妊娠期安全用藥

妊娠期安全用藥

內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系藥理學(xué)教研室妊娠期用藥問題受到

重視的原因1.化學(xué)合成藥物的不斷增加，有的藥物在妊娠期的使用已發(fā)現(xiàn)有致畸形作用。2.妊娠期用藥的情況普遍存在，知情/不知情/主動(dòng)/被動(dòng)。3.煙、酒、藥癮、放射線對(duì)子代健康影響的認(rèn)識(shí)逐漸深化。4.妊娠期中藥的應(yīng)用也存在隱患。典型事例（Ⅰ）1.Thalidomide反應(yīng)停：鎮(zhèn)靜、催化劑50年代末在西德、英國等地開始使用，孕婦為用藥對(duì)象之一。2.澳大利亞首先有一組報(bào)導(dǎo)，肢體縮短合并或完全缺失：德國：1959年報(bào)告1例1960年報(bào)告30例1961年報(bào)告154例典型事例（Ⅱ）DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠時(shí)曾以大量DES治療流產(chǎn)，量達(dá)1-300mg/日。1953年已有研究證明其無效性，60年代發(fā)現(xiàn)曾在早期妊娠時(shí)用DES的孕婦與其子代的女性，在以后發(fā)生陰道腺病及陰道透明細(xì)胞癌（6-27）。1971年FDA禁止使用。人類畸形的原因（％）遺傳20%染色體異常5%環(huán)境因素10%放射<1%感染2-3%（風(fēng)疹，巨型細(xì)胞病毒，弓形體等）

藥物及化學(xué)物質(zhì)4-5%多因素/不明65%（如先天性心臟畸形，神經(jīng)管畸形，面裂等）妊娠期用藥情況婦女妊娠前6個(gè)月內(nèi)用藥15%妊娠第2-3個(gè)月用藥20%

妊娠期平均用藥3.8個(gè)處方（Heinonen等，1983）妊娠期曾用藥者3-10種75%（Qairk等，1986）藥物對(duì)妊娠的影響表現(xiàn)為以下結(jié)果：1.受精后1周著床，2周形成胚泡：這一階段是“全”或“無”的影響，即自然流產(chǎn)或無影響。2.受精后3-8周是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，形成的階段，最容易受藥物影響，發(fā)生嚴(yán)重畸形。3.受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)仍有一些結(jié)構(gòu)和器官尚未完全形成，用藥后也可能會(huì)造成某些畸形（腭和生殖器）。4.孕16周以后藥物對(duì)胎兒的影響主要是表現(xiàn)為功能異常或出生后生存適應(yīng)不良。藥物對(duì)胎兒毒性的判斷一、藥物經(jīng)胎盤至胚胎或胎兒的量

包括母親用藥量、胎盤、胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)影響，包括藥物的分子量、通透性、分布、代謝及排出。藥物對(duì)胎兒毒性的判斷二、藥物暴露于胎兒的確切時(shí)間及長度

1.受精后2-3周，孕卵著床前后，遵循“全”或“無”定律。“全”嚴(yán)重影響，胚胎死亡，流產(chǎn)。“無”無影響或極少量細(xì)胞受損，其它細(xì)胞分裂代償。2.受精后3-8（停經(jīng)后5-10周）主要根據(jù)時(shí)間及各主要靶器官的影響，可以使特定器官發(fā)育停滯、異常此為“致畸形高度致敏期”。藥物對(duì)胎兒毒性的判斷3.受精第9周后對(duì)各器官的影響其它器官持續(xù)生長發(fā)育以及功能逐步完成,但神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及牙齒，尤以神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)的發(fā)育為持續(xù)性，以第二次世界大戰(zhàn)的原子彈輻射損傷為例。藥物對(duì)胎兒毒性的判斷三、受藥物暴露的時(shí)間的影響暴露時(shí)間長，受累器官多，程度嚴(yán)重四、母親、胎兒、胎盤的生理狀態(tài)如母親發(fā)熱或營養(yǎng)不良，可進(jìn)一步誘導(dǎo)對(duì)藥物損害的易感性五、母親胎兒的個(gè)體基本遺傳結(jié)構(gòu)的影響六、同時(shí)受其它化學(xué)藥物的影響

同相作用相加或逆向作用減弱，機(jī)理尚不明確，難以預(yù)測。致畸物質(zhì)的定義

當(dāng)胎兒暴露于某一種物質(zhì)下可造成胎兒永久性身體殘缺或功能損害，這種物質(zhì)稱為致畸物質(zhì)。FDA妊娠期用藥對(duì)胎兒

危險(xiǎn)度分類以人類為對(duì)照組，證明對(duì)胎兒無危險(xiǎn)。屬此類者僅少數(shù)藥，例如多種維生素等。B.

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未顯示對(duì)胎兒的危險(xiǎn)，但無孕婦的對(duì)照組；或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明對(duì)胎兒曾顯示有不利影響，但在人類對(duì)照組中無此作用。有幾種常用的藥物屬于此種，例如：青霉素類。C.

對(duì)動(dòng)物和人類無恰當(dāng)?shù)难芯浚蛘邉?dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)胎兒不利，但對(duì)人類又無可利用的有價(jià)值數(shù)據(jù)。很多在妊娠期所用的藥物或處方屬于此類。D.

已有證據(jù)證明該藥物對(duì)胎兒有危險(xiǎn)，但在妊娠期是否用此藥應(yīng)權(quán)衡其利弊。例如：卡馬西平和苯妥英E.已證明妊娠期用此藥其危險(xiǎn)性明顯大于任何有利之處。例如：治療痤瘡異維甲酸，它可使胎兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血管多種異常。對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)致畸的

評(píng)估問題所用的藥量均遠(yuǎn)高于治療量。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的數(shù)量往往有限。不同動(dòng)物對(duì)藥物的反應(yīng)不同。（例如反應(yīng)停）動(dòng)物可發(fā)生致畸作用而人類則無。懷疑或已證實(shí)對(duì)人類有

致畸作用的藥用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類：（Angiotensin-convertingegzyme

inhitors）酒精（Alcohol）氨基喋呤（Aminopterin）雄激素類（Androgens）白消安（Busulfan）治療慢粒白血病卡馬西平（Carbamazepine）鎮(zhèn)痛、治療三叉神經(jīng)痛香豆素 (Coumarin)抗凝劑環(huán)磷酰胺 (Cyclophosphamide)丹那唑 (Danazol炔睪酮）為合成雄激素乙底酚 (Diethylstilbestrol)人工合成的非甾體雌激素異維甲酸 (Isotretinoin)用于尋常痤瘡及皮膚角化異常，治療嚴(yán)重皮膚痤瘡。懷疑或已證實(shí)對(duì)人類

有致畸作用的藥物鋰 （Lithium）抗精神病

一度用于治療風(fēng)濕病他巴唑（Methimazole）治療甲亢青霉胺 （Penicillamine）苯妥英 （Phenyltoin）放射性碘 (Radioactiveiodine)四環(huán)素 (Tetracycline)三甲雙酮 (Trimethadione)

抗驚厥、鎮(zhèn)痛丙戊酸 (Valproicacid) 抗癲癇病妊娠期常用的抗生素

藥物FDA分類抗菌素：青霉素族 Penicillins B頭孢菌素族 Cephalosporins B紅霉素 Erythromycin B (替代青霉素耐藥)甲硝唑 Metronidazole B呋喃妥英 Nitrofurantoin B

（泌尿道）

磺胺類 Sulfanmides B四環(huán)素類 Tetracyclines D萬古霉素 Vancomycin C甲氧芐氨嘧啶 Trimethoprin C (TMP)磺胺曾效劑氨基糖甙類 AminoglycosidesC/D氟奎諾酮類 FluoroquinolonesC

環(huán)丙氟沙星 Ciprofloxacin

(泌尿系統(tǒng)抗感染) 諾氟沙星 Norfloxacin

(動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有不可以回逆的骨損害) 奧氟沙星 Ofloxacin

(一般考慮不用，除非耐藥菌株)氨曲南 Aztreonam C (菌克單) (單環(huán)類抗菌素)泰能 Imipenem-cilastatinC(伊米配能)妊娠期常用的抗生

素藥物FDA分類抗真菌氟康唑 Fluconazole C伊曲康唑 Itraconazole C兩性霉素 Amphotericin B灰黃霉素 Griseofulvin D(治療皮膚、指甲、頭皮感染，有報(bào)告聯(lián)體雙胎，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)子代神經(jīng)系統(tǒng)骨骼系統(tǒng)異常)硝酸咪康唑(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)和制霉菌素(Nysatin)均可在孕期作陰道局部用藥。

妊娠期常用的抗生素

藥物FDA分類抗病毒藥：無環(huán)鳥苷 Acyclovir C

用于herpsvirus Varicella-zostervirus更昔洛韋 Granciclovir C疊氮胸苷

B/C

Zidovudine 抗HIV (Azidothymidine)

Zalcitabine(ddc) 抗HIV

Didanoxyinosine(ddI) 抗HIV

Stavudine(dtt) 抗HIV奎寧 Quinine D妊娠期常用的抗生素

藥物FDA分類抗原蟲及蠕蟲類：氯喹 Chloroquine C林丹 Lindane C滅鼠藥抗蟲滅 Pyrantel C甲苯吡咪 Mebendazole C

驅(qū)腸蟲藥(鞭蟲、蛔蟲、蟯蟲、鉤蟲)噻苯咪唑 Thiabendazole C

廣譜驅(qū)蟲藥息瘧定 Pyrimethamine

(乙氨嘧啶) 治瘧、弓形體 螺旋霉素 Spiramycin C

治療弓形體退熱鎮(zhèn)痛藥阿斯匹林 Aspirin C對(duì)乙酰氨基酚Paracetamol撲熱息痛B萘普生 Naprixen孕晚期禁用B布洛酚 Ibuprofen B吲哚美辛 Indomethacin消炎痛D妊娠期常用的心血管

藥物FDA分類地高辛 Digoxin C心衰常用藥奎尼丁 Quinidine C室上心動(dòng)過速

室性心律不齊Β－腎上腺素能阻滯劑 C （－blockers）心得安 Propranolol室上心動(dòng)過速 慢性高血壓局麻藥（用于抗心律失常） B/C

利多卡因 lidocaine

妥卡因 Tocainide

抗心律失常 普魯卡因酰胺 Procainamide鈣通道拮抗劑 C

CailciumChannelAntagonists

硝苯吡啶 Nifedipine

（心痛定）冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑 戊脈安 Verapamil

(異博定)苯并二氮卓類

（Benzodiazepines）三唑安定AlprazolumD（阿普唑侖）氯硝安定ClonazepamC氯羥去甲安定LorazepamC安定DiazepamD利眠寧ChlodiazepoxideD（氯氮卓）去甲羥安定OxazepamC三環(huán)類抗抑郁劑抗抑郁藥中三環(huán)類抗抑郁藥為常用藥物，有致畸報(bào)告。特別是在早孕時(shí)用藥，大數(shù)量調(diào)查5－9周為高發(fā)時(shí)間（Rowe）。該類藥尚可發(fā)生直立性低血癥，嚴(yán)重時(shí)影響子宮胎盤血流。三環(huán)類抗抑郁劑

（TricyclicAntidepressants）阿米替林AmitriptylineD氯哌氧AmoxapineD氯丙咪嗪ClomipramineD多慮平DoxepinC去甲咪嗪DesipramineC丙咪嗪ImipramineD去甲替林NortriptylineD

抗精神病藥物

（Antipsychotics）氯丙嗪ChlorpromazineC甲硫噠嗪ThioridazineC氯氮平ClozapineB美索噠嗪MesoridazineC克塞平LoxapineC羥派氯丙嗪PerphenazineC（奮乃靜）氨砜噻噸ThiothixeneC三氟丙嗪TrifluperazineC氟哌啶醇HaloperidolC氟奮乃靜FluphenazineC抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）有致畸作用：指、趾無或發(fā)育不良，裂顎、無肛等氨基喋呤（Aminopterin）有致畸作用：身材短、顱縫早閉、顱蓋延遲發(fā)育、腦積水、小頷、眼距過寬氨甲喋呤（MTX）同上違禁藥物

（IIIicitDrugs）美國婦產(chǎn)科大學(xué)協(xié)會(huì)估計(jì)至少10％孕婦中應(yīng)用違禁藥物及某些有害物質(zhì)。715例孕婦篩查中有15％孕婦尿中有酒精、鴉片、可卡因、大麻等。如此估計(jì)則有350,000－700,000嬰兒受違禁藥物影響。酒精（Alcohol）在美國有70%婦女飲酒，妊娠期1.4%飲酒:(Little,1989)中等度酒精成癮每日約含純酒精2-3兩胎兒酒精綜合癥常出現(xiàn)在飲酒3兩/日者， 發(fā)生率自1:10,000(1979) 迄今已上升至6:10,000胎兒酒精綜合癥：先天性畸形、腦、心臟、脊柱缺陷、頭面部異常、人中發(fā)育不良或缺陷如；鼻梁平坦、上唇厚、小頷、小眼、短鼻

在日飲超過2-4次者，在新生兒中出現(xiàn)輕度異常、中度生長缺陷、輕度智力發(fā)育不全。 日飲≥7次者，可有腦損害－腦室出血、腦白質(zhì)損害增多 （Holzman等，1995）。 哺乳類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證實(shí)為給以相當(dāng)于人4兩/日以上純酒精，可導(dǎo)致子代死亡或面部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常。煙草

已證明孕期吸煙對(duì)胎兒影響有量效關(guān)系（Stillman等，1986）吸煙量增加，流產(chǎn)、低體重兒、圍產(chǎn)兒死亡、胎盤早期剝離發(fā)生率增加。但對(duì)煙草的研究中并未顯示胎兒大畸形率增加。大麻（Marijuana）

實(shí)驗(yàn)證明大劑量時(shí)致畸，但人類中尚未見報(bào)導(dǎo)。苯丙胺（Amphetamines）

擬交感神經(jīng)作用藥物，用以刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，處理發(fā)作性睡眠。在大數(shù)量的使用者與對(duì)照組間未發(fā)現(xiàn)致畸率增加。 （Hennonen等，1983）去甲麻黃堿（Methamphetamines）

未發(fā)現(xiàn)致畸率增加 Little等，1988 但I(xiàn)UGR發(fā)生率增加Ramin等，1992可卡因（Cocaine）

對(duì)母親－胎盤早期剝離增加4倍 （Shiono等，1995） 對(duì)子代－節(jié)段性小腸閉鎖、肢體缺陷、腦畸形、室管膜下即腦室周圍囊腫。海洛因（Heroin）

其子代致畸率升高意見不完全相同，有不升高或略有升高，但有生長遲緩、周產(chǎn)兒死亡率升高。美沙酮（Methadone）

用以戒斷海洛因，胎兒畸形率并未升高但以上兩者的新生兒成癮現(xiàn)象明顯，尤以后者為最。麻醉藥硫噴妥鈉 （Thiopental）

畸形率并未增加吸入性麻醉 氧化亞氮 Nitrousoxide

孕四個(gè)月以前為見畸形增 加（Friedman，1988）

氟烷 Halothane

孕四個(gè)月以前為見畸形增加

異氟烷 Isoflurane 妊娠期無流

甲氧氟烷 Methoxy-flurane行病學(xué)研究局部麻醉利多卡因 Lidocaine

早孕時(shí)有可能使畸形率增加 （Heinonen，1