斷X線平片：診斷骨病的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)檢查11大家好MBD的治療選擇雙膦酸鹽（BPs）針對OC途徑的治療阻斷OB分化負(fù)調(diào)控抗MM藥物其他CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.12大家好MBD的治療選擇雙膦酸鹽（BPs）CancerTreat雙磷酸鹽是目前MBD的標(biāo)準(zhǔn)治療多發(fā)性骨髓瘤的骨骼相關(guān)事件（SRE）與雙膦酸鹽（BPs）在“‘BPs時代”以前，約75%MM患者發(fā)生SRE從1990開始，隨著第一代和其后第二代BPs的出現(xiàn)，SRE發(fā)病率逐漸下降到25%CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.13大家好雙磷酸鹽是目前MBD的標(biāo)準(zhǔn)治療多發(fā)性骨髓瘤的骨骼相關(guān)事件（S多家指南對雙磷酸鹽的合理使用給出建議JClinOncol.2013;31(18):2347-57.14大家好多家指南對雙磷酸鹽的合理使用給出建議JClinOncol2013IMWG新推薦：所有MM患者都應(yīng)進(jìn)行BPs治療JClinOncol.2013;31(18):2347-57.15大家好2013IMWG新推薦：所有MM患者都應(yīng)進(jìn)行BPs治療JC由于BPs的不良反應(yīng)，臨床需要更好的新藥BPs的主要不良反應(yīng)腎衰：30%①BPs能在腎微血管和足細(xì)胞線粒體損傷中與金屬離子形成不溶性聚合物；②使腎小管細(xì)胞變性，導(dǎo)致刷狀緣損失和腎小管Na+,K+-ATP酶表達(dá)紊亂頜骨壞死（ONJ）：8%發(fā)病機(jī)制仍然不確定CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.16大家好由于BPs的不良反應(yīng)，臨床需要更好的新藥BPs的主要不良反應(yīng)針對OC途徑的治療：新藥尚不成熟CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.17大家好針對OC途徑的治療：新藥尚不成熟CancerTreatR阻斷OB分化負(fù)調(diào)控：處在臨床（前）試驗階段CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.18大家好阻斷OB分化負(fù)調(diào)控：處在臨床（前）試驗階段CancerTr抗多發(fā)性骨髓瘤的藥物蛋白酶抑制劑：硼替佐米免疫調(diào)節(jié)劑：沙利度胺和來那度胺19大家好抗多發(fā)性骨髓瘤的藥物蛋白酶抑制劑：硼替佐米19大家好和其他藥物相比，硼替佐米有多重作用途徑BrJPharmacol.2014;171(16):3765-76.20大家好和其他藥物相比，硼替佐米有多重作用途徑BrJPharma硼替佐米對多個骨代謝標(biāo)記物顯著改善bALP,骨堿性磷酸酶；CTX,I型膠原交聯(lián)C末端；DKK1,dickkopf-1；sRANKL,可溶性核因子κB受體活化因子配基；TRACP-5b，抗酒石酸酸性磷酸酶5b

硼替佐米±地塞米松治療復(fù)發(fā)性MM患者對骨代謝標(biāo)志的影響Cancer.2014;120(5):618-23.21大家好硼替佐米對多個骨代謝標(biāo)記物顯著改善bALP,骨堿性磷酸酶；硼替佐米對MBD臨床終點(diǎn)有改善CancerTreatRev.2012;38(8):968-80.硼替佐米對骨髓瘤患者骨健康的作用22大家好硼替佐米對MBD臨床終點(diǎn)有改善CancerTreatReVTD鞏固方案：顯著減少骨吸收sRANKL/OPG在第一治療階段即顯著降低CTX在治療過程中持續(xù)降低sRANKL：破骨細(xì)胞調(diào)節(jié)因子；OPG：護(hù)骨素sRANKL/OPG升高：骨吸收增加CTX：Ⅰ型膠原交聯(lián)C末端肽，骨吸收標(biāo)記物前瞻性研究，42名進(jìn)行了ASCT的MM患者，使用硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（VTD）鞏固治療4+4療程，其間沒有使用雙磷酸鹽。Leukemia.2014;28(4):928-34.23大家好VTD鞏固方案：顯著減少骨吸收sRANKL/OPG在第一治療硼替佐米治療MM的VISTA研究：試驗設(shè)計682名年齡≥65歲或同時存在導(dǎo)致不適合移植的疾病的癥狀性初治MM患者隨機(jī)、國際多中心、III期研究VMP（n=344）療程1-4萬珂1.3mg/m2IV:第1,4,8,11,22,25,29,32天馬法蘭9mg/m2和潑尼松60mg/m2:第1–4天療程5-9萬珂1.3mg/m2IV:1,8,22,29天馬法蘭9mg/m2和潑尼松60mg/m2:第1–4天MP（n=338）療程1-9

馬法蘭9mg/m2和潑尼松60mg/m2:第1–4天兩組皆為9x6周療程（共54周）主要研究終點(diǎn)：TTP次要研究終點(diǎn)：CR,ORR,至緩解時間,DOR,至下次治療時間（TNT）,OS,QoLSanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359(9):906-17MateosMV,etal.JClinOncol.2010;28(13):2259-66.24大家好硼替佐米治療MM的VISTA研究：試驗設(shè)計682名年齡≥65VMP組ALP濃度顯著增加：成骨細(xì)胞活化最大ALP增加百分率中位值（%）**P=0.029治療期間治療組最大ALP增加百分率堿性磷酸酶(ALP)：成骨細(xì)胞活化的標(biāo)記物EurJHaematol.2011;86(5):372-84.25大家好VMP組ALP濃度顯著增加：成骨細(xì)胞活化最大ALP增加百分率ALP濃度增加與緩解深度密切相關(guān)最大ALP增加百分率中位值（%）**P<0.01CRvsPR**P<0.05CRvsNR****所有患者不同緩解程度的最大ALP增加百分率EurJHaematol.2011;86(5):372-84.堿性磷酸酶(ALP)：成骨細(xì)胞活化的標(biāo)記物26大家好ALP濃度增加與緩解深度密切相關(guān)最大ALP增加百分率**P<VMP組DKK-1濃度顯著降低：成骨細(xì)胞分化恢復(fù)治療1療程的第4天和基線相比，中位血清DKK-1濃度的變化中位血清DKK-1濃度的變化（pg/mL）-694.4*1273.3-1110.92089.6VMPMP所有患者緩解患者*P=0.0069vs.MPDickkopf-1(DKK-1)：成骨細(xì)胞分化抑制劑EurJHaematol.2011;86(5):372-84.27大家好VMP組DKK-1濃度顯著降低：成骨細(xì)胞分化恢復(fù)治療1療程的VMP組部分患者影像學(xué)檢查顯示出骨愈合基線和治療后，骨骼X-線和CT檢查VMP：6/11愈合（CR：3；PR：1；SD：2）MP：0/6愈合EurJHaematol.2011;86(5):372-84.28大家好VMP組部分患者影像學(xué)檢查顯示出骨愈合基線和治療后，骨骼X-VISTA研究的結(jié)論這些結(jié)果提示，硼替佐米對多發(fā)性骨髓瘤的骨代謝和骨愈合有積極作用EurJHaematol.2011;86(5):372-84.29大家好VISTA研究的結(jié)論這些結(jié)果提示，硼替佐米對多發(fā)性骨髓瘤的骨免疫調(diào)節(jié)劑對骨代謝獲益作用有限沙利度胺或來那度胺對新診斷或復(fù)發(fā)/難治性MM患者的骨代謝作用的主要研究ExpertOpinBiolTher.2014:1-18.30大家好免疫調(diào)節(jié)劑對骨代謝獲益作用有限沙利度胺或來那度胺對新診斷或復(fù)MBD治療的其他選擇椎體后凸成形術(shù)：有癥狀的椎體壓縮性骨折低劑量