肺癌患者健康講座之7新藥篇-肺癌免疫治療課件

肺癌的免疫治療新藥篇肺癌的免疫治療新藥篇1肺癌治療的現(xiàn)狀為什么需要腫瘤免疫（I-O）治療？什么是腫瘤免疫（I-O）治療？腫瘤免疫（I-O）治療的不良反應主要內容肺癌治療的現(xiàn)狀主要內容2CancerStatistics,2017.CACancerJClin2017:00;00-00是目前常見的惡性腫瘤全球肺癌的發(fā)病率（2017）肺&支氣管CancerStatistics,2017.CACan3按組織病理學分類：NSCLC

&

SCLC85%的肺癌為非小細胞肺癌（NSCLC）15%的肺癌為小細胞肺癌（SCLC）腺癌鱗癌神經(jīng)內分泌癌（小細胞癌，大細胞神經(jīng)內分泌癌，類癌，DIPNCH）大細胞癌腺鱗癌肉瘤樣癌涎腺型癌其他不能分類的癌（淋巴上皮瘤樣癌和NUT癌）肺癌WHO病理分類（2015）腺癌鱗癌大細胞癌其它未分類40%20%10%to15%25%to30%非小細胞肺癌構成比ReviewedinHirsch,JTO2008AmericanCancerSocietydatabase.按組織病理學分類：NSCLC&SCLC85%的肺癌為14廖美琳.肺部腫瘤學2008:P275.化療手術放療靶向治療NSCLC的治療方法：多學科綜合治療廖美琳.肺部腫瘤學2008:P275.化療手術放療靶向治療55年生存率NSCLC 47%-50%SCLC 21%-38%I期IV期NSCLC 2%SCLC 1%肺癌的5年生存率：NSCLC&SCLC5年生存率NSCLC 47%-50%I期IV期NSCLC 26占癌癥死亡原因的第一位全球每天有超過4000人因肺癌死亡，平均每分鐘有3人死于肺癌2，其中就有1個是中國人3。1.CancerStatistics,2017.CACancerJClin2017:00;00-002.WorldHealthOrganizationInternationalAgencyforResearchonCancerWebsite.“EstimatedIncidence,MortalityandPrevalenceWorldwidein2012.”3.WanqingChen,CancerstatisticsinChina,2015,CA:aCancerJournalforClinicians,2016;66:115-132全球肺癌的死亡率（2017）肺&支氣管占癌癥死亡原因的第一位全球每天有超過4000人因肺癌死亡，平7百分率%2014年腫瘤登記年報全國新發(fā)肺癌60.59萬（男性41.63萬，女性18.96萬），占惡性腫瘤新發(fā)病例的19.59%肺癌死亡人數(shù)為48.66萬（男性33.68萬，女性16.62萬），占惡性腫瘤死因24.87%發(fā)病率與死亡率（氣管、支氣管、肺）數(shù)據(jù)來源：中國腫瘤登記年報（2004,2008-2012版)逐年升高，占惡性腫瘤發(fā)病率與死亡率首位中國肺癌的發(fā)病率及死亡率百分率%2014年腫瘤登記年報發(fā)病率與死亡率（氣管、支氣管、8肺癌治療的現(xiàn)狀為什么需要腫瘤免疫（I-O）治療？什么是腫瘤免疫（I-O）治療？腫瘤免疫（I-O）治療的不良反應主要內容長按二維碼關注免費獲取全套課程肺癌治療的現(xiàn)狀主要內容長按二維碼關注9傳統(tǒng)治療方式的特點及局限1.直接作用于腫瘤本身2.治療相關毒性反應重3.患者的耐受性，體力狀態(tài)評分用細胞毒性藥物治療阻止癌細胞增長識別并直接攻擊癌細胞利用放射線摧毀癌細胞一把無形的手術刀通過外科手術切除腫瘤減少癌細胞或改善患者癥狀傳統(tǒng)治療方式化療靶向治療放療手術為什么需要I-O治療？傳統(tǒng)治療方式的特點及局限1.直接作用于腫瘤本身用細胞毒性藥物10把身體比作一個花園為什么需要I-O治療？把身體比作一個花園為什么需要I-O治療？11把身體比作一個花園手術可以鏟除一大片雜草及周圍的土壤，有時會對好的植物構成干擾，并殘留一些雜草根化療好比在整個花園噴灑除草劑。這種方法也許未必能殺死所有雜草，同時也可能損害部分好的植物靶向治療好比直接對雜草噴灑除草劑。但好的植物仍然有可能受到損害放療好比使用放大鏡針對雜草增強陽光照射，從而使雜草干枯。但這種方法有時候也會損傷一些好的植物。為什么需要I-O治療？把身體比作一個花園手術可以鏟除一大片雜草及周圍的土壤，有時會12I-O治療:往土壤里添加除草肥料，改善土壤環(huán)境1.與其他傳統(tǒng)方法不同，免疫治療好比往土壤里添加除草肥料2.這種肥料能夠使土壤肥沃，幫助控制雜草，繼而使花園恢復健康。但是土壤中肥料過多可能會對花園造成損害。為什么需要I-O治療？I-O治療:往土壤里添加除草肥料，改善土壤環(huán)境1.與其他傳13靶向治療化療手術放療免疫治療直接作用于腫瘤細胞免疫殺傷改善腫瘤微環(huán)境晚期肺癌為什么需要I-O治療？靶向化療手術免疫直接作用于腫瘤細胞免疫殺傷晚期肺癌為什么需要肺癌治療的現(xiàn)狀為什么需要腫瘤免疫（I-O）治療？什么是腫瘤免疫（I-O）治療？腫瘤免疫（I-O）治療的不良反應主要內容肺癌治療的現(xiàn)狀主要內容15“戰(zhàn)士”“武器”人體免疫系統(tǒng)的作用？“戰(zhàn)士”“武器”人體免疫系統(tǒng)的作用？16中樞免疫器官外周免疫器官免疫器官和組織中樞免疫器官外周免疫器官免疫器官和組織17淋巴細胞免疫細胞：

參與免疫應答或與免疫應答相關的細胞免疫細胞-“戰(zhàn)士”淋巴細胞免疫細胞：參與免疫應答或與免疫應答相關的細胞免疫細18由活化的免疫細胞產(chǎn)生的效應分子抗體細胞因子：如白介素，干擾素等免疫細胞表面膜分子免疫分子-“武器”由活化的免疫細胞產(chǎn)生的效應分子免疫細胞表面膜分子免疫分子-“19/?p=562過度不足：維持機體內環(huán)境穩(wěn)定人體免疫系統(tǒng)的作用？/?p=5620腫瘤是基因突變所導致的疾病外因：環(huán)境內因：遺傳易感/?p=562免疫平衡免疫逃逸什么是I-O治療？腫瘤是基因突變所導致的疾病外因：內因：http://th21LungCancerImmunotherapyPresentedByAlexanderSpiraat2015ASCOAnnualMeetingAlexandrovLBetal,Nature500:415–421,2013Highratesofsomaticmutationsinlungcancer各個腫瘤的突變負荷LungCancerImmunotherapyPrese22CD8+T細胞免疫監(jiān)視理論“把腫瘤的特征告訴免疫細胞”“免疫細胞執(zhí)行任務殺死腫瘤”什么是I-O治療？CD8+T細胞免疫監(jiān)視理論“把腫瘤的特征告訴免疫細胞”“免疫23免疫平衡免疫逃逸Dunn,GP,etal.Immunity2004;21:137-48免疫清除免疫平衡免疫逃避每天都有細胞癌變，但大多可被免疫監(jiān)視清除；當突變細胞逃逸免疫監(jiān)控時，就形成腫瘤什么是I-O治療？免疫平衡免疫逃逸Dunn,GP,etal.Immuni24CD8+T細胞免疫逃避理論腫瘤微環(huán)境富集大量免疫抑制因子“免疫細胞不認識腫瘤”“免疫細胞被腫瘤麻痹”什么是I-O治療？CD8+T細胞免疫逃避理論腫瘤微環(huán)境富集大量免疫抑制因子“免25ChenandMellmanetal.CancerCell.2013免疫原性細胞死亡抗原識別和處理抗原遞呈T細胞遷移T細胞的完全活化和識別殺滅腫瘤T細胞浸潤腫瘤抗腫瘤免疫反應循環(huán)“讓免疫細胞更明顯的識別腫瘤”“保護免疫細胞不被麻痹”什么是I-O治療？ChenandMellmanetal.Cancer26主動直接作用于免疫系統(tǒng)被動（獲得性）靶向腫瘤，基于免疫機制抗擊腫瘤抗原依賴非抗原依賴抗腫瘤單抗免疫細胞輸注治療性疫苗調節(jié)T細胞功能強化免疫細胞功能細胞因子多肽疫苗DC疫苗異基因全細胞疫苗CTLA-4抑制劑PD-1/PD-L1抑制劑腫瘤免疫輔助BavituximabEGFRInhibitorIMMU-132過繼性細胞輸注（CAR-T）腫瘤免疫治療分類和方法什么是I-O治療？主動被動（獲得性）抗原依賴非抗原依賴抗腫瘤單抗免疫細胞輸注治27IL-2促進活化后的T細胞擴增IFN-γ促進CD4+T細胞向Th1分化，輔助活化CD8+T細胞胸腺肽α1（日達仙）調節(jié)樹突狀細胞和T細胞的功能……T細胞活化日達仙作用機制免疫調節(jié)劑工作原理什么是I-O治療？IL-2促進活化后的T細胞擴增T細胞活化日達仙作用機制免疫調28采用蛋白、多肽及基因的手段提供腫瘤抗原聯(lián)合應用佐劑或細胞因子幫助T細胞的活化、增殖和分化提供樹突狀細胞增強抗原免疫原性T細胞活化腫瘤疫苗工作原理什么是I-O治療？采用蛋白、多肽及基因的手段提供腫瘤抗原T細胞活化腫瘤疫苗工作29Doung,etal.MolImmunology,2015過繼性T細胞療法（CAR-T）：對實體腫瘤治療效果微弱腫瘤血管和基質阻礙T細胞浸潤實體瘤腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性細胞和因子抑制T細胞活性實體腫瘤的異質性T細胞改造-“告訴T細胞腫瘤長什么樣”什么是I-O治療？Doung,etal.MolImmunology,30主動直接作用于免疫系統(tǒng)被動（獲得性）靶向腫瘤，基于免疫機制抗擊腫瘤抗原依賴非抗原依賴抗腫瘤單抗免疫細胞輸注治療性疫苗調節(jié)T細胞功能強化免疫細胞功能細胞因子多肽疫苗DC疫苗異基因全細胞疫苗CTLA-4抑制劑PD-1/PD-L1抑制劑腫瘤免疫輔助BavituximabEGFRInhibitorIMMU-132過繼性細胞輸注（CAR-T）腫瘤免疫治療分類和方法什么是I-O治療？主動被動（獲得性）抗原依賴非抗原依賴抗腫瘤單抗免疫細胞輸注治31PardollDM.NatureRevCancer2012;12(4):252-264.TengMW.L.etal.CancerRes,2015,75:2139-2145代表藥物：Ipilimumab—抗CTLA4抗體CTLA4通路PD1通路代表藥物：Nivolumab，MK-3475—抗PD1抗體MPDL3280A—抗PDL1抗體（Pembrolizumab)免疫檢查點PD-1：調控T細胞的效應功能免疫檢查點CTLA-4和IDO：主要調控T細胞的分化腫瘤免疫新時代：免疫檢查點（checkpoint）抑制劑－主要針對兩個通路什么是I-O治療？PardollDM.NatureRevCancer32科學解讀：正?？鼓[瘤方式1腫瘤細胞釋放腫瘤抗原抗原呈遞細胞接收信號向T細胞傳遞信號T細胞被活化T細胞消滅腫瘤細胞科學解讀：恢復抗腫瘤能力1I-O治療阻斷腫瘤細胞表面的PD-L1與T細胞表面的PD-1結合，T細胞被重新激活，識別并抗擊腫瘤。科學解讀：失去抗腫瘤能力1腫瘤細胞表面的PD-L1與T細胞表面的PD-1結合，T細胞失去活性，無法識別并抗擊腫瘤。免疫檢查點（checkpoint）抑制劑－作用機制（以PD1為例）什么是I-O治療？科學解讀：正?？鼓[瘤方式1科學解讀：恢復抗腫瘤能力1科學解讀331.Chen,etal.2012;2.Paterson,etal.2011

3.Yang,etal.2011;4.Brahmer,etal.2012XXXX抗PD-L1抗PD-1PD-1PD-1B7.1PD-L1PD-L2腫瘤細胞PD-L1T細胞B7.1巨噬細胞PD-1PD-1B7.1PD-L1PD-L2腫瘤細胞PD-L1T細胞B7.1巨噬細胞抗PD-L1單抗同時阻斷腫瘤細胞PD-L1與PD-1和B7.1結合，阻止T細胞活性下調1–3

保留PD-L2/PD-1交互作用，潛在降低對免疫穩(wěn)態(tài)影響1抗PD-1單抗阻斷腫瘤細胞與PD-1結合，保留腫瘤細胞細胞與B7.1的結合1–3阻斷PD-L2/PD-1交互作用，可能潛在增加自身免疫反應1,4腫瘤免疫新時代：checkpoint抑制劑什么是I-O治療？1.Chen,etal.2012;2.Pater34AtezolizumabNivolumabPembrolizumabDurvalumab公司商品名–分類mAb(IgG1)mAb(IgG4)mAb(IgG4)mAb(IgG1)靶點PD-L1PD-1PD-1PD-L1劑量1200mgQ3W3mg/kgQ2W2mg/kgQ3W20mg/kgQ4W用法IntravenousinfusionIntravenousinfusionIntravenousinfusionIntravenousinfusionFDA獲批LC適應癥2016.10.18二線NSCLC，無論PD-L1狀態(tài)2015.5.4

鱗癌二線2015.10.9NSCLC無論PD-L1狀態(tài)2015.10.2NSCLC二線，PD-L1〉1%2016.10.24NSCLC一線，PD-L1〉50%2017.5.10聯(lián)合chemo，Nsq一線尚未獲批PD-L1檢測抗體IHCSP142（complementary)IHC288complementaryDakoIHC22C3companion無PD-L1/PD-1抑制劑NSCLC領域獲批情況一覽Dataresource：FDAAtezolizumabNivolumabPembroliz免疫檢查點抑制劑治療NSCLC臨床研究NSCLC二線治療NSCLC一線治療一線checkpoint抑制劑單藥vs化療一線checkpoint抑制劑聯(lián)合化療vs化療一線checkpoint抑制劑聯(lián)合CTLA4vs化療免疫檢查點抑制劑治療NSCLC臨床研究36檢查點抑制劑多西他賽

75mg/m2q3w局部晚期或轉移性NSCLC既往至少1種含鉑方案1-2線化療R1:1分層因素PD-L1表達水平病理組織學既往化療方案主要終點

ITT人群OS

根據(jù)PD-L1表達水平分層的患者OS次要終點：ORR、PFS、DoR、安全性PD或無臨床獲益PD常見的二線III期臨床研究設計檢查點抑制劑多西他賽

75mg/m2q3w局部晚期或轉37CheckMate0171ITT人群

(n=272)CheckMate0571ITT人群(n=582)KEYNOTE-0102ITT人群*(n=1033)OAK3ITT人群(n=850)病理類型鱗癌非鱗癌所有病理類型所有病理類型PD-L1選擇未選擇未選擇選擇(TPS≥1%)未選擇ORR,%Nivo20%

vsdoc9%Nivo19%

vsdoc12%Pembro

(2mg/kg)19%

vsdoc10%Atezo14%

vsdoc13%隨訪時間至少24.2個月至少24.2個月中位19.2個月至少19個月*III期研究劑量：2mg/kgq3w和10mg/kgq3w1.Barlesi,etal.ESMO2016(Abstr1215PD)

2.Herbst,etal.ESMO2016(AbstrLBA48)

3.Barlesi,etal.ESMO2016(AbstrLBA44)HR0.62HR0.75HR0.73HR0.72NivoDocNivoDocAtezoDocPembro

2mg/kgDoc13.89.69.26.09.5 12.210.58.6抗PD-L1/PD-1二線治療NSCLC的療效CheckMate0171CheckMate0571KE免疫檢查點抑制劑治療NSCLC臨床研究NSCLC二線治療NSCLC一線治療一線checkpoint抑制劑單藥vs化療一線checkpoint抑制劑聯(lián)合化療vs化療一線checkpoint抑制劑聯(lián)合CTLA4vs化療免疫檢查點抑制劑治療NSCLC臨床研究39KEYNOTE-0241ITT人群*(n=305)CheckMate0262ITT人群

(n=541)BIRCH3一線隊列(n=142)JAVELIN4一線隊列(n=156)研究期別IIIIIIIIIPD-L1選擇PD-L1≥50%PD-L1≥1%PD-L1≥5%未選擇主要終點PFS(PD-L1≥50%)PFS(PD-L1≥5%)ORRORRORR，%Pembro45%

vs化療28%Nivo26.1%

vs化療33.5%Atezo25%Avel22.4%DoR，月NRvs.6.312.1vs.5.716.5NR隨訪時間中位11.2個月NR中位22.5個月至少3個月NR：未報道1.MartinReck,etal.ESMO2016;2.MarkSocinski,etal.ESMO2016;3.Garassino,etal.WCLC2016;4.Jerusalem,etal.WCLC2016.

HR0.50HR1.15化療Nivo化療AtezoAvelPembro

4.110.36.05.9 4.27.3抗PD-L1/PD-1單藥一線治療NSCLC的療效KEYNOTE-0241CheckMate0262BIRC免疫檢查點抑制劑治療NSCLC臨床研究NSCLC二線治療NSCLC一線治療一線checkpoint抑制劑單藥vs化療一線checkpoint抑制劑聯(lián)合化療vs化療一線checkpoint抑制劑聯(lián)合CTLA4vs化療免疫檢查點抑制劑治療NSCLC臨床研究41GP28328（Ib期）1,21線NSCLC隊列Atezo+化療（n=58）KEYNOTE-021（I/II期）3,4A–C3及G4隊列:1線NSCLC

Pembro+化療（n=74）3及（n=60）4CheckMate012（I期）51LNSCLC隊列Nivo+化療（n=56）Atezo

+carbo

+pacAtezo

+carbo

+

pemAtezo

+carbo

+nab-pacPembro

+carbo

+pac(隊列A)Pembro

+carbo

+pac+bev(隊列B)Pembro

+carbo

+pem(隊列C)Pembro

+carbo

+pem(隊列G)Nivo10

+cis

+

gemNivo10

+cis

+pemNivo10

+

carbo

+pacNivo5

+

carbo

+pacN25252625252460121515143-4級治療相關性AE72%48%88%36%46%42%37%25%47%73%29%Nivo5=nivolumab5mg/kg；nivo10=nivolumab10mg/kgGadgeel,etal.ASCO2016（來自大會發(fā)言的最新數(shù)據(jù)）;Langer,etal.LancetOncol2016;5.Rizvi,etal.JClinOncol20163664465248334747437155Camidge,etal.WCLC2015（來自大會發(fā)言的最新數(shù)據(jù)）;Liu,etal.ASCO2017(submitted);ORR（%）腫瘤免疫療法一線治療晚期NSCLC：與化療聯(lián)合的I期臨床研究GP28328（Ib期）1,2KEYNOTE-021（I/I42免疫檢查點抑制劑治療NSCLC臨床研究NSCLC二線治療NSCLC一線治療一線checkpoint抑制劑單藥vs化療一線checkpoint抑制劑聯(lián)合化療vs化療一線checkpoint抑制劑聯(lián)合CTLA4vs化療免疫檢查點抑制劑治療NSCLC臨床研究43NCT01454102

Hellmann,etal.ASCO2016(Abstr3001)

(來自大會發(fā)言的最新數(shù)據(jù))次要終點ORRPFS率主要終點安全性和耐受性PD或無法耐受的毒副作用PD*或無法耐受的毒副作用RPD或無法耐受的毒副作用PD或無法耐受的毒副作用重點數(shù)據(jù)既往未經(jīng)治療的IIIB/IV期鱗狀或非鱗狀細胞NSCLCECOGPS0–1

（n=148）Nivolumab3mg/kgi.v.q2w+ipilimumab1mg/kgi.v.q6wNivolumab3mg/kgi.v.q2w+ipilimumab1mg/kgi.v.q12wNivolumab1mg/kgi.v.+ipilimumab1mg/kgi.v.q3wNivolumab1mg/kgi.v.q2w+ipilimumab1mg/kgi.v.q6wNivolumab3mg/kgi.v.q2wCheckMate012（I期）NCT01454102

Hellmann,etal.A44基于2016年2月數(shù)據(jù)庫鎖的聯(lián)合數(shù)據(jù)

基于2015年3月數(shù)據(jù)庫鎖的聯(lián)合數(shù)據(jù)NCT01454102

Hellmann,etal.ASCO2016(Abstr3001)

(來自大會發(fā)言的最新數(shù)據(jù))Nivolumab+ipilimumab一線治療NSCLC

不同PD-L1表達水平的療效CheckMate012:Nivo聯(lián)合Ipi能夠顯著提高ORR，并且在

≥50%PD-L1亞組中ORR達到92%

基于2016年2月數(shù)據(jù)庫鎖的聯(lián)合數(shù)據(jù)

基于2015年3月數(shù)據(jù)45AtezolizumabNivolumabPembrolizumabDurvalumab公司商品名–分類mAb(IgG1)mAb(IgG4)mAb(IgG4)mAb(IgG1)靶點PD-L1PD-1PD-1PD-L1劑量1200mgQ3W3mg/kgQ2W2mg/kgQ3W20mg/kgQ4W用法IntravenousinfusionIntravenousinfusionIntravenousinfusionIntravenousinfusionFDA獲批LC適應癥2016.10.18二線NSCLC，無論PD-L1狀態(tài)2015.5.4

鱗癌二線2015.10.9NSCLC無論PD-L1狀態(tài)2015.10.2NSCLC二線，PD-L1〉1%2016.10.24NSCLC一線，PD-L1〉50%2017.5.10聯(lián)合chemo，Nsq一線尚未獲批PD-L1檢測抗體IHCSP142（complementary)IHC288complementaryDakoIHC22C3companion無Dataresource：FDAPD-L1/PD-1抑制劑NSCLC領域獲批情況一覽AtezolizumabNivolumabPembroliz肺癌治療的現(xiàn)狀為什么需要腫瘤免疫（I-O）治療？什么是腫瘤免疫（I-O）治療？腫瘤免疫（I-O）治療的不良反應主要內容肺癌治療的現(xiàn)狀主要內容47免疫相關不良反應(irAEs)或許歸因于免疫抑制劑作用機制，由于增加的免疫活性或過度的免疫激活產(chǎn)生眼睛：葡萄膜炎、結膜炎、鞏膜炎鞏膜外層炎、瞼炎、視網(wǎng)膜炎呼吸系統(tǒng)：肺炎、胸膜炎、結節(jié)樣肉芽腫心血管系統(tǒng)：心肌炎、心包炎、血管炎胃腸系統(tǒng)：結腸炎、回腸炎、胰腺炎、胃腸、心血管、呼吸、眼、胃炎神經(jīng)系統(tǒng)：神經(jīng)病變、格林巴利、脊髓病、腦膜炎、腦炎、重癥肌無力肌肉關節(jié)系統(tǒng)：關節(jié)炎、皮肌炎血液系統(tǒng)：溶血性貧血、血小板下降、中性粒細胞減少、血友病、皮膚：皮疹、瘙癢癥、銀屑病、白癜風、DRESS、史蒂文斯-約翰遜、腎臟：腎炎肝臟：肝炎內分泌：甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、Hypohysitis、腎上腺皮質功能不全、糖尿病、I-O不良反應(irAEs)免疫相關不良反應(irAEs)或許歸因于免疫抑制劑作用機制，48POPLARII期2/3線鱗癌/非鱗癌(N=287)CheckMate017III期2線鱗癌(N=272)CheckMate057III期2/3線非鱗癌nivolumabvs.docetaxel(N=582)KEYNOTE-010III期2/3線鱗癌/非鱗癌

pembrolizumabvs.docetaxel(N=1034)atezolizumabdocetaxelnivolumabdocetaxelnivolumabdocetaxelPembro2mg/kgPembro3mg/kgdocetaxel治療相關AE67%88%58%86%69%88%63%66%81%治療相關G3/4AEs11%39%7%55%10%54%13%16%35%常見治療相關AE疲乏:20.4%食欲下降:17.6%惡心:12%脫發(fā):37.8%疲乏:34. 惡心:27.4%疲乏:16%食欲下降:11%無力:10%疲乏:33%中性粒下降:33%惡心:23%疲乏:16%惡心:12%無力:10%中性粒下降:31%疲乏:29%脫發(fā):25%疲乏:14%食欲下降:14%惡心:11%疲乏:14%皮疹:13%食欲下降:10%中性粒下降:33%疲乏:25%腹瀉:18%文獻LouisFehrenbacher,etal.Lancet2016;387:1837–46JulieBrahmer,etal.NEnglJMed2015;373:123-35