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文檔簡介

2014-6-15噬血細(xì)胞綜合征hemophagocyticsyndrome

何志旭貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科噬血細(xì)胞綜合癥(hemophagocyticsyndrome,HPS)

★亦稱:噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥

(hemophagocyticlymphohistocytosis);

噬血細(xì)胞性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥(hemophagocyticreticulosis)★Risdall等于1979年首先由報告?!锸且环N多器官、多系統(tǒng)受累,并進(jìn)行性加重伴免

疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病,代表一組病原不同的疾病?!锾卣魇前l(fā)熱,肝脾腫大,全血細(xì)胞減少。綜

述噬血細(xì)胞綜合癥★一種與急性病毒感染有關(guān)的良性噬血組織細(xì)胞增生。★是血液內(nèi)科一種少見的疾病★不是遺傳性疾病★病因:可能是感染、藥物或腫瘤引起,多發(fā)于兒童。

★特點:為單核-巨噬細(xì)胞增生活躍,并有明顯的吞噬紅細(xì)胞現(xiàn)象?!锘颊叨嘤忻黠@高熱,肝、脾和淋巴結(jié)腫大,患者有貧血現(xiàn)象,白細(xì)胞明顯減少,分類可見淋巴細(xì)胞明顯增高,易見異淋。血小板常減低。

★較大的有血液??频尼t(yī)院均可以治療,但是目前無哪一家醫(yī)院能保證百分之百治愈該病,治療費用較高。綜

類※一類:

為原發(fā)性或家族性HPS,遺傳性占主要因素,

為常染色體隱性遺傳病。發(fā)病和病情加劇常與

感染有關(guān)?!悾?/p>

為繼發(fā)性HPS,主要由感染及腫瘤所致。

分為:●感染相關(guān)性HPS,多與病毒感染有關(guān),亦稱病毒相關(guān)性HPS。

●者稱腫瘤相關(guān)性HPS,多由腫瘤引起。流

學(xué)★以兒童多見,男性多于女性?!飪和l(fā)性HLH(FHL)的年發(fā)病率約為0.12/1O萬。在日本和亞洲國家發(fā)病率較高。本病來勢兇險,東方患者的死亡率約為45%。病

發(fā)

機(jī)

※病因:

HPS可以看作細(xì)胞因子病或巨噬細(xì)胞激活綜合征。1、反應(yīng)性T細(xì)胞(Th1和Tc)和單核吞噬細(xì)胞過度分泌淋巴、單核因子〔巨噬細(xì)胞增生的誘導(dǎo)因子(PIF)〕激活巨噬細(xì)胞。2、惡性細(xì)胞亦可直接刺激組織細(xì)胞,或由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生釋放細(xì)胞因子(如γ-干擾素),誘發(fā)臨床綜合征,稱之為副新生物綜合征。

高細(xì)胞因子血癥作為血細(xì)胞減少和器官衰竭的中間機(jī)制。CD+4T細(xì)胞分泌誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增生的因子(PIF)為HPS的始動因素。IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制,IFN-γ、TNFα和IL-1導(dǎo)致發(fā)熱、肝功能異常、高脂血癥及凝血障礙??扇苄园捉樗?受體(sIL-2R)的過度增高結(jié)合IL-2可作為抑制正常免疫反應(yīng)的“阻斷因子”導(dǎo)致繼發(fā)性免疫缺陷狀態(tài)。

★HPS患者血細(xì)胞減少的因素:①噬血細(xì)胞增多,加速血細(xì)胞的破壞;②血清中存在造血祖細(xì)胞增殖的抑制性物質(zhì),骨髓內(nèi)粒系和紅系前體細(xì)胞和巨核細(xì)胞進(jìn)行性減少,歸因于抑制性單核因子和淋巴因子的產(chǎn)生,諸如γ-干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)和白介素-1以及造血生長抑制因子的產(chǎn)生。

①存在免疫調(diào)節(jié)障礙或免疫失衡;②淋巴和單核因子持續(xù)產(chǎn)生,作為免疫應(yīng)答的反應(yīng)性T細(xì)胞分泌淋巴因子可活化巨噬細(xì)胞,尤其如γ-干擾素不僅能抑制造血,而且亦能活化巨噬細(xì)胞,淋巴因子GM-CSF亦激活巨噬細(xì)胞;③遺傳因素影響機(jī)體對感染的反應(yīng)方式,如家族性噬紅細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥和X聯(lián)淋巴增殖綜合征的兒童可發(fā)生類似的血液學(xué)異常;

HPS的

發(fā)

機(jī)

制④存在單克隆性T細(xì)胞增殖,在EB病毒相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(EBV-AHS)的患者采用PCR法檢測10/11例呈TCRγ鏈重排,亦有報道TCRβ基因的單克隆性重排,顯示EB病毒感染T細(xì)胞引起單克隆增殖的可能,或許是末梢T細(xì)胞“腫瘤”的一種特殊類型。EBV-AHS患者EBV整合入宿主T細(xì)胞染色體基因組造成單克隆T細(xì)胞增生(從良性到新生物前期或明顯的惡性增殖)伴異常的T細(xì)胞。為何異常的T細(xì)胞反應(yīng)導(dǎo)致組織巨噬細(xì)胞的吞噬行為改變,可能由T細(xì)胞過度分泌的淋巴因子所介導(dǎo)隆性T細(xì)胞增殖,在EB病毒相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(EBV-AH。

噬血細(xì)胞綜合征按其病因,除兒童期發(fā)病的家族性HPS(FHL)之外,可分為原發(fā)性(原因不明)或繼發(fā)性,繼發(fā)性HPS常見病因為感染、藥物、紅斑狼瘡、實體瘤和血液系腫瘤及免疫缺陷等,故一旦HPS診斷確定,應(yīng)嚴(yán)格探究潛在疾患。感染相關(guān)的HPS(IAHS)中多見病毒(尤其是EB病毒)和細(xì)菌感染,血液腫瘤多見于惡性淋巴瘤,已報道可引起HPS的惡性淋巴瘤有外周T細(xì)胞淋巴瘤,NK細(xì)胞淋巴瘤,血管中心型淋巴瘤,成人鼻T細(xì)胞淋巴瘤,大細(xì)胞性淋巴瘤(T-和B-細(xì)胞型),Ki-1陽性大細(xì)胞淋巴瘤(即間變性大細(xì)胞淋巴瘤),免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病樣T細(xì)胞淋巴瘤和進(jìn)展性NK細(xì)胞白血病。潛

★感染①病毒(EB病毒、皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、登革熱病毒、水痘病毒、帶狀皰疹病毒、乙肝病毒、副流感病毒Ⅲ等);②細(xì)菌(傷寒桿菌、不動桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌、結(jié)核桿菌、金黃色葡萄球菌、β-溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、糞鏈球菌、肺炎球菌);③支原體;④真菌(念珠菌、隱球菌、莢膜組織胞漿菌);⑤立克次體(恙蟲病、Q熱等);⑥原蟲(利什曼原蟲、瘧原蟲)

★新生物骨髓增生異常綜合征(MDS)、急性非淋巴細(xì)胞白血病、T或B細(xì)胞淋巴瘤、“組織細(xì)胞”淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、霍奇金病、多發(fā)性骨髓瘤、毛細(xì)胞白血病、轉(zhuǎn)移性癌腫、胃癌、惡性畸胎瘤等。

★免疫介導(dǎo)性疾病

系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脂膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病、炎性腸病等。

★免疫缺陷狀態(tài)免疫抑制劑和(或)細(xì)胞毒藥物治療、脾切除、艾滋病、X-聯(lián)淋巴增生綜合征。

★其他:壞死性淋巴結(jié)炎、成人Still病、慢性腎衰、腎移植后、飲酒過量等。病

理★骨髓涂片中出現(xiàn)體積較大的噬血組織細(xì)胞,吞噬物為形態(tài)完整的白細(xì)胞,有核紅細(xì)胞,成熟紅細(xì)胞及血小板,亦可為不完整的細(xì)胞及細(xì)胞碎片等,堿性磷酸酶染色陽性率及積分正?;蛟龈??!锿淌尚越M織細(xì)胞增多累及骨髓、淋巴結(jié)竇狀隙和髓索、脾紅髓、肝血竇和門脈區(qū),偶可浸潤其他器官,如肺、心、腎上腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎、子宮和胃。臨

現(xiàn)★家族性噬血細(xì)胞綜合征

發(fā)病年齡一般早期發(fā)病,70%發(fā)生于1歲以內(nèi),甚至可在生前發(fā)病,出生時即有臨床表現(xiàn)。多數(shù)在嬰幼兒期發(fā)病,但也有遲至8歲發(fā)病者。成年發(fā)病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中,其發(fā)病年齡相似。癥狀體征,癥狀多樣,早期多為發(fā)熱、肝、脾腫大,有的有皮疹、淋巴結(jié)腫大和神經(jīng)癥狀。發(fā)熱持續(xù),亦可自行退熱;肝脾腫大明顯,且呈進(jìn)行性;皮疹無特征性,常為一過性,往往出皮疹時伴高熱;約有一半病人有淋巴結(jié)腫大,有的有巨大淋巴結(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀一般在病程晚期出現(xiàn),但也可發(fā)生在早期,表現(xiàn)為興奮性增高、前囟飽脹、頸強(qiáng)直、肌張力增強(qiáng)或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII對顱神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)偏癱或全癱、失明、意識障礙、顱內(nèi)壓增高等。肺部的癥狀多為肺部淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤所致,但難與感染鑒別。繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征★感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征(IAHS)

嚴(yán)重感染引起的強(qiáng)烈免疫反應(yīng),淋巴組織細(xì)胞增生伴吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象,本病常發(fā)生于免疫缺陷者,由病毒感染所致者稱病毒相關(guān)性HPS(VAH),但其它微生物感染,如細(xì)菌、真菌、立克次體、原蟲等感染也可引起HPS。其臨床表現(xiàn)除有HPS的共同表現(xiàn)(如前所述)外,還有感染的證據(jù)。骨髓檢查有淋巴組織細(xì)胞增生,并有吞噬紅細(xì)胞、血小板和有核細(xì)胞現(xiàn)象?!锬[瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征

本病分為兩大類:

一類:是急性淋巴細(xì)胞白血?。绷埽┫嚓P(guān)的HPS,急淋在治療前或治療中可能合并有感染或沒有感染伴發(fā)的HPS。除急淋外,縱隔的精原細(xì)胞瘤(mediactinalgermcelltumor)也常發(fā)生繼發(fā)性HPS。

第二類:是淋巴瘤相關(guān)的HPS(lymphoma-associatedhemophagocytic,syndrome,LAllS),淋巴瘤常為亞臨床型,沒有淋巴瘤的表現(xiàn),故往往誤診為感染相關(guān)性HPS,特別容易誤診為EB病毒相關(guān)性淋巴瘤。實驗室和其他檢查★血象

多為全血細(xì)胞減少,以血小板減少為明顯,白細(xì)胞減少的程度較輕;觀察血小板的變化,可作為本病活動性的一個指征。病情緩解時,首先可見到血小板上升;而在病情惡化時,亦首先見到血小板下降?!锕撬柘?/p>

骨髓在疾病早期的表現(xiàn)為中等度的增生性骨髓象,噬血現(xiàn)象不明顯,常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生,無惡性細(xì)胞浸潤,應(yīng)連續(xù)多次檢查骨髓,以便發(fā)現(xiàn)吞噬現(xiàn)象。該病的極期除組織細(xì)胞增多外,有多少不等的吞噬性組織細(xì)胞,主要吞噬紅細(xì)胞,也可吞噬血小板及有核細(xì)胞。晚期骨髓增生度降低,這很難與細(xì)胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別。有的病例其骨髓可見大的顆粒狀淋巴細(xì)胞,胞體延長如馬尾或松粒狀,這可能是HPS的一種特殊類型的淋巴細(xì)胞?!锔呒?xì)胞因子血癥

在家族性HPS及繼發(fā)性HPS的活動期常見下列因子增多:IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體(sIL-2)、γ-干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子(TNF)等?!镅?/p>

可見甘油三酯增多,可在疾病的早期出現(xiàn),脂蛋白電泳常見極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高,高密度脂蛋白膽固醇降低。當(dāng)病情緩解時,脂蛋白膽固醇可恢復(fù)正常?!锔喂δ?/p>

轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高,其改變的程度與肝受累的程度一致。在全身感染時,可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多?!锬?/p>

在疾病活動時,常有凝血異常,特別是在疾病活動期,有低纖維蛋白原血癥,部分凝血活酶時間延長,在有肝受損時,其凝血酶原時間可延長。★腦脊液

中等量的細(xì)胞增多(5-50×106/L),主要為淋巴細(xì)胞,可能有單核細(xì)胞,但很少有噬血細(xì)胞,蛋白增多,但有的即使有腦炎的臨床表現(xiàn),其腦脊液亦可能正常?!锩庖邔W(xué)檢查

家族性HPS常有自然殺傷細(xì)胞及T細(xì)胞活性降低。★影像檢查

部分病人胸片可見間質(zhì)性肺浸潤,晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常,其改變?yōu)殛惻f性或活動性感染,脫髓鞘,出血,萎縮或(及)水腫。有時亦

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