第六篇-芳酸類藥物分析課件

芳酸及其酯類藥物的分析

典型藥物鑒別試驗(yàn)含量測(cè)定練習(xí)與思考雜質(zhì)檢查第六章基本要求芳酸及其酯類藥物的分析典型藥物鑒基本要求

一、掌握水楊酸類、苯甲酸類藥物的鑒別和含量測(cè)定的基本原理與方法。二、熟悉其他芳酸類藥物鑒別和含量測(cè)定的基本原理與方法。

基本要求一、掌握水楊酸類、苯甲酸

一、水楊酸類

（一）典型藥物結(jié)構(gòu)第一節(jié)典型藥物分類與理化性質(zhì)水楊酸（salycylicacid）SA第一節(jié)典型藥物分類與理化性質(zhì)水楊酸（saly阿司匹林（aspirin)ASA阿司匹林（aspirin)ASA

對(duì)氨基水楊酸鈉（sodiumaminosalicylate)對(duì)氨基水楊酸鈉雙水楊酯（salsalate)雙水楊酯（salsalate)貝諾酯（benorilate)貝諾酯（benorilate)

1.酸性

SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49)、雙水楊酯均有酸性。

2.溶解性:

均為固體。除鈉鹽溶于水，其余不溶。

3.UV和IR光譜特性：分子結(jié)構(gòu)中具有苯環(huán),有UV和IR特征吸收。

4.芳伯氨基和酚羥基特性：5.水解特性：ASA、雙水楊酯及其制劑應(yīng)檢查水楊酸,對(duì)氨基水楊酸鈉和貝諾酯檢查間氨基酚和對(duì)氨基酚。（二）主要理化性質(zhì)1.酸性SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.4

（一）典型藥物結(jié)構(gòu)苯甲酸及其鈉鹽(benzoicacid）二、苯甲酸類（一）典型藥物結(jié)構(gòu)苯甲酸及其鈉鹽(benzoicaci羥苯乙酯(ethylparoben)羥苯乙酯(ethylparoben)丙磺舒(probenecid)丙磺舒(probenecid)甲芬那酸(mefenamicacid)甲芬那酸(mefenamicacid)（二）主要理化性質(zhì)

1.溶解性:

均為固體。除鈉鹽溶于水，其余不溶。

2.UV和IR光譜特性：分子結(jié)構(gòu)中具有苯環(huán),有UV和IR特征吸收。

3.具有酚羥基特性：

4.分解反應(yīng)特性：苯甲酸鈉分解為苯甲酸；丙磺舒分解為SO2

5.酸性：苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸有游離的羧基，可用NaOH直接滴定測(cè)定其含量。（二）主要理化性質(zhì)1.溶解性:均為固體。除鈉鹽溶于三、其他芳酸類

(一)典型藥物結(jié)構(gòu)氯貝丁酯（clofibrate）三、其他芳酸類氯貝丁酯（clofibrate）布洛芬（ibuprofen）布洛芬（ibuprofen）

(二)主要理化性質(zhì)

1.溶解性：水中不溶，有機(jī)溶劑溶解，氯貝丁酯為液體；布洛芬為固體。

2.UV和IR特征吸收光譜：基于分子結(jié)構(gòu)中具有苯環(huán)和特征基團(tuán)。(二)主要理化性質(zhì)

一、與三氯化鐵反應(yīng)

含有酚羥基藥物可與FeCl3反應(yīng)；能與FeCl3反應(yīng)不一定含酚羥基.第二節(jié)鑒別試驗(yàn)Ar-OH+FeCl3紫堇色鐵配位化合物pH4~6一、與三氯化鐵反應(yīng)第二節(jié)鑒別試驗(yàn)Ar-OH+1.直接反應(yīng)

SA在中性或弱酸性條件下，與FeCl3生成紫堇色配位化合物赭色苯甲酸（中性或堿性水溶液）+FeCl31.直接反應(yīng)赭色苯甲酸（中性或堿性水溶液）+FeCl

丙磺舒與NaOH成鈉鹽后，在pH5.0~6.0中與FeCl3生成米黃色

布洛芬與高氯酸羥胺，N，N’-雙環(huán)基己羧二亞胺及高氯酸鐵反應(yīng)，即顯紫色[JP（14）方法]。基于分子中-COOH的結(jié)構(gòu)。2.水解或分解后與三氯化鐵反應(yīng)ASA水解成SA后與FeCl3

反應(yīng)，成紫堇色丙磺舒與NaOH成鈉鹽后，在pH5.0~6.0中二、重氮化-偶合反應(yīng)

凡是分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物均可反應(yīng)。二、重氮化-偶合反應(yīng)

1.直接反應(yīng)

對(duì)氨基水楊酸鈉

2.水解后反應(yīng)

貝諾酯具有潛在芳伯氨基

3.甲芬那酸與對(duì)-硝基苯重氮鹽在NaOH介質(zhì)中偶合產(chǎn)生橙紅色。1.直接反應(yīng)對(duì)氨基水楊酸鈉

+K2Cr2O7

深藍(lán)色

棕綠色甲芬那酸+H2SO4

黃色

綠色熒光[JP(14)△三、氧化反應(yīng)△三、氧化反應(yīng)

1.ASA酸水解生成SA和CH3COOH：SA的mp為156℃～161℃。

2.雙水楊酯水解生成SA：SA的mp為158℃。

3.氯貝丁酯堿水解后與鹽酸羥胺生成異羥肟酸鹽，在弱酸條件下再與三氯化鐵反應(yīng)生成紫色的異

羥肟酸鐵。四、水解反應(yīng)1.ASA酸水解生成SA和CH3COOH：SA的mp為

1.苯甲酸鹽加熱分解生成苯甲酸升華物，可用于鑒別。

2.丙磺舒與NaOH熔融分解成Na2SO3,經(jīng)硝酸氧化成Na2SO4。

3.丙磺舒加熱分解，生成SO2氣體，有臭味五、分解產(chǎn)物反應(yīng)五、分解產(chǎn)物反應(yīng)

1.測(cè)定λmax；λmin。

例如：布洛芬用0.4%NaOH溶液制備0.25mg/ml；λmax；265nm,273nm;λmin。245nm,271nm。

2.在λmax處測(cè)定一定濃度供試液的吸收度A。

例如：羥苯乙酯，5μg/mlλmax=295nm;A=0.48

3.在λmax處測(cè)定供試液的百分吸收系數(shù)。

例如：貝諾酯在λmax=240nm;E1%1cm=730~760

六、紫外吸收光譜法六、紫外吸收光譜法

4.在規(guī)定的波長測(cè)定吸收度比值（即雙波長吸收度比值法）

例如：對(duì)氨基水楊酸鈉10μg/ml;A265/A299=1.50~1.56

再例如：甲芬那酸14μg/ml;A278~280/A348~352=1.15~1.30

4.在規(guī)定的波長測(cè)定吸收度比值（即雙波長吸收七、紅外吸收光譜法水楊酸的紅外吸收?qǐng)D譜3700~2900cm-1N-H、O-H1660cm-1C=O1610,15701480,1440C=C775cm-1Ar-H七、紅外吸收光譜法水楊酸的紅外吸收?qǐng)D譜3700~2900cm第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查ASA中特殊雜質(zhì)的檢查

1.溶液的澄清度

主要檢查Na2CO3中不溶物，有苯酚；醋酸苯酯；水楊酸苯酯；乙酰水楊酸苯酯。ASA溶解因此ASA溶液應(yīng)澄清。

2.游離水楊酸檢查

利用SA可與FeCl3呈色，用比色法檢查。

3.易炭化物檢查

主要檢查ASA中能被硫酸炭化顯色的低分子有機(jī)雜質(zhì)。采用與標(biāo)準(zhǔn)比色液比色的方法檢查。第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查ASA中特殊雜質(zhì)的檢查

一、酸堿滴定法（一）直接滴定法

基于本類藥物-COOH；可用堿直接滴定，如ASA的含量測(cè)定，其原理如下：第四節(jié)

含量測(cè)定1.原理：2.條件：在中性乙醇中，以酚酞作指示劑；摩爾比為1:1。3.應(yīng)用：藥物Pka3-6時(shí)。多國藥典用于阿司匹林、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬測(cè)定；USP和BP還用于甲芬那酸的測(cè)定。一、酸堿滴定法第四節(jié)含量測(cè)定1.原理：2.條第六篇-芳酸類藥物分析ppt課件（二）水解后剩余滴定法

1.ASA含量測(cè)定原理：條件：水溶液（二）水解后剩余滴定法原理：條件：水溶液具體試驗(yàn)：I份NaOHI份NaOHVVOVo-V相當(dāng)于ASA消耗

硫酸的ml數(shù)ASA%=(Vo–V)×F×T/W×100%具體試驗(yàn)：I份NaOHI份NaOHVVOVo-V相當(dāng)于A2.羥苯乙酯的含量測(cè)定2.羥苯乙酯的含量測(cè)定（三）兩步滴定法（三）兩步滴定法第六篇-芳酸類藥物分析ppt課件第六篇-芳酸類藥物分析ppt課件二、亞硝酸鈉滴定法

對(duì)氨基水楊酸鈉有芳伯氨基,在HCl中與NaNO2發(fā)生重氮化反應(yīng)Ar-NH2+NaNO2+2HClAr-N2Cl+NaCl+2H2O

因此可用亞硝酸鈉滴定法測(cè)定其含量，此法在下章重點(diǎn)討論。二、亞硝酸鈉滴定法對(duì)氨基水楊酸鈉有芳伯氨基,在三、雙相滴定法

是指在水相和有機(jī)相中的滴定。如苯甲酸鈉的含量測(cè)定：

生成的苯甲酸不溶于水，終點(diǎn)pH突躍不明顯，不易觀察。苯甲酸在乙醚中易溶，在水相中加入乙醚將滴定中產(chǎn)生的苯甲酸萃取入醚層。因此用雙相滴定可使反應(yīng)完全終點(diǎn)明顯。三、雙相滴定法

是指在水相和有機(jī)相第六篇-芳酸類藥物分析ppt課件第六篇-芳酸類藥物分析ppt課件（一）直接紫外分光光度法

丙磺舒片的測(cè)定：Ch.P在HCl中，采用百分吸收系數(shù)法。

BP在鹽酸-乙醇,采用百分吸收系數(shù)法.

USP用氯仿提取后，采用對(duì)照品比較法。四、紫外分光光度法（一）直接紫外分光光度法四、紫外分光光度法第六篇-芳酸類藥物分析ppt課件（二）離子交換-紫外分光光度法

氯貝丁酯及其制劑Ch.P(2010)采用酸堿滴定法；當(dāng)含有酸性雜質(zhì)對(duì)氯酚時(shí)，可采用強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂吸附酸性雜質(zhì)后，在甲醇溶液中，226nm波長處，采用對(duì)照品比較法。（二）離子交換-紫外分光光度法氯貝丁酯及其制劑（三）柱分配色譜-紫外分光光度法

USP(24)采用此法同時(shí)測(cè)定ASA膠囊中ASA和SA。（三）柱分配色譜-紫外分光光度法USP

Ch.P(2010)ASA的膠囊劑的含量測(cè)定采用此法。

USP（24）ASA片、對(duì)氨基水楊酸鈉、甲芬那酸、布洛芬、丙磺舒等及其制劑，采用此法。五、HPLC法五、HPLC法阿司匹林栓劑含量測(cè)定（離子抑制色譜法）阿司匹林栓劑含量測(cè)定（離子抑制色譜法）第六篇-芳酸類藥物分析ppt課件

練習(xí)與思考[A型題]

1．阿斯匹林中檢查的特殊雜質(zhì)是A.水楊醛B.砷鹽C.水楊酸D.苯甲酸E.苯酚2．對(duì)氨基水楊酸鈉中檢查的特殊雜質(zhì)是A.水楊醛B.間氨基酚C.水楊酸D.苯甲酸E.苯酚練習(xí)與思