曲妥珠單抗輔助治培訓(xùn)課件

曲妥珠單抗輔助治近年來(lái)乳腺癌輔助治療取得的進(jìn)展疾病相關(guān)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低百分比01020304017%42%46%31%CEFvsCMFLevine2005ACTvsACHenderson2003Piccart2005三苯氧胺vs安慰劑Fisher2004DACvsFACMartin200528%HER2+&HER2-Romond20055052%HER2+化療+赫賽汀

vs化療化療

赫賽汀

vs化療2005ASCO2曲妥珠單抗輔助治1987著名雜志《科學(xué)》發(fā)表HER2對(duì)乳腺癌的意義HER2HER2是有別于腫瘤大小、淋巴結(jié)及激素受體外的乳腺癌重要預(yù)后因子HER2是腫瘤復(fù)發(fā)和生存期長(zhǎng)短的獨(dú)立預(yù)后因子3曲妥珠單抗輔助治人類表皮生長(zhǎng)因子2(HER2,即HER2/neu或ErB-2)HER2是1984年由Schechter等首次報(bào)告的分子量為185KD的受體在20～30的浸潤(rùn)性乳腺癌中過(guò)表達(dá)一般來(lái)說(shuō)，癌細(xì)胞中該受體過(guò)表達(dá)或其基因有高拷貝擴(kuò)增的患者生存率降低曲妥珠單抗（赫賽汀，Genentech生產(chǎn)）與HER2胞外近膜區(qū)結(jié)合，抑制HER2依賴性腫瘤的增殖和存活。4曲妥珠單抗輔助治人類表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)及功能HER1、HER2、HER3、HER4（Erb-1～4）屬于跨膜酪氨酸激酶受體，正常功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活，也可調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附，遷移，分化和其他細(xì)胞效應(yīng)由一個(gè)細(xì)胞外結(jié)合區(qū)，一個(gè)親脂性跨膜片段（除HER3外）和一個(gè)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶功能區(qū)組成5曲妥珠單抗輔助治HER2－人表皮生長(zhǎng)因子受體2細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)(632氨基酸)細(xì)胞內(nèi)區(qū)(580氨基酸)具有酪氨酸激酶活性跨膜區(qū)(22氨基酸)細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞膜6曲妥珠單抗輔助治HER2的作用機(jī)制HER2的細(xì)胞外區(qū)與其他受體不同，前者能通過(guò)一種類似配體激活狀態(tài)的固定構(gòu)象，在沒(méi)有配體的情況下發(fā)生二聚體化HER2過(guò)表達(dá)或者突變也能誘導(dǎo)二聚體化，一旦活化，這些受體的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)效應(yīng)就促使細(xì)胞增殖和存活HER2信號(hào)傳導(dǎo)通過(guò)RAS-MAPK通路抑制細(xì)胞死亡，通過(guò)磷脂酰肌醇3-激酶-AKT-哺乳動(dòng)物雷帕霉素（mTOR）通路抑制細(xì)胞死亡7曲妥珠單抗輔助治信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核細(xì)胞核接合部酪氨酸激酶活性部分細(xì)胞漿細(xì)胞膜生長(zhǎng)因子癌基因活化細(xì)胞分裂

HER2受體跨膜二聚體的信號(hào)傳導(dǎo)途徑8曲妥珠單抗輔助治1=-基因拷貝數(shù)2=-mRNA轉(zhuǎn)錄3=-細(xì)胞表面受體蛋白表達(dá)4=-細(xì)胞外受體功能域釋放A=HER2DNAB=HER2信使RNAC=HER2受體蛋白正常過(guò)度表達(dá)/擴(kuò)增細(xì)胞核細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞膜1234CBAHER2陽(yáng)性：過(guò)度表達(dá)/擴(kuò)增9曲妥珠單抗輔助治曲妥珠單抗的作用機(jī)制曲妥珠單抗有2個(gè)抗原特異性位點(diǎn)組成，可與HER2受體細(xì)胞外近膜區(qū)結(jié)合，阻止細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的活化曲妥珠單抗可使信號(hào)傳導(dǎo)減弱，可能的機(jī)制：阻止HER2受體二聚體化，增強(qiáng)受體的內(nèi)吞破壞作用，抑制細(xì)胞外區(qū)脫落，以及免疫激活作用10曲妥珠單抗輔助治赫賽汀與過(guò)度表達(dá)HER2受體的細(xì)胞表面結(jié)合誘導(dǎo)NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放各種活性因子溶解腫瘤細(xì)胞巨噬細(xì)胞赫賽汀?作用機(jī)制－ADCCNK細(xì)胞11曲妥珠單抗輔助治曲妥珠單抗的作用機(jī)制12曲妥珠單抗輔助治HER2：乳腺癌危險(xiǎn)因素的新定義低中高G1T≤2ER/PR+年齡<35歲G2-3T>2淋巴結(jié)1-3和HER2+,ER/PR-或淋巴結(jié)≥4淋巴結(jié)-,HER2+,ER/PR-或LVI浸潤(rùn)淋巴結(jié)1-3且HER2-,

ER/PR+淋巴結(jié)-HER2-

LVI無(wú)RISKRISK低中高ST.GALLEN200713曲妥珠單抗輔助治乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)分類低危病灶≤2cm﹙且﹚分級(jí)1級(jí)﹙且﹚癌周脈管無(wú)廣泛浸潤(rùn)﹙且﹚ER和／或PgR表達(dá)﹙且﹚HER2基因無(wú)過(guò)度表達(dá)或擴(kuò)增﹙且﹚年齡≧35歲內(nèi)分泌治療

14曲妥珠單抗輔助治中度危險(xiǎn)淋巴結(jié)陰性且至少符合下列一項(xiàng)病灶＞2cm﹤或﹥分級(jí)2～3級(jí)﹤或﹥癌周脈管廣泛浸潤(rùn)﹤或﹥ER和／或PgR陰性﹤或﹥HER2基因過(guò)度表達(dá)或擴(kuò)增﹤或﹥年齡＜35歲﹤或﹥化療或內(nèi)分泌治療化療序貫內(nèi)分泌治療聯(lián)合／序貫曲妥珠單抗治療15曲妥珠單抗輔助治高度危險(xiǎn)淋巴結(jié)陽(yáng)性（1～3），ER和／或PgR陰性，且HER2基因過(guò)度表達(dá)或擴(kuò)增或淋巴結(jié)陽(yáng)性（4個(gè)或4個(gè)以上）16曲妥珠單抗輔助治HER2檢測(cè)的臨床意義 早期曲妥珠單抗的回顧性分析表明，該抗體對(duì)HER2免疫染色強(qiáng)度為3＋或FISH檢測(cè)顯示有HER2基因擴(kuò)增（基因拷貝數(shù)增加》2.0）的患者最有效。單用曲妥珠單抗作為一線療法的試驗(yàn)中有療效反應(yīng)的所有患者均為HER2免疫染色強(qiáng)度為3＋或FISH檢測(cè)顯示有HER2基因擴(kuò)增17曲妥珠單抗輔助治HER2檢測(cè)流程推薦CISH/FISH3+0/1+2+IHCCISH/FISH重新檢測(cè)-+赫賽汀?

治療赫賽汀?

治療-+赫賽汀?

治療IHC:免疫組織化學(xué)法CISH:顯色原位雜交法FISH:熒光原位雜交法腫瘤標(biāo)本（石蠟包埋）CISH/FISH重新檢測(cè)+中華病理學(xué)雜志2006年10月第35卷第10期：580-58319曲妥珠單抗輔助治HER2檢測(cè)的方法及臨床對(duì)陽(yáng)性的定義3+陽(yáng)性，信號(hào)點(diǎn)>6蛋白過(guò)度表達(dá)基因擴(kuò)贈(zèng)免疫組織化學(xué)法IHC顯色原位雜交法CISH熒光原位雜交法FISH==陽(yáng)性，比值>2.220曲妥珠單抗輔助治HER2的檢測(cè)和流程21曲妥珠單抗輔助治St.

Gallen赫賽汀使用指南GoldhirschA,etal.AnnOncol2007;18:1133–44高度危險(xiǎn)化療+赫賽汀?中度危險(xiǎn)化療+赫賽汀?高度危險(xiǎn)化療+激素治療*＋赫賽汀?中度危險(xiǎn)化療+激素治療*+赫賽汀?高度危險(xiǎn)化療+激素治療*+赫賽汀?中度危險(xiǎn)化療+激素治療*+赫賽汀??HER2陽(yáng)性內(nèi)分泌治療高度反應(yīng)型內(nèi)分泌治療部分反應(yīng)型內(nèi)分泌治療無(wú)反應(yīng)型22曲妥珠單抗輔助治曲妥珠單抗聯(lián)合化療23曲妥珠單抗輔助治曲妥珠單抗的推薦用法和用量首劑維持劑劑量每周方案4mg/kg2mg/kg＞90分鐘每周一次觀察兩小時(shí)30分鐘靜脈滴注三周方案8mg/kg6mg/kg＞90分鐘每周一次觀察兩小時(shí)90分鐘靜脈滴注療程輔助治療一年24曲妥珠單抗輔助治注意事項(xiàng)需用無(wú)菌注射用水溶解；溶解時(shí)勿劇烈震蕩250ml0.9NaCL稀釋，勿使用葡萄糖溶液2～80C儲(chǔ)存25曲妥珠單抗輔助治曲妥珠單抗的毒性骨髓抑制、惡心和嘔吐比較少見(jiàn)，無(wú)脫發(fā)的報(bào)道少于10%患者可以出現(xiàn)急性超敏反應(yīng)樣反應(yīng)有散發(fā)充血性心力衰竭的報(bào)道，與蒽環(huán)類化療藥物聯(lián)用時(shí)風(fēng)險(xiǎn)增大應(yīng)用曲妥珠單抗應(yīng)定期檢查心功能26曲妥珠單抗輔助治曲妥珠單抗的毒性心臟毒性的發(fā)生率與蒽環(huán)類27%與紫杉醇類13%單用5%27曲妥珠單抗輔助治對(duì)患者化療方案及心臟要求基線左室射血分?jǐn)?shù)≥50%對(duì)化療方案選擇方面無(wú)明顯限制

曲妥珠單抗不宜同蒽環(huán)類藥物同時(shí)使用基線左室射血分?jǐn)?shù)40～50%化療后序貫曲妥珠單抗單藥治療不含蒽環(huán)類的化療藥物可聯(lián)合曲妥珠單抗治療

基線左室射血分?jǐn)?shù)＜40%臨床慎用曲妥珠單抗

28曲妥珠單抗輔助治赫賽汀用法用量及配置注意事項(xiàng)每周方案三周方案用法用量首劑4mg/kg，90分鐘靜脈滴注，觀察2小時(shí)維持劑量2mg/kg，每周一次，30分鐘靜脈滴注首劑8mg/kg，90分鐘靜脈滴注，觀察2小時(shí)維持劑量6mg/kg，每三周一次，90分鐘靜脈滴注療程轉(zhuǎn)移性乳腺癌至少6個(gè)月輔助治療一年赫賽汀配置注意事項(xiàng)：請(qǐng)勿劇烈震蕩按推薦劑量抽取所需量加入250ml生理鹽水用于靜脈滴注可多次抽取2-8oC下能保存28天440mg 凍干粉針劑20ml 無(wú)菌注射用水29曲妥珠單抗輔助治曲妥珠單抗的臨床應(yīng)用及進(jìn)展曲妥珠單抗有2個(gè)抗原特異性位點(diǎn)組成，可與HER2受體細(xì)胞外近膜區(qū)結(jié)合，阻止細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的活化HER2過(guò)表達(dá)的乳腺癌的動(dòng)物模型研究表明，曲妥珠單抗可通過(guò)調(diào)節(jié)促血管生成和抗血管生成因子誘導(dǎo)血管結(jié)構(gòu)正常化和復(fù)原來(lái)抑制血管生成提示曲妥珠單抗與VEGF抑制劑(貝伐單抗)聯(lián)合應(yīng)用可以增強(qiáng)效應(yīng)？30曲妥珠單抗輔助治曲妥珠單抗的臨床應(yīng)用療程曲妥珠單抗的最佳療程尚不清楚