凍干粉針異?，F(xiàn)象尋根究底

凍干粉針特別現(xiàn)象尋根究底在凍干粉針的生產(chǎn)過程中，常常會消滅一些特別狀況，影響產(chǎn)品質(zhì)量。生產(chǎn)人員必需的特別現(xiàn)象，提高產(chǎn)品質(zhì)量。現(xiàn)象一：含水量超標(biāo)容器的藥液過多，藥液層過厚；枯燥過程中供熱缺乏，使其蒸發(fā)量削減；真空度不夠，水蒸燥箱的空氣濕度高；出箱時制品溫度低于室溫而消滅制品吸濕等。措施：生產(chǎn)人員須針對不同緣由實行相應(yīng)的解決方法。如按藥液體積調(diào)整西林瓶規(guī)格，削減裝液厚度，一般應(yīng)掌握在10~15mm ；加強熱量供給，促進水分蒸發(fā)；檢查真空度不高的緣由，排解泄漏點或真空系統(tǒng)的特別；降低冷凝器溫度在-60℃以下；重試制凍干曲線確保凍干制品含水量合格對放入箱內(nèi)的氣體要進展除菌及脫水枯燥處理尤其是易吸潮的制品更要留意；制品出箱時的溫度要略高于生產(chǎn)環(huán)境溫度。現(xiàn)象二：噴瓶孔隙噴出而形成。措施：為了防止噴瓶，應(yīng)嚴(yán)格掌握預(yù)凍溫度在共熔點以下10℃~20℃，并保持2小時以上，使藥品凍實后再升溫。同時升華枯燥時的供熱量要掌握好，適當(dāng)放慢升溫速度，且掌握溫度不超過共熔點。這樣可以抑制噴瓶現(xiàn)象?，F(xiàn)象三：外觀不合格凍干粉針的正常外觀應(yīng)是顏色均勻孔隙致密，保持凍干前的體積、外形根本不變，形成塊狀或海綿狀團塊構(gòu)造但是假設(shè)溶液重量濃度大于30% 則制品易消滅萎縮塌陷、不飽滿的狀況另外枯燥時凍結(jié)的外表最先脫水形成構(gòu)造致密的枯燥外殼下面升華的水蒸氣從已枯燥表層的分子之間的間隙逸出這時假設(shè)溶液濃度太高分子之間的間隙小通氣性差，水蒸氣穿過阻力較大大量水分子來不及逸出在枯燥層停滯時間長，使局部已干燥藥物漸漸潮解，會使制品體積收縮，外形不飽滿或塌陷。假設(shè)藥液重量濃度低于4% ，在抽真空時藥物會隨水蒸氣一起飛散或在枯燥后變成絨毛狀的松散構(gòu)造在解除真空后，這種構(gòu)造的物質(zhì)會消散使制品成空洞狀還有一種狀況是藥液濃度太低使制品疏松易引濕，同時由于比外表積過大，使制品簡潔萎縮，枯燥的成品機械強度過低一經(jīng)振動即分散成粉末而粘附于瓶壁。在凍干工藝方面，假設(shè)藥液厚度大于20mm ，枯燥時間延長，也會造成產(chǎn)品外觀不合格。另外，在開頭凍結(jié)時降溫速度快，使制品形成細結(jié)晶，密度大，升華受到阻力較大，水分不易蒸發(fā)掉制品會漸漸潮解致使體積收縮而造成外形不飽滿或形成團狀假設(shè)凍結(jié)速度過慢，冰晶成長時間較長，則易發(fā)生濃縮，致使藥物與溶劑分別、成品構(gòu)造不均勻。措施：合理設(shè)計凍干溶液的配方。一般重量濃度在 4%~25%之間為宜，最正確濃度在10%~15% 。假設(shè)濃度低于4%，可適當(dāng)添加賦形劑(如甘露醇、右旋糖酐、乳糖)。假設(shè)濃度較高時，則必需掌握凍干制品厚度，或降低濃度，改用大的容器灌裝藥液。凍干過程中降溫速度應(yīng)掌握在每小時降低5℃~6℃。在一期升華枯燥階段，制品溫度應(yīng)低于共熔點，升溫不宜快，掌握在每小時5℃左右。假設(shè)加熱過快，在制品有大量水分時，溫度超過其低，升溫速度可以適當(dāng)提高，但要將溫度掌握在安全溫度以下，否則會有結(jié)塊。另外，制品包裝的氣密性不好，在有效期內(nèi)也會消滅外觀不合格甚至內(nèi)在質(zhì)量不合格。現(xiàn)象四：制品冷爆脫底脫底現(xiàn)象。隨著壓力的連續(xù)下降，溫度也相應(yīng)下降。一般凍干機的真空泵能到達0.1毫巴以下，這就是說箱內(nèi)的藥品溫度到達-40℃左右。由于西林瓶底與下部的板層沒有以上的蒸發(fā)冷凍特性，故在短時間內(nèi)西林瓶承受不了如此大的溫度差而導(dǎo)致西林瓶冷爆脫底。措施：解決冷爆脫底問題需要生產(chǎn)人員嚴(yán)格執(zhí)行預(yù)凍參數(shù)，確認將制品凍結(jié)實后再抽真空。真空冷凍枯燥技術(shù)講解第一節(jié)冷凍枯燥技術(shù)原理枯燥是保持物質(zhì)不致腐敗變質(zhì)的方法之一?？菰锏姆椒ㄓ泻芏?，如曬干、煮干、烘干、噴霧枯燥和真空枯燥等。但這些枯燥方法都是在0℃以上或更高的溫度下進展?？菰锼玫牡?，有些熱敏性的物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、維生素會發(fā)生變性。微生物會失去生物活力，枯燥后的燥法不同于以上的枯燥方法，產(chǎn)品的枯燥根本上在0℃以下的溫度進展，即在產(chǎn)品凍結(jié)的狀態(tài)下進展，直到后期，為了進一步降低枯燥產(chǎn)品的剩余水分含量，才讓產(chǎn)品升至0℃以上的40℃。冷凍枯燥就是把含有大量水分物質(zhì)，預(yù)先進展降溫凍結(jié)成固體，然后在真空的條件下使低的溫度下進展的。冷凍枯燥有以下優(yōu)點：會發(fā)生變性或失去生物活力。因此在醫(yī)藥上得到廣泛地應(yīng)用。。⑶在冷凍枯燥過程中，微生物的生長和酶的作用無法進展，因此能保持原來的性狀。象。⑸枯燥后的物質(zhì)疏松多孔，呈海綿狀，加水后溶解快速而完全，幾乎馬上恢復(fù)原來的性狀。⑹由于枯燥在真空下進展，氧氣極少，因此一些易氧化的物質(zhì)得到了保護。⑺枯燥能排解95-99％以上的水分，使枯燥后產(chǎn)品能長期保存而不致變質(zhì)。因此，冷凍枯燥目前在醫(yī)藥工業(yè)、食品工業(yè)、科研和其他部門得到廣泛的應(yīng)用。其次節(jié) 凍干機的組成和凍干程序產(chǎn)品的冷凍枯燥需要在肯定裝置中進展，這個裝置叫做真空冷凍枯燥機或冷凍枯燥裝置，簡稱凍干機。凍干機按系統(tǒng)分，由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)和掌握系統(tǒng)四個主要局部組成。按構(gòu)造分，由凍干箱或稱枯燥箱、冷凝器或稱水汽分散器、制冷機、真空泵和閥門、電氣掌握元件等組成。凍干箱是一個能夠制冷到-55℃左右，能夠加熱到+80℃左右的凹凸溫箱，也是一個能抽對產(chǎn)品進展冷凍，并在真空下加溫，使產(chǎn)品內(nèi)的水分升華而枯燥。冷凝器同樣是一個真空密閉容器，在它的內(nèi)部有一個較大外表積的金屬吸附面，吸附面的溫度能降到-40℃～-70℃以下，并且能維持這個低溫范圍。冷凝器的功用是把凍干箱內(nèi)產(chǎn)品升華出來的水蒸氣凍結(jié)吸附在其金屬外表上。凍干箱、冷凝器、真空管道、閥門、真空泵等構(gòu)成凍干機的真空系統(tǒng)。真空系統(tǒng)要求沒必不行少的。制冷系統(tǒng)由制冷機與凍干箱、冷凝器內(nèi)部的管道等組成。制冷機可以是相互獨立的二套工作時所需要的低溫，它有直接制冷和間接制冷二種方式。加熱系統(tǒng)對于不同的凍干機有不同的加熱方式。有的是利用直接電加熱法；有的則利用中間介質(zhì)來進展加熱，由一臺泵(或加一臺備用泵)使中間介質(zhì)不斷循環(huán)。加熱系統(tǒng)的作用是對凍干箱內(nèi)的產(chǎn)品進展加熱，以使產(chǎn)品內(nèi)的水分不斷升華，并到達規(guī)定的剩余含水量要求。掌握系統(tǒng)由各種掌握開關(guān)，指示調(diào)整儀表及一些自動裝置等組成，它可以較為簡潔，也機進展手動或自動掌握，操縱機器正常運轉(zhuǎn)，以使凍干機生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品來。冷凍枯燥的程序：⑴在凍干之前，把需要凍干的產(chǎn)品分裝在適宜的容器內(nèi)，一般是玻璃模子瓶、玻璃管子瓶，裝量要均勻，蒸發(fā)外表盡量大而厚度盡量薄一些；效傳遞。入凍干箱內(nèi)板層上同時進展預(yù)凍；⑷抽真空之前要依據(jù)冷凝器制冷機的降溫速度提前使冷凝器工作-40℃的溫度；〔通常應(yīng)到達13Pa～26Pa內(nèi)的真空度到達所要求的真空度后連續(xù)抽真空1～2h進展其次步加溫，這時可快速地使產(chǎn)品上升的規(guī)定的最高許可溫度。在最高許可溫度保持2h以上后，即可完畢凍干。整個升華枯燥的時間約12～24h左右有的甚至更長，與產(chǎn)品在每瓶內(nèi)的裝量，總裝量，玻璃容器的外形、規(guī)格，產(chǎn)品的種類，凍干曲線及機器的性能等等有關(guān)。凍干完畢后，要充入枯燥無菌的空氣進入枯燥箱，然后盡快地進展加塞封口，以防重吸取空氣中的水分。在凍干過程中，把產(chǎn)品和板層的溫度、冷凝器溫度和真空度比照時間劃成曲線，叫做凍不同的產(chǎn)品，不同的凍干機應(yīng)用不同的凍干曲線。第三節(jié)共溶點及其測量方法水在00試驗指出，溶液的冰點將低于溶媒的冰點。另外，溶液的結(jié)冰過程與純液體也不一樣，純液體如水在0℃時結(jié)冰，水的溫度并不下降直到全部水結(jié)冰之后溫度才下降這說明純液體有一個固定的結(jié)冰點而溶液卻不一樣，它不是在某一固定溫度完全分散成固體而是在某一溫度時晶體開頭析出隨著溫度的下降，晶體的數(shù)量不斷增加，直到最終，溶液才全局部散。這樣，溶液并不是在某一固定溫度時分散而是在某一溫度范圍內(nèi)分散當(dāng)冷卻時開頭析出晶體的溫度稱為溶液的冰點而溶液全局部散的溫度叫做溶液的凝固點 凝固點就是溶化的開頭〔即熔點對于溶液來說也就是溶質(zhì)和溶媒共同熔化的點所以又叫做共熔點或共晶點可見溶液的冰點與共熔點是不一樣的。共熔點才是溶液真正全部凝成固體的溫度。明顯共熔點的概念對于冷凍枯燥是重要的。由于凍干產(chǎn)品可能有鹽類、糖類、明膠、蛋白質(zhì)、血球、組織、病毒、細菌等等的物質(zhì)。因此它是一個簡單的液體，它的凍結(jié)過程確定度，使凍干產(chǎn)品真正全部凍結(jié)。在凍結(jié)過程中，從外表的觀看來確定產(chǎn)品是否完全凍結(jié)成固體是不行能的；靠測量溫度也無法確定產(chǎn)品內(nèi)部的構(gòu)造狀態(tài)。而隨著產(chǎn)品構(gòu)造發(fā)生變化時電性能的變化是極為有用的，特別是在凍結(jié)時電阻率的測量能使我們知道凍結(jié)是在進展還是已經(jīng)完成了有少量液體存在時電阻率將顯著下降。因此測量產(chǎn)品的電阻率將能確定產(chǎn)品的共熔點。正規(guī)的共熔點測量法是將一對白金電極浸入液體產(chǎn)品之中，并在產(chǎn)品中插一支溫度計，把它們冷卻到-40℃以下的低溫，然后將凍結(jié)產(chǎn)品漸漸升溫。用惠斯頓電橋來測量其電阻，會發(fā)生電解作用，整個過程由儀表記錄。也可用簡潔的方法來測量，用二根適當(dāng)粗細而又相互絕緣的銅絲插入盛放產(chǎn)品的容器用萬用表不斷地測量在降溫過程中的電阻數(shù)值，依據(jù)電阻數(shù)值的變化來確定共熔點。第四節(jié)凍干產(chǎn)品的崩解溫度對于凍干產(chǎn)品的共熔點大家已經(jīng)生疏了，它就是產(chǎn)品的真正固化點。也就是產(chǎn)品在抽真溫度值?，F(xiàn)在引入一個崩解溫度的概念，它是不同于共熔點的另外一個溫度。一個正常升華的產(chǎn)面就是升華面，升華面是隨著升華的進展而不斷下降的。已經(jīng)枯燥的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是疏松多孔，并保持在這一穩(wěn)定的狀態(tài)，以便下層凍結(jié)產(chǎn)品升華出來的水蒸汽能順當(dāng)?shù)赝ㄟ^，使全部產(chǎn)品都得到良好的枯燥。但某些已經(jīng)枯燥的產(chǎn)品當(dāng)溫度上升到某一數(shù)值時，會失去剛性，變得有粘性，發(fā)生類似阻礙了升華的連續(xù)進展。發(fā)泡現(xiàn)象，致使凍干失敗。發(fā)生崩解時的溫度叫做該產(chǎn)品的崩解溫度。對于這樣的產(chǎn)品要獲得良好的枯燥，只有保燥，由于產(chǎn)品已從升華階段轉(zhuǎn)入解吸枯燥階段。發(fā)生崩解現(xiàn)象，那么這時的溫度就是該產(chǎn)品的崩解溫度。有些產(chǎn)品的崩解溫度高于共熔點溫度，那么升華時僅需掌握產(chǎn)品溫度低于共熔點就行解現(xiàn)象，這樣的產(chǎn)品只有在較低的溫度下進展升華，因此必需延長凍干時間。產(chǎn)品的共熔點可以通過電阻法、差示熱分析法和低溫顯微鏡直接觀看法得知，但產(chǎn)品的崩解溫度只有在冷凍枯燥顯微鏡下直接觀看才能得知。華枯燥能在不很低的溫度下進展，以節(jié)約凍干的能耗和時間，提高生產(chǎn)率。甘氨酸、甘露醇、葡聚糖、木糖醇、聚維酮和蛋白質(zhì)混合物等保護劑能提高產(chǎn)品的崩解溫度。一些物質(zhì)的崩解溫度℃見表二十三表二十三 一些物質(zhì)的崩解溫度℃物質(zhì)名稱濃度% 溫度℃ 物質(zhì)名稱濃度%溫度℃葡聚糖〔右旋糖苷〕蔗糖聚蔗糖果糖右旋果糖葡萄糖右旋葡萄糖明膠肌醇司庫樂葡萄糖－9 乳糖－32 麥芽糖－19.5 甲基纖維素10 －48 味精－44 卵清蛋白－40 聚乙二醇－41.5 聚維酮(PVP)－8 糖醇－27 柿子醇5～50 －25 氯化鈉10 －40 GABA10－32－32－9－50－10－13－23－45－26－11－20乳糖10－19NaCl10－22馬尼妥10－4KCl10－11山梨糖醇10－42乙酸10－27橘西樂10－44枸椽酸10約＜50多縮葡萄糖低m.wt.10－3硫胺素硝酸鹽10－5PEG60010－10吡哆醇10－4古力辛10－3抗壞血酸5－37丙氨酸10－3抗壞血酸10－37A10－13納阿斯考派脫10－33精氨酸10－35煙酰胺10－4EACA10－15潘妥顛鈣10－19AMCHA5－4乙酸胺10－25巴比妥10－4第五節(jié)凍干保護劑在冷凍枯燥的液體制品中，除了那些有活性、有生命或有治療效果的組分之外，統(tǒng)稱為凍干保護劑。它不同于佐劑，佐劑具有治療效果，而保護劑則無治療效果。有些液體制品能單獨地進展冷凍枯燥，但也有些液體制品進展冷凍枯燥往往不易成功。質(zhì)、填充劑、賦形劑、緩沖劑、根底物等。保護劑對于凍干制品必需是化學(xué)隋性的。保護劑的作用：⒈細菌和病毒需要在特定的培育介質(zhì)下生長生殖，它們一般能成功地冷凍枯燥在這些培育介質(zhì)中。例如肉湯、脫脂、蛋白質(zhì)等。4～25蛋白質(zhì)及水解物、聚維酮、葡聚糖、山梨醇等?！财暇厶恰⑻穷?、聚維酮等。⒋參加某些物質(zhì)可以提高產(chǎn)品的崩解溫度，以得到良好的產(chǎn)品并簡潔凍干。它們是甘露醇、甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚維酮等 。鈉等。C、維生素E、氨基酸、硫代硫酸鈉、硫脲等。保護劑的范圍相當(dāng)寬廣，品種繁多，但找不到格外抱負的保護劑。對于不同的凍干制品也沒有一個保護劑的通用配方。每種產(chǎn)品的適宜保護劑需通過反復(fù)的試驗才能確定。7.聚合物7.聚合物葡聚糖聚乙二醇聚維酮1.復(fù)合物2.糖類3.鹽類4.醇類5.酸類6堿類脫脂乳明膠蔗糖乳糖硫酸鈉乳酸鈣山梨醇乙醇檸檬酸磷酸氫氧化鈉蛋白質(zhì)及水解物多肽麥芽糖葡萄糖谷氨酸鈉氯化鈉甘油甘露醇酒石酸氨基酸碳酸氫鈉酵母棉子糖氯化鉀肌醇乙二氨四乙肉湯果糖硫代硫酸鈉木糖醇酸〔EDTA〕糊精甲基纖維素血清蛋白胨乙糖醋酸銨氯化銨第六節(jié)影響枯燥過程的因素成固體，然后在真空狀態(tài)下由固態(tài)冰直接升華成水蒸汽，水蒸汽又在冷凝器內(nèi)凝華成冰霜，枯燥完畢后冰霜熔化排出。在凍干箱內(nèi)得到了需要的冷凍枯燥產(chǎn)品。放出熱量凝華成冰霜為放熱過程；凍干完畢后冰霜在冷凝器中吸取熱量熔化成水為吸熱過程。整個凍干過程中進展著熱量和質(zhì)量的傳遞現(xiàn)象。熱量的傳遞貫穿冷凍枯燥的全過程中。傳遞的過程，只有發(fā)生了質(zhì)量的傳遞,產(chǎn)品才能獲得枯燥。在枯燥階段，熱的傳遞是為了促進質(zhì)的傳遞，改善熱的傳遞也能改善質(zhì)的傳遞。度下降，升華速率也漸漸下降，直到產(chǎn)品溫度相等于冷凝器的外表溫度，枯燥便停頓進展。這時從凍結(jié)產(chǎn)品到冷凝器外表的水蒸汽分子數(shù)與從冷凝器外表返回到凍結(jié)產(chǎn)品的水蒸汽分子數(shù)相等，凍干箱與冷凝器之間的水蒸汽壓力等于零，到達動態(tài)平衡狀態(tài)。假設(shè)一個外界熱量加到凍結(jié)產(chǎn)品上，這個動態(tài)平衡狀態(tài)就被破壞，凍結(jié)產(chǎn)品的溫度就高產(chǎn)品逐步得到了枯燥。升華首先從產(chǎn)品的外表開頭，在枯燥進展了一段時間之后，在凍結(jié)產(chǎn)品上面形成了一層(也稱升華界面)。交界面隨著枯燥結(jié)產(chǎn)品之中，枯燥產(chǎn)品內(nèi)的間隙有時象迷宮一樣。當(dāng)水分子跑出產(chǎn)品外表以后，它的運動路徑還很曲折?？赡芘c玻璃瓶壁碰撞、可能與玻面，于是水分子被“捕獲”了。大量水分子捕獲后在冷凝器外表形成一層冰霜，這樣冷凝器外表燥?？菰锏乃俾逝c凍干箱和冷凝器之間的水蒸汽壓力差成正比，與水蒸汽流淌的阻力成反凝器的有效溫度和產(chǎn)品溫度的溫度差提高產(chǎn)品的溫度。水蒸汽的流淌阻力來自以下幾個方面：構(gòu)造與產(chǎn)品的種類、成份、濃度、保護劑等有關(guān)。品。例如：帶槽的橡皮塞、紗布等，瓶口截面大，則阻力小。③機器本身的阻力：主要是凍干箱與冷凝器之間的管道阻力，管道粗、短、直則阻力小。另外阻力還與凍干箱的構(gòu)造和幾何外形有關(guān)。加快凍干產(chǎn)品的升華速率方法如下：點的溫度。資和運行費用。削減水蒸汽的流淌阻力也能加快質(zhì)的傳遞，提高枯燥速率。降低水蒸汽流淌阻力方法有：①減小產(chǎn)品的分裝厚度和增加凍結(jié)產(chǎn)品的升華面積；②合理的設(shè)計瓶、塞、削減瓶口阻力；③合理的設(shè)計凍干機，削減機器的管道阻力；④選擇適宜的濃度和保護劑，使枯燥產(chǎn)品的構(gòu)造疏松多孔，削減枯燥層的阻力；枯燥速率凍干制劑閱歷談對于凍干制劑，我在學(xué)習(xí)過程中累積了一些心得。然而篇幅有限，在此僅擇其要義，概而述之。一、凍干制劑并不難凍干機體積碩大，動輒充棟盈屋。龐然如斯，總不免讓人產(chǎn)生難以駕馭的錯覺。其實，全抽干以后，便完成了一個凍干過程。凍干操作中最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)當(dāng)數(shù)對制品共熔點〔或共晶點〕溫度的把握。假設(shè)能夠在制是溶液全局部散的溫度。常用的共晶點測量儀器主要是基于相變過程中電阻率突變的原理來制作的對共熔點〔或共晶點〕溫度的要求并不需要過于準(zhǔn)確，一般來說致接近于共熔點〔或共晶點〕溫度。在共熔點〔或共晶點〕90%以上的水分的過程在專業(yè)術(shù)語上稱為一次枯燥期。水線不斷下降，直至消逝。水線消逝，也就意味著一次枯燥馬上完畢了。其次種方法，可以現(xiàn)，制品的溫度與擱板的溫度會越來越接近。入氣體，使真空值在肯定范圍內(nèi)波動〔一般不宜超過30P靠熱傳導(dǎo)來主打，還增加了熱對流的方式，加快了水分解析的速度，每每奏效。二、預(yù)凍速率一句話可以了得的。相對而言，我還是比較贊成醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)論壇戰(zhàn)友tinybayonet的提法。他把快凍慢凍分為以下幾類：1、板溫降得較快，且板溫比品溫低很多，則制品底部先凍結(jié)產(chǎn)效果。2、板溫降得較慢，板溫與品溫相差不大，則制品整體均勻降溫，并形成過冷，當(dāng)能量積存足夠時，瞬間全部結(jié)晶，得到了快凍的效果。3、板溫降得很慢，并在低于共熔點的適宜溫度保持〔或緩慢降溫，則制品形成較小的過冷度，液體中先消滅少量結(jié)晶，連續(xù)降4、制品浸入超低溫環(huán)境〔如液氮，整體瞬間結(jié)晶，形成極細小的晶體〔或處于無定形態(tài)，這即是真正的快凍。對于tinybayonet提到較高，而下底層密度較小，構(gòu)造疏松。同時，在不同的預(yù)凍溫度下凍結(jié)的樣品，枯燥后支架表達得最為明顯，或者底部萎縮，或者中連續(xù)層，或者頂部突起，或者頂部脫落一層硬殼，不一而足。樣品的初始凍結(jié)溫度〔冰點；停頓降溫過程，使樣品內(nèi)溫度自動平衡，消退其內(nèi)的溫度梯度；然后再快速降溫，由于此時樣品整體溫度離結(jié)晶溫度較近，且樣品在凍結(jié)過程中后都能取得明顯效果的。三、溶媒結(jié)晶品和凍干品的優(yōu)劣商務(wù)部有位同事曾經(jīng)問我，溶媒結(jié)晶品和凍干品，孰優(yōu)孰劣？我當(dāng)時都不知道如何回答。在我看來，很難一言以蔽之。理論上，凍干品中的活性成分以結(jié)晶態(tài)或無定形態(tài)〔非晶態(tài)兩相權(quán)衡，有些人還是會選擇凍干品的。只是，我有一點困惑。理論上，晶態(tài)構(gòu)造的溶解性全部的無定形態(tài)〔非晶態(tài)〕也稱為玻璃態(tài)了。四、關(guān)于澄清度和可見異物有位第四軍醫(yī)大的網(wǎng)友包教師，很寵愛跟人切磋凍干問題。他認為，渾濁、乳光或可見異物的消滅與不溶性微粒的大小有關(guān)10nm的微粒才是清亮透亮的100nm時，微粒消滅在溶液中,可以引起渾濁；在10-100nm范圍內(nèi)，產(chǎn)生光散射，就可以觀看到乳光、渾濁；微粒再大一些，就有沉淀和結(jié)晶析出了，這就是微米級的了。我不知道他這種說法出處在哪，可是依據(jù)我自己的體會，我是贊成的。至于形成微粒的緣由，林林總總。1、配料工藝。如配料的水溫、加料的挨次、活性炭的吸附時間和溫度、料液放置時間等。2、物料穩(wěn)定性有的原料存在多晶型，不同晶型的穩(wěn)定性是不一樣的；有的原料對溫度敏感；有的原料對pH敏感；有的原料對氧化敏感等。不穩(wěn)定性物質(zhì)的分解物很可能就是異物的來源。3、料液性質(zhì)pH穩(wěn)定性也要pka盡量接近于pH，1，濃度適當(dāng)?shù)卮蟆?、輔料性質(zhì)〔如揮發(fā)性等〕最明顯的就是鹽酸、碳酸氫鈉等例子。5、預(yù)凍于成核溫度差異造成的冰晶尺寸差異及枯燥速率的不均勻性，提高枯燥效率和制品均勻性，強化結(jié)晶，使結(jié)晶成分和未凍結(jié)水的結(jié)晶率提高。大家可以在實踐中揣摩一下它的妙處。6、升華升華速度和溫度對澄清度會有影響，我了解到的狀況主要有以下兩點。穩(wěn)定性和澄清度同時變差。其次，主要是二次升華期。小晶體由于具有很高的外表能，在熱力學(xué)上是不穩(wěn)定的，尤其是冰晶，使其外表積與體積之比到達最小，而大冰晶使凍干品外觀不好，復(fù)水性差。因此，過格。7、制品成型性、殘留水有的品種，不怕空氣，就是怕溫度或水分。一旦獲得了水和溫度，變化就很快速了。8、真空、充氮有沒有抽真空，有沒有充氮，能否將制品與氧氣徹底隔離起來，避開緩慢氧化，有時候顯得格外重要的。9、內(nèi)包材。聯(lián)的穩(wěn)定性均不同，從而影響藥物的相容性。此外，在瓶塞的生產(chǎn)、加工，包裝、儲運等過生了微粒。因此，作為制劑企業(yè)，如何避開膠塞清洗過程中的過多摩擦，也是車間技術(shù)人員廠，我們至少要保證清洗以后的膠塞能得到良好的烘干。10、結(jié)晶原理不斷合并，形成晶核。晶核一旦產(chǎn)生，晶體就生長起來了。結(jié)晶原理告知我們，無論是晶體溫度、壓力、液相的攪拌強度及特性、雜質(zhì)的存在等。攪拌能促進集中加速晶體生長，但同時也能加速晶核的形成。溫度上升有利于集中，也有利于外表化學(xué)反響速度提高，因而使結(jié)晶速度增快。過飽和度增高一般會使結(jié)晶速度增大，但同時引起黏度增加，結(jié)晶速度受阻。至于雜質(zhì)，其作用機理則是比較簡單的。下面重點闡述：無機的和有機的可溶性雜質(zhì)這些作用的機理或許是不同的，它既取決于雜質(zhì)和結(jié)晶物質(zhì)的性質(zhì)，也取決于結(jié)晶的條件。雜質(zhì)還可能導(dǎo)致結(jié)晶物質(zhì)的晶形的變化，具體地說，導(dǎo)致晶面大小比例的變化。舉例來說，〔留意：晶形不同于晶體型，晶形的變化是指晶面大小比例的變化，晶面大小〕醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)論壇戰(zhàn)友“我的每一分鐘都在思考”曾舉了個肌苷口服液和肌苷注射液的例子，明顯的乳光，但是，加碳吸附、過濾后溶液就變的澄清了。這是個最明顯的例子，尚且可以人員依據(jù)不同品種、不同生產(chǎn)條件去樂觀探究了。凍干制劑閱歷總結(jié)1、文獻資料查閱。包括：其它劑型的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；相關(guān)專利；歐洲藥典及美國藥典；期刊雜志中關(guān)于化學(xué)穩(wěn)定性、水溶性等根底爭論報道等等。2、參照該主藥的其它劑型，確定凍干制劑的pH值。pH3~102個以上的pH值，例如pH3~5，并且，原料pH值能穩(wěn)定地在限定的pH值范圍內(nèi)，可以不調(diào)整pH值；例如曲克蘆丁。2pH值，則要考慮通過緩沖溶液來掌握，常用的緩沖對參照有關(guān)工具書；例如：鹽酸納洛酮。假設(shè)缺乏相關(guān)資料，得做不同pH值溶液的穩(wěn)定性試驗及pH值對主藥在水中的溶解度影響試驗，依據(jù)試驗結(jié)果確定pH值。例如黃芩苷葡甲胺。3、考察主藥在水中的溶解度。主要考察主藥凍干劑規(guī)格量能否在1~2ml水中很好的溶解；可以考慮通過對pH值的調(diào)整，在保證穩(wěn)定性前提下，提高其在水中的溶解度。例如：泮托拉唑pH值為1。4、初步穩(wěn)定性試驗，影響因素包括：pH值、溫度、抗氧劑、EDTA-2Na、通氮氣或二氧化碳等。最好通過正交試驗完成。依據(jù)試驗結(jié)果確定凍干劑的各因素值。5、測定共晶點。包括不加輔料、加不同輔料及不同用量輔料等。6、輔料的選擇。包括不同的輔料及不同用量的輔料。選擇指標(biāo)：成型性及復(fù)水性。7、除菌除熱原條件篩選。因素包括：活性碳用量、溫度、時間等。8、考察輔料對含量測定的影響。支撐劑、緩沖劑、抗氧劑等輔料是否影響主藥的含量測定及相關(guān)物質(zhì)的限度檢查。9、中試設(shè)計。中試條件與小試不完全一樣，充分考慮各步驟的可操作性，確定中試工藝。中試留意事項：投料。為確保含量符合要求，常規(guī)是按105%投料；配液完成，在灌裝前，最好取樣檢測中間體溶液，重點是pH值、含量、澄明度；假設(shè)結(jié)果不符合要求，pH值可以直接調(diào)整，澄明度可以考慮多過濾一次，至于含量，假設(shè)低于90%110%，按操作失敗處理，必需認真查找緣由；灌裝時，考慮到流淌性的差異，實際裝樣量必需測定，不能以標(biāo)示為準(zhǔn)。例如，調(diào)整移2.0ml400mg/ml的曲克蘆丁溶液，實際轉(zhuǎn)移量只有約1.8ml。10、個案分析一、鹽酸納洛酮70%可能緣由：1〕水溶液中的熱穩(wěn)定性很差，在配液的過程中大量損失；2〕活性炭高度吸附。熱穩(wěn)定性較好，排解第一條緣由；0.06%70%的鹽酸納洛酮。藥〔鹽酸納洛酮〕問題二：在整個生產(chǎn)操作過程中，鹽酸納洛酮的凍干品，保持較好的外形，但最終，半真空壓塞時，整個凍干品皺縮?？赡芫売桑?〕凍干品含水量較高，引起皺縮；2〕pH 緩沖劑影響成型3〕主藥對成型的影響〔這一條應(yīng)當(dāng)是首先考慮的因素，在試驗室小試時，得出結(jié)論：在不參加任何輔料的狀況下，支持劑甘露醇的用量在20mg/支以上，能保證具有較好20mg/支，不能較好成型或不能成型〕探究：檢測凍干品的水份含量為1.68，符合凍干劑對水份含量的要求〔5認為，完全由于水份而引起皺縮的可能性較?。慌涞镁彌_液一份0.2M0.2M檸檬酸：14，分別將其用去離子水稀釋1、15、50、100pH3.50、3.46、3.47、3.50、3.62；初步認為，該緩沖液50倍時，能保持較好的緩沖力量。配得不同濃度的緩沖液，配液凍干，考察外觀，各緩沖液的濃度如下：號不能成型，2至5號都能較好成型，連續(xù)留樣考察，解決方案：調(diào)整緩沖劑的濃度，從1050倍；二〕曲克蘆丁1：裝量不準(zhǔn)。注射用曲克蘆丁確定的規(guī)格為〔標(biāo)示量〕400mg/2ml，用移液槍移取配制的曲克蘆丁溶液，2.10ml〔105%〕灌裝，連續(xù)凍干幾批，覺察裝量每次大約是標(biāo)示量的90%，要想保證送檢合格，是確定不行的，問題出在哪？分析解決：用移液槍移取400mg/ml曲克蘆丁溶液2.10ml，注入西林瓶中，然后用1ml注射器〔或進樣器〕留神地將西林瓶中的溶液回吸，覺察溶液量低于2.0ml！這可能是溶液濃度1ml注射器回吸測量為2ml時為宜。大生產(chǎn)中承受同樣的方法，連續(xù)生產(chǎn)了幾批，平均裝量為101%左右，格外抱負。2：熱原檢查不合格。連續(xù)幾批小試〔干凈工作臺操作〕及中試GMP車間生產(chǎn)無菌等均合格，唯獨熱原不合格。的過濾裝置是否需要清潔〔已經(jīng)有1年多未換了不合格！去了，所以給發(fā)了一件較早批號的貨〔也是合格品。重購置了一批原料，最近批號，并特別強調(diào)在無菌車間分裝，一切OK。樓主的納洛酮以甘露醇為支架劑，由于本品的規(guī)格很小，作為支架劑的濃度應(yīng)當(dāng)至少在3%左右才好，低于2%凍不成形很正常。規(guī)格小，而且主藥自身的溶解度很不錯，從一開頭就應(yīng)當(dāng)考慮濃配法進展活性炭吸附。本品原料自身的pH6-7之間，以甘露醇為支架劑確實無法將pH3-4之間，但樓主似乎沒有考慮使用其它支架劑而是直接以緩沖鹽來掌握都難以到達-40度，共熔點的下降有時會對生產(chǎn)帶來較大的麻煩。只要支架劑選擇適宜，凍干時以稀鹽酸作為pHpH上升現(xiàn)象。另外，樓主篩選處方時似乎把全部的留意力都集中在工藝方面了，對于處方?jīng)]有做過太多的考察，本人屢次試驗證明，鹽酸納洛酮和甘露醇一起凍干后，其產(chǎn)品在高溫下不穩(wěn)定，醇作為支架劑是不適宜的。阿奇霉素凍干粉針劑試制的有用工藝mg效價必需>600阿奇霉素。其操簽—入半成品庫—待檢合格—外包裝—成品—入庫。本產(chǎn)品從西林瓶的清洗、滅菌到灌裝，都在聯(lián)動生產(chǎn)線上進展，只是配劑在局部百級的干凈室中進展，膠塞和鋁塑蓋的消毒在雙扉滅菌柜中進展，使用時在萬級干凈區(qū)的局部百級環(huán)境并作為GMPGMP制工藝過程如下：在配制好的阿奇霉素粉針劑溶液要除菌過濾時，取消了常規(guī)的粗濾、精濾幾道簡單工藝GMP其具體的方法是：使用一只容量2023ml的筒式除菌過濾器，在濾器底部支撐板上先放一層綢布后，將ф0.2μm濾膜放在綢布上，再放一張綢布和ф0.45μm濾膜，把微孔濾膜孔徑最大的放在最上面，在其上再放一層綢布，以免加藥液時沖破濾膜，全部裝好再蒸汽滅菌〔>121℃，30分鐘〕，使用前加滅過菌的純水沖洗濾膜和連接收液管內(nèi)壁，然后再作發(fā)泡試驗，確定濾膜無破裂后，就可正式過濾藥液，過濾速度可調(diào)整進氣壓力，由于容器裝量有限，假設(shè)藥液量大，第一次濾完可連續(xù)加藥液，連續(xù)除菌過濾，〔2023ml筒式過濾器可一次除菌15000ml至20230ml藥液或其它溶液可一次，再以上述方法除菌。使用不銹鋼限位器。產(chǎn)品凍干后，在枯燥箱內(nèi)進展真空壓塞封口時，為了不受產(chǎn)品的數(shù)量限制，各層擱板上可放置不銹鋼限位器，使不同規(guī)格的產(chǎn)品都可同樣進展壓塞封口，保證產(chǎn)品小瓶不被壓壞。1/2厚度就是不銹鋼限位器的高度，如瓶子高度42mm膠塞在瓶口上高2mm，不銹鋼限位器高度為43mm，凍干前就將以消毒的限假設(shè)同容器內(nèi)的高度做到全都，就能確保產(chǎn)品剩余水分符合規(guī)定的指標(biāo)。在容器小，凍干產(chǎn)品裝量多的狀況下，再無法用雙倍水樣法和真空壓力上升法來確定凍束時間。具體方法是：假設(shè)凍干一種從未接觸過的產(chǎn)品用7ml的西林瓶凍干5ml的藥液時，就可先取32ml進展凍結(jié)后再往每瓶中加4ml完畢，就可完畢凍干壓塞，封口，其剩余水分低于3%以下。原理是產(chǎn)品升華比注射水升華過程所受的阻力大，但此時冰升華的水氣分子還必需通過藥品的枯燥層，當(dāng)增加的2ml5ml在凍干過程中利用凍干機自身系統(tǒng)調(diào)整真空度，并掌握在8-13Pa，而大局部時間真空泵不運轉(zhuǎn)，全程時間可縮短6-8小時。在凍干最初階段，真空泵一般停頓30分鐘起動一次，每次運轉(zhuǎn)5-72-35〔水電〕和機器的磨損，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量，降低了本錢。當(dāng)某些產(chǎn)品溶液凍結(jié)后，由于蒸發(fā)面積大，瓶口小，無法使用半加塞凍干時，只好直接放開瓶口凍干，待凍干完畢后取出產(chǎn)品瓶，用手工無菌操作將丁基膠塞蓋在瓶口上，任其自然擺放，再送入能自動壓塞的凍干機干箱內(nèi)抽真空2小時，真空度掌握在40Pa左右時，再進展自動壓塞封口，出箱后經(jīng)高頻火花真空檢測儀，逐瓶檢測，其真空率高達99.5％左右。例如：給＊42mm73mm12mm50ml20ml，血漿在容器內(nèi)的高度21mm12mm13002小時，掌握真空度在20-40Pa進展箱內(nèi)自動壓塞，取出用高頻火花真空檢測儀逐瓶檢測，結(jié)果只有3瓶無真空，只占0.023％。另外加工＊＊＊產(chǎn)品，用7ml規(guī)格西林瓶，每瓶灌裝5ml敞口凍干，共凍干1525瓶。凍干完畢后取出；承受上述同樣80.525％。在凍干箱對產(chǎn)品預(yù)凍時，由于產(chǎn)品共熔點溫度低，凍干箱冷卻溫度達不到要求溫度時，＊＊產(chǎn)品時，該產(chǎn)品共熔點溫度-45℃——-50℃，但設(shè)備擱板只能降溫至-38-39℃，加熱就冒泡，我們就只好抽空2小時，產(chǎn)品溫度降至-45℃，從而解決了該產(chǎn)品的凍干難題。最近我們給＊＊＊加工一種凍干產(chǎn)品，要求產(chǎn)品溫度低于-40℃，但由于當(dāng)時室溫高達40℃，冷凍機冷凝器水溫28—30℃，當(dāng)兩臺制冷機使冷阱降溫到-43℃時，開頭抽真空，突然冷阱泄漏使大量空氣進入冷阱，其溫度上升到-20℃，制品溫度也上升至-33℃。這種狀況下兩臺制冷機只有集中向冷阱制冷使冷阱溫度又降至-43℃，重開頭抽真空2-33℃降至-40℃，在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的前提下最終完成了該產(chǎn)品凍干任務(wù)。詳見下表：產(chǎn)品自身吸熱降溫統(tǒng)計表制品溫度〔℃〕凍干箱/冷阱溫度〔℃〕pa時間1234擱板℃冷阱℃凍干箱冷阱17:00-37.2-38.2-36.8-35.2-40.7-40.223.623.218:00-34.1-36.3-33.7-32.5-29.3-28.223223218:41-34.1-36.3-33.7-32.5-28.3-28.2232.6232.619:44-40.2-41.1-40.7-39.6-45-64.97.40東富龍冷凍枯燥技術(shù)介紹〔以下簡稱凍干是一個穩(wěn)定化的物質(zhì)枯燥過程。是將含水的物質(zhì)，先凍結(jié)成固態(tài)，而后使其中的水分從固態(tài)直接升華變成氣態(tài)排解，以除去水分而保存物質(zhì)的方法。溶液狀態(tài)的產(chǎn)品經(jīng)冷凍處理后，先后經(jīng)過升華和解吸作用，使產(chǎn)品中的溶劑削減到肯定程度，從而阻擋微生物的生成或溶質(zhì)與溶劑間的化學(xué)反響，使產(chǎn)品得以長時間保存并保持原有的性質(zhì)。真空冷凍枯燥法是液態(tài)→固態(tài)→氣態(tài)的過程。在凍干過程中，溶質(zhì)顆粒之間的“液態(tài)橋”已被凍成“固態(tài)橋”，兩顆粒間的相對位置已經(jīng)被固定下來，并且兩顆粒之間不存在氣液界面的外表張力。隨著溶劑的不斷升華，“固橋”不斷削減，但兩顆粒之間的相對位置已不再發(fā)生變化，直至“固態(tài)橋”完全消逝。水和溶液的性質(zhì)水有三態(tài)，固態(tài)、液態(tài)、氣態(tài)。三種狀態(tài)可以相互轉(zhuǎn)化。對應(yīng)0℃、610Pa以下全部過程，只要符合肯定的條件都可成為升華過程。物質(zhì)有固、液、汽三態(tài)。物質(zhì)的狀態(tài)與其溫度和壓力有關(guān)。如下圖，水(H2O〕的狀態(tài)平衡圖。圖中OA、OB、OC三條曲線溶化線、沸騰線、升華線。此三條曲線將圖面分成I、II、III三個區(qū)域，分別稱為固相區(qū)、液相區(qū)和氣相區(qū)。箭頭1、2、3分別表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升華成水蒸汽的過程。曲線OB的頂端有一點K，其溫度為374℃，稱為臨界點。假設(shè)水蒸汽的溫度高于其臨界溫度374交點O0.01610Pa。在三相點以下，不存在液相。假設(shè)將冰面的壓力保持低于610Pa，且給冰加熱，冰就會不經(jīng)液相直接變成氣相，這一過程稱為升華。溶液的冷凍枯燥過程凍干溶液一般都是配置成含固體物質(zhì)4%-25%的稀溶液。溶液里水的組成：1、大局部水是以水分子的形式存在于溶液中的自由水。2、少局部是吸附于固體物質(zhì)晶格間隙中或以氫鍵方式結(jié)合在一些極性基因團上的結(jié)合水。3、固定于生物體和細胞中的水，大局部也是可以凍結(jié)和升華的自由水。也含有一些不能凍結(jié)、很難去除的結(jié)合水。吸附水。凍干過程分為以下幾個步驟：時起泡、濃縮、收縮和溶質(zhì)移動等不行逆變化發(fā)生。晶，同時放出結(jié)晶熱，使其溫度上升到冰點，隨著晶體的生長，溶液濃度增加，當(dāng)濃度到達共晶濃度，溫度下降到共晶點以下時，溶液就全部凍結(jié)。晶粒數(shù)量越多，晶粒也細。冷卻速度慢，形成的晶粒數(shù)量越少，晶粒也粗大。凍干制品升華前，必需凍結(jié)到肯定的溫度，這個溫度應(yīng)設(shè)在制品的共熔點以下1020℃左右，如不經(jīng)過預(yù)度。升華枯燥〔一次枯燥〕將凍結(jié)后的產(chǎn)品置于一閉的真空容器中加熱出通道。升華所需的熱量由以下幾種途徑得到：固體的傳導(dǎo)，輻射，氣體的對流。產(chǎn)品升華時受以下幾個溫度限制：產(chǎn)品凍結(jié)局部的溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共溶點的溫度許的最高溫度〔不燒焦或性變〕。最高擱板溫度。解析枯燥〔二次枯燥〕第一階段枯燥是將水以冰晶的形式除去，因此其溫度和壓力都必需掌握在產(chǎn)品共溶點以下，才不使冰晶溶化。對于吸附水，由于其吸附能量高，假設(shè)不供給足夠的能量，水就不行能0.4%-4%凍干過程的幾個關(guān)鍵概念共晶溫度應(yīng)到達的最高溫度，一般預(yù)凍過程應(yīng)低于其共晶溫度10-20℃。共溶溫度次枯燥中物料凍結(jié)層溫度肯定要低于共溶點。凍結(jié)過程中，由于離子的漂移率隨溫度的下降而逐步降低，電阻增大，只要有液體存在，電流就可流淌，一旦全部凍結(jié)，帶電離子不能移動，電阻會突然增大，依據(jù)這個原理，測出溶液的共晶點。塌陷溫度〔崩解溫度〕：塌陷，原先蒸汽集中的通道被封閉，此臨界溫度稱為凍干物料的崩潰溫度或塌陷溫度。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度：當(dāng)溫度降低時，液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，有兩種不同狀態(tài)：晶態(tài)和非晶態(tài)。在非晶態(tài)固體材料中，原子離子或分子的排列是無規(guī)章的由于人們已習(xí)慣將溶化物質(zhì)在冷卻過程中不發(fā)生結(jié)晶的無機物質(zhì)稱為玻璃所以后來漸漸地將其他非晶態(tài)均稱為玻璃態(tài)由于在藥品凍干中要求更加嚴(yán)格，期望藥品在凍干過程中處于玻璃化溫度 以下。但這里玻璃化轉(zhuǎn)變溫度不是指完全的玻璃化由于完全的玻璃化是指整個樣品都形成了玻璃態(tài)實現(xiàn)完全玻璃化要求極高的降溫速率幾乎是不行能的凍干過程的玻璃化溫度指最大凍結(jié)濃縮液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。由于在凍結(jié)過程中隨著冰晶的析出剩余溶液的濃度漸漸增加，當(dāng)?shù)竭_肯定濃度時，剩余的水分不再結(jié)晶此時的溶液到達最大凍結(jié)濃縮狀態(tài)對應(yīng)的溫度稱為最大凍結(jié)濃縮液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。凍干的三個關(guān)鍵要素一、處方確定處方是最關(guān)鍵的步驟。溶液的組成關(guān)系到冷凍、升華等步驟的實施。處方包括：活性成分；賦形劑；工藝用水。二、重要的熱力學(xué)性能:(凍干工藝曲線)熱；間隙物質(zhì)的熔化溫度。三、好的凍干機滿足GMP凍干曲線的制定的性能、裝量的多少、分裝容器的種類、設(shè)備條件等很多因素有關(guān)。制定凍干曲線，主要確定以下參數(shù)：a、預(yù)凍速率產(chǎn)品外觀粗糙，不易損傷活菌，但升華速率快。速凍晶粒小，產(chǎn)品外觀細膩，升華速率慢。b、預(yù)凍溫度5-10℃。c、預(yù)凍時間度降到預(yù)定的最低溫度后，還需在此溫度下保持1-2h，才能進展升華。d、冷凝器降溫時間和溫度升華的最正確速率是在產(chǎn)品升華溫度的飽和蒸汽壓力的二分之一左右快升華，相反還會向產(chǎn)品的供熱性能差，降低升華速率。e、升華速率和枯燥時間升華速率主要由給擱板的供熱力量和冷凝器的捕水力量而定許的最高壓力下，升溫速率就可提高。一次枯燥時，可粗略的以每小時枯燥制品厚度1mm計?？梢砸罁?jù)以下現(xiàn)象來推斷：1、枯燥層和凍結(jié)層的交界面到達瓶底并消逝。2、產(chǎn)品溫度上升到接近導(dǎo)熱油的溫度。3、枯燥箱內(nèi)壓力下降到冷凝器的壓力，兩者接近且壓力維持不變。4、關(guān)閉中隔閥，箱內(nèi)壓力上升速率與干箱的泄漏率接近。0.5-1h，一次枯燥完畢。得足夠的能量，從分子吸附中解析出來。二次枯燥的時間為一次枯燥時間的0.35-0.5倍。能耗低的特征。在凍干工藝爭論中，應(yīng)用化學(xué)、分子學(xué)的觀點去觀看問題，用機械、電子、計算機的方法去掌握問題。幾種凍結(jié)升華方法制品凍結(jié)方法〔低溫快凍/低溫慢凍〕：低溫快凍〔10-15℃／分〕對于保證質(zhì)量有利，形成的微結(jié)晶，得到的制品外觀好，溶解速度也快，但形成微結(jié)晶則不利于加快凍干速度。低溫慢凍〔1℃／分〕形成粗結(jié)晶，對提高凍干效率有利，但是慢凍一般制品質(zhì)量，特別是含活性的酶類或活菌活病毒等的存活率極為不利。對于合成藥物，快凍和慢凍的要求不是嚴(yán)格的，此兩種方法均可。一次升華法：一般適用制品的共溶點要在-10～-20℃左右，以及構(gòu)造單一，粘度、濃度均不10mm15mm-10℃～-21℃即可加熱升華，在加熱升華過程中需掌握好升溫的速度，可保證制品枯燥成功。反復(fù)預(yù)凍升華法網(wǎng)狀構(gòu)造，影響升華枯燥的進展，如蜂蜜、王漿等其物質(zhì)構(gòu)造比較簡單，又粘稠的制品往往干效率，也改善了制品的質(zhì)量，縮短凍干周期。分格凍結(jié)升華法提高熱傳導(dǎo)效率。凍干制品不合格現(xiàn)象：1.產(chǎn)品抽空時有噴覺察象：這是由于產(chǎn)品還沒有凍實時就抽真空的原因，預(yù)凍溫度還沒有低于共晶點溫度，或者已低于共晶點溫度，但時間還不夠，產(chǎn)品的凍結(jié)還未完成是降低預(yù)凍溫度和延長預(yù)凍時間。2．產(chǎn)品有干縮和鼓泡現(xiàn)象：這是由于在升華枯燥過程中消滅了局部熔化，由液體蒸發(fā)為汽低加熱溫度和提高凍干箱的真空度，應(yīng)掌握產(chǎn)品溫度，使它低于共晶點或崩解點溫度5℃。3.無固定外形：這是由于產(chǎn)品中的干物質(zhì)太少，產(chǎn)品濃度太低，沒有形成骨架，甚至已枯燥的產(chǎn)品被升華汽流帶到容器的外邊。解決方法是增加產(chǎn)品濃度或添加賦形劑。4．產(chǎn)品未干完：產(chǎn)品中還有凍結(jié)冰存在時就完畢凍干，出箱后凍結(jié)局部熔化成液體，少量的液體被枯燥產(chǎn)品吸走，形成一個“空缺”，液體量大時，枯燥產(chǎn)品全部溶解到液體之中，是枯燥時間不夠，需要延長升華枯燥或解吸枯燥的時間。5．產(chǎn)品顏色不均勻：產(chǎn)品有結(jié)晶花紋，這是由于冷凍速率緩慢引起的，解決方法是提高冷凍速率，不在0℃左右的溫度停留，使產(chǎn)品凍結(jié)成較小的晶體。有時產(chǎn)品中能看到一圈顏色較深的分層線，這往往是升華中短時間真空不良造成的，短暫停電會產(chǎn)生這種現(xiàn)象。6．產(chǎn)品上層好，下層不好：升華階段尚未完畢，提前進入解吸階段，這等于提前上升板層溫度，結(jié)果下層產(chǎn)品受熱過多而熔化，解決方法是延長升華階段的時間；有些產(chǎn)品由于裝也會引起下層產(chǎn)品的熔化。解決方法是降低板層溫度和提高凍干箱的真空度。7．產(chǎn)品上層不好，下層好：冷凍時產(chǎn)品外表形成不透氣的玻璃樣構(gòu)造，但未做回?zé)崽幚?，能正常進展。解決方法是預(yù)凍時做回?zé)崽幚?．產(chǎn)品水分不合格：解吸階段的時間不夠，或者解吸枯燥時沒有承受真空調(diào)整，或用了真真空調(diào)整并在產(chǎn)品到達最高許可溫度后恢復(fù)高真空。9.產(chǎn)品溶解性差：產(chǎn)品枯燥過程中有蒸覺察象發(fā)生，產(chǎn)品發(fā)生局部濃縮，例如產(chǎn)品內(nèi)部有夾心的硬塊，它是在升華中發(fā)生熔化，產(chǎn)生蒸發(fā)枯燥，產(chǎn)品濃縮造成的。解決方法是適當(dāng)降低板層溫度，提高凍干箱的真空度，或延長升華枯燥的時間。10．產(chǎn)品失真空：真空壓塞時，瓶內(nèi)真空良好，但貯存后不久即失真空，可能是瓶塞不配套個與凍干曲線無關(guān)而影響產(chǎn)品的質(zhì)量問題，由于凍干箱內(nèi)滲漏硅油或液壓油。大型凍干機的先進設(shè)計理念，設(shè)計依據(jù)中國、歐盟、美國的GMP標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)法規(guī)。目前大型凍干機的狀況目前單罐擱板面積≥50m2原料藥用凍干機很少。國內(nèi)一些制造商以制造雙罐(擱板面積≥2×25m2)+12+1這種組合構(gòu)造特點：CGMP供液，應(yīng)對水汽負荷力量差，兩室的飽和壓差減小，引起水蒸汽運行時推動力減小，制品升華速率降低，導(dǎo)致凍干周期延長。系統(tǒng)構(gòu)造特點凍干箱與冷凝器凍干箱和冷凝器按GB150-1998《鋼制壓力容器》標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計ANSI240-316L400gritCGMP硅油冷卻夾套殼體設(shè)計無菌室的2翻開CGMP預(yù)冷時擱板全部疊加在箱底部，削減暴露大氣后擱板外表的霜層防止大門全開時擱板與無菌室空間進展熱交換，增加壓縮機負荷小門開啟時大大削減了無菌室層流干凈度被破壞的可能性能牢靠的擱板組件擱板接觸托盤一鏡面拋光400#；另一外表經(jīng)特別綢面工藝處理，以防止小瓶膠塞凍干完畢時壓塞后發(fā)生與擱板下平面粘連現(xiàn)象擱板平坦度≤±1.0，保證了小瓶或托盤與擱板之間的熱傳導(dǎo)性能2通過液壓缸上設(shè)置專業(yè)的傳感器可實現(xiàn)托盤定高位置進、出箱體，箱體內(nèi)設(shè)置〔14+1塊〕×212凍干過程中可進展不停機交替除霜的冷凝器構(gòu)造2×DN700蝶閥與枯燥箱隔離，通道口面積直接與冷凝管組對應(yīng)，水蒸汽運行幾乎是直線運動，供液方式為液泵強制輸送制冷劑，具有負荷變動小、結(jié)霜均勻、外表溫度根本全都。除霜30min60min干周期。冷凝面積比標(biāo)準(zhǔn)要小一半，則真空系統(tǒng)容積減小，真空泵能耗也降低當(dāng)凍干系統(tǒng)處于設(shè)備能承受的最高負荷時，2值，以利于枯燥制品的剩余含水量得到保證無人化治理的型制冷系統(tǒng)基于活塞型壓縮機的缺陷，選用神鋼單機雙級螺桿壓縮機〔R404A〕特點：臺并聯(lián)，且是共用的。二次枯燥期間，可切換為1臺壓縮機工作、或由能量調(diào)整方式自動半卸載，以降低制冷壓縮機的能耗?！哺邏嚎s比下長時間連續(xù)運行。間接換熱系統(tǒng)板層的工作溫度范圍為―60～+80℃，又由于凍干系統(tǒng)內(nèi)要進展蒸汽消毒持續(xù)121℃/30min。所以選用低粘度(5cst)，高沸點(200℃)，低冰點(－70℃)，無毒無腐蝕性和化學(xué)穩(wěn)定好的二甲基硅油作為該系統(tǒng)傳輸冷熱的中間媒體。系統(tǒng)布置：22循環(huán)泵：磁力密閉型管道泵。運轉(zhuǎn)時噪聲小、無泄漏、耐低溫－70℃。真空掌握理念：符合藥品無菌性、安全性的生產(chǎn)要求可比例調(diào)整蒸汽流量的蝶閥掌握器，對設(shè)定值進展比照，再輸出一個信號對調(diào)整器的閥板進展無級調(diào)整。其特點：2Pa內(nèi)，使凍結(jié)制品行外簡潔獵取升華熱量〔包括由熱傳導(dǎo)和對流換熱〕升華速率1/210～15min整機全部三維立體化設(shè)計圖更直觀的視覺設(shè)計界面，對制造過程供給更標(biāo)準(zhǔn)的工程制圖凍干機大門上面配備有進出料小門，液壓缸上裝有位移傳感器可以實現(xiàn)擱板等高進料，配進料小車。位移傳感器輸出信號：4~20mA,對應(yīng)PLC0~80001780代表行程為：0.2225mm。制冷承受雙級螺桿式壓縮機。螺桿式制冷機 活塞式制冷機螺桿式〔神戶制鋼〕SH22F〔20KW〕R2250HZ壓縮方式回轉(zhuǎn)式容積效率即使壓縮比大、效率降低小絕熱效率進狀態(tài)

活塞式〔比澤爾〕S6F-30.2〔22KW〕R2250HZ往復(fù)運動式壓縮比增大時、余隙容積再膨脹、效率降低效率曲線平旦、但在高壓縮比與低壓縮比時、處于漸進狀態(tài)排氣溫度

130～150℃、一般在70～100℃運轉(zhuǎn) 引起油劣化和制冷劑分解、是發(fā)生故障的主要緣由只要不是吸入相當(dāng)量的液滴、不會成為問題?？扇菰S活塞制冷劑回液 入少量液滴也簡潔發(fā)生閥門的損傷等影響。式承受的5～10倍振動 完全取得平衡、振動格外小噪音 在一樣力量的壓縮機中噪音最低保養(yǎng) 運行無需監(jiān)視檢修周期為20230小時以上、周期長耐久性 無接觸局部、初期性能可長期維持制冷量 低溫時(-60℃以下)制冷量比活塞式大得多

2～3倍本身噪音大、但是頻率較低、大多數(shù)狀況不會成為大的問題多數(shù)狀況下、運行中要予以監(jiān)視、而且檢修周期短低溫時制冷量小溫度 SH22F

螺桿式制冷機制冷量與活塞式比較

S6F-30.2-30℃

35,800(21.3)

33,800(17.6)-40℃24,400(19.2)16,510(14.1)-50℃15,800(17.5)8,630(9.8)-60℃11,500(16.0) (-)真空系統(tǒng)承受干式真空泵。20.1Pa，無菌技術(shù)SIP、CIPCIP蒸汽消毒前的預(yù)處理，目的是除去凍干箱內(nèi)壁和擱板外表等其它因素帶來的可溶性粉塵、臟物?！癝team-CIP”，既保證了系統(tǒng)的清洗效果，又大大節(jié)約了注射用水量。蒸汽消毒是物理消毒的最正確方法。到達醫(yī)學(xué)上規(guī)定的滅菌定義。承受三次預(yù)抽真空蒸汽導(dǎo)入法，高溫蒸汽快速滲透到內(nèi)部各個角落0.11MPa121℃30min〔F0〕。凍干箱和冷凝器承受夾套硅油冷卻，防止水冷卻后排水不徹底，再次預(yù)凍時，可能造成夾套凍裂。由于SIP系統(tǒng)承受PIDOFF/NO121〔括最冷點〕幾乎是較平滑的直線，而不是鋸齒形直線。這對GMP復(fù)壓系統(tǒng)過濾器可以在線滅菌和完整性檢測。承受串接式雙過濾器，滿足了對空氣過濾的要求，延長了過濾器內(nèi)濾芯的使用壽命過濾器也可進展SIP雙過濾器預(yù)留接口，可便利用戶進展“WIT”完整性氣泡試驗掌握系統(tǒng)功能：供給多級操作權(quán)限，供給完整的自動或手動掌握，供給SIP、CIP、除霜等自動掌握，供給完善的自動周期編輯及調(diào)用，供給多種的實時及歷史數(shù)據(jù)查詢，供給批次記錄及查詢，供給多用戶操作記錄及查詢，供給多種報警及大事記錄，滿足FDA21CFRPART1121CFRPART11?CFR(CodeofFederalRegulations)是美國聯(lián)邦政府對于各種事務(wù)所定的標(biāo)準(zhǔn)Title21FoodandDrugs,PART11Electronicrecords;electronicsignatures其主要內(nèi)容可歸納為密碼保護、電子記錄可追溯性、電子記錄完整性、電子記錄的格式不行更改。西林瓶規(guī)格、體積、高度比照表標(biāo)準(zhǔn)外徑外徑標(biāo)準(zhǔn)外徑外徑實測壁厚(mm)內(nèi)徑(mm)瓶內(nèi)面積(cm2)底壁厚底高(mm)裝液體積計算高度溶液凈高實測高度溶液凈高16± 0.53.343.30.05 16.696.718.413.253.222± 22± 1.5±1.1 19.8 0.3078 1.1236.509.756.59.7高度別 (ml)2 35.6 165 39.7

1.1

13.8

0.1495

0.5

0.77 管制瓶 10 45.0

0.2522±0.25

0.122±0.124.5

1.119.81.119.80.30781.11.220.10.038341.015 202530 505A 5B 7A 7B

413.0013.0413.0013.0516.2516.113.253.21.5±26.506.50.139.759.72.0413.0013.03.749.759.70.30

32.4

1.3 29.8 0.6971

2.7

6.8

9.75

9.720.8±0.4020.8±0.4022.0±0.4022.1±0.4024.5±0.4023.0±模8A46.8制瓶10A53.512A56.815A58.820A5825A5830A62.825.4±0.4027.0±0.4026.5±0.4532.0±0.4536.0±0.5036.0±50A73.0100A94.50.5042.50.5042.5±0.8051.6±0.8042.32.237.91.12763.55.011.09.769.7ml滿口容量mlml滿口容量mlg瓶身外徑mmh1mmd2mmd4mmd15mlA7.00≈14.0