案例分析來理解FDA和EMA在生物等效豁免要求上的異同

案例分析來理解案例分析來理解FDA和EMA在生物等效豁免要求上的異同規(guī)格與劑量案例1A藥物A的片劑在全球全部國(guó)家的上市規(guī)格為 ，說明書中的單次最大治療劑量均為60mg(3片)在pH1.2時(shí)藥物的最大溶解度為 0.18mg/ml，在其它pH值介質(zhì)中為0.30mg/ml。請(qǐng)問藥物A是否符合基于 BCS生物等效豁免中的高溶解性標(biāo)準(zhǔn)？首先需要先簡(jiǎn)潔換算一下，上述數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)于45mg的藥物A可以溶解于250mlpH1.2溶液中，75mg的藥物A可以溶解于250ml其它pH溶液中?；贔DA的規(guī)定，高溶解性的定義標(biāo)準(zhǔn)是制劑的最高規(guī)格，由于在pH1.2至的介質(zhì)溶液中均可以溶解藥物A片劑最高規(guī)格中20mg的API此藥物A符合FDA作為基于BCS生物等效豁免中的高溶解性標(biāo)準(zhǔn)。而的高溶解性定義標(biāo)準(zhǔn)是基于單次最大治療劑量，即60mg次最大治療劑量時(shí)，片劑(3片)供給的60mgAPI無法完全溶解于pH1.2介質(zhì)溶液中，因此不符合基于BCS生物等效豁免的高溶解性標(biāo)準(zhǔn)。FDA和EMA在溶解性分類方面實(shí)行不同的立場(chǎng)。FDA是以較高的制劑規(guī)格為根底，而EMA的分類是基于單次最高治療劑量。案例1B全球市場(chǎng)上有兩種規(guī)格的片劑 B，分別為200mg(歐洲)和50mg(歐洲和美國(guó))。單次最大治療劑量均為 規(guī)格的1片或50mg規(guī)格的4片)高滲透性的藥物 B在50mg時(shí)藥物屬于高溶解性，而在200mg時(shí)，藥物不易溶。該藥物是否符合基于 BCS生物等效豁免要求？假設(shè)從歐洲市場(chǎng)200mg規(guī)格的產(chǎn)品撤市，狀況又會(huì)發(fā)生什么變化？解答：如上面案例1A所述，單次最大治療劑量下的 200mg藥物不易溶，因此屬于BCS分類II類(低溶解性，高滲透性)，因此，在歐洲無法實(shí)現(xiàn)基于BCS的生物等效豁免，而必需對(duì)高規(guī)格 (200mg)產(chǎn)品進(jìn)展BE爭(zhēng)論。而在美國(guó)，對(duì)50mg規(guī)格的體外溶解度和溶出度數(shù)據(jù)將允許該藥物被劃分為BCSI類藥物，假設(shè)在BCS生物等效豁免所需條件下 (漿法50rpm，pH值的溶出曲線相像并在 30min內(nèi)完成，F(xiàn)DA可能準(zhǔn)許豁免生物等效爭(zhēng)論。假設(shè)歐洲市場(chǎng) 200mg規(guī)格的產(chǎn)品撤市，則最大規(guī)格變?yōu)? ，但單次最大治療劑量照舊一樣，仍需要 4×50mg片劑來供給。在歐洲，盡管沒有200mg規(guī)格產(chǎn)品，BCS生物等效豁免照舊需要單次最大治療劑量下 API來支持，因此在歐洲50mg規(guī)格的產(chǎn)品無法獲得基于 BCS生物等效豁免的批準(zhǔn)。在這種狀況下，EMA將要求以市場(chǎng)上可獲得的 50mg規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)展藥物動(dòng)力學(xué) BE爭(zhēng)論，而不是單次最大治療劑量 。因此，規(guī)格產(chǎn)品不再上市，則進(jìn)展體內(nèi)測(cè)試的是一片 50mg的片劑，而不是測(cè)試四片 50mg的片劑，由于幾片藥物的給藥可能由于片劑之間胃排空的差異而增加結(jié)果的變異性。在這種狀況下， 50mg規(guī)格產(chǎn)品在美國(guó)照舊可以獲得基于 BCS生物等效豁免批準(zhǔn)。溶出度案例案例2A藥物A顯示兩個(gè)pKa值，一個(gè)接近6，另一個(gè)接近9。需要在哪些介質(zhì)溶液中進(jìn)展溶出度試驗(yàn)，以申請(qǐng)基于BCS生物等效豁免？解答：在溶出度試驗(yàn)中，EMA的要求在生理范圍 1.2-6.8內(nèi)使用3個(gè)pH值，即藥物同的pH值：1.2、4.5、6.8和6(pH=pKa)下進(jìn)展測(cè)試。而依據(jù)美國(guó) FDA值下的溶解度：pH1pH=pKa、pH=pKa+1、pH=pKa-1和pH6.8。因此溶出度應(yīng)至少在 pH1、5、6和6.8下進(jìn)展測(cè)試。綜上可以看出，溶出度爭(zhēng)論中的溶出介質(zhì)的 pH值要求在美國(guó)和歐洲不完全一樣。案例2B擬基于BCS生物等效豁免的藥物 B片劑用槳法50rpm測(cè)試溶出度，變異系數(shù)(相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差)在標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)，但對(duì)于參比制劑 (不是受試制劑)，n時(shí)I的溶出少于5％n時(shí)到達(dá)5％n時(shí)到達(dá)0％。申請(qǐng)者期望承受嘗試 75rpm使得參比制劑和受試制劑一樣，都能在15min內(nèi)溶出到達(dá)85％，這種做法是否可行？解答：答案是No。當(dāng)全部條件都滿足可以在 50rpm下測(cè)試溶出時(shí)，增加轉(zhuǎn)數(shù)不適合用于建立格外快速的溶出方法。當(dāng)兩種產(chǎn)品中只有一種不能滿現(xiàn)錐形效應(yīng)，那么假設(shè)合理的話，增加轉(zhuǎn)速或改為籃法也是可行的 (即確認(rèn)這些替代條件能反映體內(nèi)溶出 )。滲透性案例案例3高溶解性藥物X表現(xiàn)出低確實(shí)定生物利用度： 10％到達(dá)全身循環(huán)。藥物 是BCSI類還是III類？解答這個(gè)問題的答案并不簡(jiǎn)潔，由于低確實(shí)定生物利用度可能與在 腸道)中不穩(wěn)定，吸取前或吸取后發(fā)生代謝或滲透性不良有關(guān)。在滲透性不良的狀況下，藥物被分類為 III類藥物。由于BCSIII類藥物的滲透性具有位點(diǎn)依靠性，因此III類藥物的溶出特性比 I級(jí)更嚴(yán)格(<15分鐘內(nèi)≥85％)，以保證離開胃后幾乎全部的藥物都應(yīng)處于溶液溶解狀態(tài)。除了這些溶解標(biāo)準(zhǔn)之外，還要認(rèn)真評(píng)估 III類藥物的處方組成和輔料性質(zhì)。API在GIT中不穩(wěn)定的狀況下，BCS生物等效豁免不行行。此外，在全身循環(huán)前發(fā)生代謝，BCSI類生物豁免也可能是不行行的。/組成案例案例4受試制劑和參比制劑在處方上的差異通常有三種狀況：(狀況i)乳糖的量(15vs20mg)，(狀況iiSLS0vs2mg)，(狀況iii(15vs20mg)。三種狀況中哪種狀況是最有問題的？假設(shè)沒有對(duì)受試制劑和參比制劑進(jìn)展具體評(píng)估，這是不行知的，因?yàn)檩o料對(duì)吸取的影響作用是藥物依靠性和制劑依靠性的。對(duì)于一些高滲透性藥物，少量外表活性劑的存在通常是無關(guān)緊要的，但對(duì)于其它狀況，表性藥物，少量外表活性劑的存在通常是無關(guān)緊要的，但對(duì)于其它狀況，表面活性劑的存在或外表活性劑用量與導(dǎo)致的差異就可能是相關(guān)的，在含有山梨醇的狀況下也是如此。作為一般規(guī)章，III類藥物對(duì)關(guān)鍵輔料更敏感，并且關(guān)鍵輔料的存在與不存在可能比用量的差異更重要。然而，雖然在大多數(shù)人群中，低于1g的少量山梨醇的影響是可無視的，但對(duì)于敏感受試者格外少量(7-60mg)的山梨醇也可能會(huì)影響生物利用度。 由于上述緣由，EMA要求在受試和參比制劑中對(duì)于這些有問題的輔料使用一樣的用量，相比之下，F(xiàn)DA對(duì)于III類藥物只需要格外相像的用量。溶出曲線比較案例5某藥物受試制劑和參比制劑的溶出測(cè)試結(jié)果見下表，我可以舍棄我不寵愛的數(shù)據(jù)嗎？可以用 10min，20min，30min的結(jié)果，由于對(duì)我來說結(jié)果比較好(f2=51％)嗎？解答：這個(gè)問題的答案是 No。應(yīng)當(dāng)使用方案中預(yù)定義的全部采樣時(shí)間，直到解決溶出85％的點(diǎn)。然而依據(jù)FDA要求受試和參比制劑應(yīng)到達(dá) 85％的溶出；依據(jù) EMA，只要兩個(gè)(受試或參比)中的一個(gè)到達(dá) 85％溶出即可。計(jì)算20min時(shí)的f2相像性因子(f2=46)對(duì)于f2計(jì)算不能使用5,10,15,和，由于承受了8510,20和30min(f2=51％)也是不行能的，由于15min的樣品對(duì)于滿足FDA和EMA對(duì)于BCS的要求是必要的，目的是為了知道在15min內(nèi)(胃排空之前)是否完全溶解，進(jìn)一步推斷是否需要計(jì)算f2相像因子。FDA和EMA要求至少需要至少需要3個(gè)點(diǎn)才能計(jì)算 f2相像因子，這包括在 15min之前至少有一個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)，15min四周的一個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)，以及當(dāng)釋放率>85％時(shí)采集的最終采樣時(shí)間點(diǎn)。不適當(dāng)?shù)纳锘砻獍咐咐?藥物X具有很高確實(shí)定生物利用度，體內(nèi)Tmax30min到達(dá)90％(原型)，這些體內(nèi)特性對(duì)藥物 X的生物等效豁免有何影響？解答：藥物X不充分的生物豁免風(fēng)險(xiǎn)很低。即使存在釋放和突釋，AUC只能上升％，由于只會(huì)受到略微的影響。然而，重要的是要考慮 錯(cuò)誤結(jié)論的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于末端消退半衰期較短的藥物來說，假設(shè)基于不適當(dāng)?shù)纳锘砻夥椒?，不充分的生物豁免風(fēng)險(xiǎn)更大。在這種情況下吸取率上小的差異可能對(duì) Cmax產(chǎn)生較大的影響，并且賜予基于BCS的生物豁免的標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)的體外溶出測(cè)試可能不能充分地區(qū)分不等效制劑。其他狀況案例案例7藥物Y屬于IR制劑產(chǎn)品，由三個(gè)規(guī)格組成： 10、20、40mg。，最大規(guī)格40mg的受試制劑是通過基于BCS的生物等效豁免而與參比制劑建立的BE橋接，那么可否基于 40mg規(guī)格制劑顯示的可承受的基于BCS生物豁免來申請(qǐng)其他 10和20mg規(guī)格制劑的生物等效豁免嗎？ (即