SYBYL軟件與計算機輔助藥物設計課件

SYBYL軟件與計算機輔助藥物設計ZuoweiYanChemBayTechnologyLtdFeb,23,2004SYBYL軟件與計算機輔助藥物設計ZuoweiYan

凱鵬視算技術(shù)有限公司面向國內(nèi)醫(yī)藥、化學、生命科學、農(nóng)藥領域的科研院校及工業(yè)部門，提供新化合物研發(fā)的軟硬件解決方案技術(shù)支持和咨詢服務。

凱鵬視算技術(shù)有限公司面

美國Tripos公司是業(yè)界非常著名的高科技公司。Tripos的主營業(yè)務包括三個方面：

新化合物研發(fā)軟件產(chǎn)品

軟件咨詢服務

新化合物的研發(fā)與銷售

世界上最大的15家制藥公司都購買了Tripos的軟件產(chǎn)品作為重要的研究手段。

美國Tripos公司是業(yè)界非常著名的高科技公司。TTriposResearchandService

軟件產(chǎn)品SYBYL/UNITY,SARNavigator…化合物實體LeadQuest,LeadScreen,LeadHopping….軟件咨詢與售后服務ChembayServiceinP.R.ChinaTriposResearchandService

軟UserLists-高等院校北京大學物理化學研究所、化學與分子工程學院、蛋白質(zhì)工程和植物基因工程國家重點實驗室、醫(yī)學部藥學院清華大學化學系、生命科學與工程研究院北京工業(yè)大學環(huán)境化學系、生命科學學院北京中醫(yī)藥大學中藥學院山東大學藥學院中國科學院研究生院南開大學元素有機化學研究所天津師范大學晶體所沈陽藥科大學藥物研究所吉林大學理論化學研究所中國海洋大學海洋食品及藥物研究所UserLists-高等院校北京大學物理化學研究所、化學與UserLists-高等院校南京大學化學系、環(huán)境科學系浙江大學化學系、藥學院復旦大學化學系、藥學院中山大學生命科學學院第二軍醫(yī)大學藥學院中國藥科大學藥學院廈門大學化學系蘭州大學計算機化學研究所華中師范大學農(nóng)藥所云南大學現(xiàn)代生物中心湘潭師范學院桂林工學院重慶工學院大連理工大學武漢化工學院香港中文大學香港浸會大學UserLists-高等院校南京大學化學系、環(huán)境科學系湘潭中國科學院上海藥物研究所中國科學院上海有機研究所計算機化學開放實驗室中國科學院上海有機研究所國家生物有機及天然產(chǎn)物重點實驗室中國科學院貴州省天然產(chǎn)物化學重點實驗室中國科學院上海生物工程研究中心中國科學院化工冶金研究所計算機化學開放實驗室中國科學院昆明動物研究所中國科學院昆明植物研究所中國科學院武漢物理研究所中國科學院廣州化學研究所中國科學院長春應用化學研究所中國科學院上海分院

UserLists-科研院所

中國科學院上海藥物研究所UserLists-科研院所

中國醫(yī)學科學院北京藥物所有機合成室中國醫(yī)學科學院北京藥物所國家藥物及代謝產(chǎn)物分析研究中心中國醫(yī)學科學院天津血液學研究所北京藥物化學研究所北京微生物流行病研究所四川抗菌素研究所上海醫(yī)藥工業(yè)研究院上海轉(zhuǎn)基因研究所江蘇農(nóng)藥研究所東北制藥集團山東大學藥學院南京大學化學院天津藥物研究院軍事醫(yī)學科學院

UserLists-科研院所+工業(yè)部門中國醫(yī)學科學院北京藥物所有機合成室UserLists-科藥物研發(fā)的進程*courtesyMerck-FrosstDrugDesignProcessBIOTECHTRIPOSDiscoveryPhase藥物研發(fā)的進程*courtesyMerck-FrosstD第一個SBDD方法設計的新藥碳酸酐酶抑制劑Dorzolamide

(治療青光眼疾病)于1994年上市Wellcome公司用CADD方法設計的5－HT1D受體激動劑

311C90(治療偏頭痛)，進入三期臨床研究美國Eli

Lilly公司開發(fā)的第一個高效、高選擇性人體非胰腺分泌型磷脂酶抑制劑LY311727,進入臨床研究4個已上市的HIV-1蛋白酶抑制劑類藥物的研制過程中，計算機輔助藥物設計起了重要作用2個凝血酶抑制劑已進入臨床研究Glaxo開發(fā)的唾液酸酶抑制劑4-胍基Nen5Ac2en

(抗感冒藥物)進入臨床研究治療糖尿病藥物(醛糖還原酶抑制劑)上市計算機輔助藥物設計成功的例子第一個SBDD方法設計的新藥碳酸酐酶抑制劑DorzolamiTriposSoftwareSYBYL&itsmodulesSYBYL,Concordsketch,MOLCAD,SiteId,AdvancedComputation,GASP,DISCOtech,HQSAR,QSAR,AMPAC,AdvancedCoMFA,Distill,clogP/CMR,Biopolymer,Composer,GeneFold,ProTable,MatchMaker,Leapfrog,HiVol,CombiLibMaker/Legion,CLM3Doption,PowerCLM,DYANA,Dynamics,Selector,Triad,Mardigras,FlexS,CScore,Confort,Confort3Doption,Concordstandalone,PowerConcord,Stereoplex,DiverseSolutions,Receptor,MM2/3,VolSurf,FlexX,CombiFlexXFUGUE,FlexX-PharmUnityUnityBase,Unity3D,UnityExtraSearchEngineSoftwareIntroductionTriposSoftwareSYBYL&itsmodSYBYL?andUNITY?Solutions建模和顯示基于配體的設計(定量構(gòu)效關系和藥效團分析)化學信息學組合化學庫設計與分子多樣性

結(jié)構(gòu)生物學和生物信息學從頭藥物設計虛擬篩選核磁數(shù)據(jù)輔助解析SoftwareIntroductionSYBYL?andUNITY?Solutions建模和

Tripos’TotalSolutions

Tripos’ToMolecularModelling&Visualisation

分子建模與可視化

Modelling&VisualisationSYBYL/Base（基礎平臺）AMPAC（半經(jīng)驗量化）MOPAC（半經(jīng)驗量化）MM3_2000（分子力學）MOLCAD（圖形顯示）AdvancedComputation（構(gòu)像分析）MolecularModelling&VisualisSYBYLGraphicswindowTextportSoftwareIntroductionSYBYLGraphicsTextSoftwareIntrMOLCADModelling&VisualisationMOLCADModelling&VisualisatioAdvancedComputationAdvancedComputation內(nèi)置了多種構(gòu)像分析的工具。包括系統(tǒng)構(gòu)像搜索法，格點構(gòu)象搜索法，隨機搜索法，基于遺傳算法的構(gòu)像分析。幫助用戶確定分子的優(yōu)勢低能量構(gòu)象，為QSAR，藥效團分析等等模塊提供素材。Systematicsearchexample10conformations95conformationsTorsionangleModelling&VisualisationAdvancedComputationAdvancedCQSAR&ADME

定量構(gòu)效關系與藥動學性質(zhì)預測QSARwithCoMFA（比較場分析）AdvancedCoMFAHQSAR（全息法定量構(gòu)效關系）ClogP/CMR（疏水參數(shù)與分子折射率）Distill（公共子結(jié)構(gòu)分析）MolConnZ（拓撲指數(shù)）QSARQSAR&ADME

定量構(gòu)效關系與藥動學性質(zhì)預測QSARQSAR&ADMEModulesQSARwithCoMFA,AdvancedCoMFA,HQSAR,clogP/CMR,Distill,VolSurf研究的內(nèi)容計算與化合物活性性質(zhì)相關的結(jié)構(gòu)特征構(gòu)建預測化合物活性的模型生物活性,ADME性質(zhì)根據(jù)模型預測活性和ADME性質(zhì)在藥物發(fā)現(xiàn)中所起的作用為篩選和合成新化合物提供信息為藥物設計提供新思路QSAR&ADMEQSAR&ADMEModulesQSAR&ADMEQSAR的工作原理QuantitiveStructureActivityRelationships建立生理活性與可計算的分子性質(zhì)之間的關系以數(shù)值的方式描述活性以數(shù)值的方式來描述分子的性質(zhì)合理的統(tǒng)計方法使活性與描述符相關重要的影響因素modelsmustbepredicitive-orthey’reuseless（可預測性）modelsshouldbeinterpretable-wherepossible（可解釋性）QSAR&ADMEQSAR的工作原理QuantitiveStructureStructures+ActivitypKi=5.3pKi=3.7pKi=2.9QSAR-Traditional(2D)傳統(tǒng)定量構(gòu)效關系計算的分子性質(zhì)logP,dipolemoment,connectivityindices…問題是必須選擇那些重要的描述符DescriptorslogP=1.9m=2.8Estate=7.2logP=2.1m=3.5Estate=5.5logP=1.7m=2.3Estate=6.7

PredicitiveModel(QSAREquation)pKi=A+B(logP)+C(m)+D(Estate)+...PLSMLR..QSAR&ADMEStructures+ActivitypKi=5.3pKQSAR-3DQSAR-CoMFAComparativeMolecularFieldAnalysis(比較分子場分析)描述符是分子周圍的化學環(huán)境，包括靜電，立體，氫鍵，疏水場pKi=B(D1)+C(D2)++...APLSQSAR&ADMEQSAR-3DQSAR-CoMFAComparatCoMFA-

Interpretation與活性高度相關的網(wǎng)格被用某些特定的顏色標記出來，指示用戶修飾分子的思路。LessstericbulkMorenegativechargeQSAR&ADMECoMFA-Interpretation與活性高度相關的ADME--VolSurf與QSAR一致的方法和思路計算ADME相關的描述符PLSorPCA方法分析描述符的種類72descriptors-5classesSize&Shape（分子的形狀）Hydrophilicregions（親水區(qū)域）Hydrophobicregions（疏水區(qū)域）INTEractionenerGY(親和能量)Mixeddescriptors（混合的描述符）預先計算好的模型CACO2permeability(A,D),skinpermeability(A),Blood-Brainbarrier(D),LogPA=吸收,D=分布ADMEADME--VolSurf與QSAR一致的方法和思路Descriptors-visualisationHydrophilicregions(8)Interactionvolumesofwaterprobe@-1.0,-4.0kcal/mol8Integymoments@-0.2,-0.5,...,-5.0,-6.0kcal/molIntergymoments-4.0kcal/molInteractionVolume-1.0kcal/molInteractionVolumeADMEDescriptors-visualisationHydPharmacophorePerception

藥效團分析

PharmacophoreperceptionDISCOtechGASPPharmacophorePerception

藥效團分析WhatisaPharmacophore?例子-TagametandZantac在體內(nèi)具有相同的生物學效應結(jié)合到相同的受體whatdotheyhaveincommonin2D?SulphurRingNitrogenrichsectionwhatdotheyhaveincommonin3D?H-bondDonorH-bondAcceptorHydrophobePharmacophoreperceptionWhatisaPharmacophore?例子-T藥效團分析模塊的應用3DdatabasequeriesandmolecularalignmentsH-bondDonorH-bondAcceptorHydrophobeH-bondDonorH-bondAcceptorHydrophobex1,y1,z1x2,y2,z2x3,y3,z3x4,y4,z4x5,y5,z5Spatialquery-pharmacophorepointsspecifiedbyx,y,zD1D2D3D4Distancequery-pharmacophorespecifiedbyinterfeaturedistancesD1,D2,...PharmacophoreperceptionHitmoleculefromLeadScreen藥效團分析模塊的應用3DdatabasequeriesHDISCOtech的工作原理MolecularStructuresLowEConformationsPharmacophoreModelConformergenerationCliquedetectionPharmacophoreperceptionDISCOtech的工作原理MolecularLowEHowdoesGASPwork?MolecularStructuresPharmacophoreHypothesesAlignmentChromosomesMutationCrossoverPharmacophoreperceptionHowdoesGASPwork?MolecularPhChemicalInformatics

化學信息學

ChemicalInformaticsUNITY（數(shù)據(jù)庫管理與搜索）CONCORD/SteroPlex（2D-3D）SARNavigator（高通量篩選數(shù)據(jù)分析）ChemicalInformatics

化學信息學

CUnity通過多種手段對數(shù)據(jù)庫進行搜索二維子結(jié)構(gòu)搜索分子相似度搜索-指紋法三維剛性、柔性的數(shù)據(jù)庫搜索基于受體結(jié)合位點的三維數(shù)據(jù)庫搜索ChemicalInformaticsUnityChemicalInformaticsUnityexample-2DsearchingReturnallcompoundsinLeadScreen(50,000compounds)withthefollowinggroupSearchTakes8secondsandreturns84compoundsChemicalInformaticsUnityexample-2DsearchingReUnityexample-similaritysearchingReturnallcompoundsinLeadScreen(50,000compounds)atleast75%similartoSearchTakes7secondsandreturns8compoundsChemicalInformaticsUnityexample-similarityseaBiomolecularSoftwareBiomolecularSoftwareBiopolymer（生物大分子）Composer（同源模建）MatchMaker（穿線法）GeneFold（復合穿線法）FUGUE（遠程同源模建）ProTable（蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析）SiteID（結(jié)合位點分析）LeapFrog（從頭設計）RachelBiomolecularSoftwareBiomolecu生物大分子顯示，修改，優(yōu)化BiopolymerInsulinBiomolecularSoftwareSequence:FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKA生物大分子顯示，修改，優(yōu)化BiopolymerInsulinComposer（同源模建）生物界的共識：相似的序列決定相似的結(jié)構(gòu)根據(jù)蛋白質(zhì)序列間的同源性，使用Composer進行同源模建模板的結(jié)構(gòu)來源于蛋白數(shù)據(jù)庫（PDBWWW.RCSB.ORG）與模板的序列同源性應達到30%以上BiomolecularSoftwareComposer（同源模建）BiomolecularSofGeneFold（高級穿線法）模型化所有的折疊模式，穿線法預測新蛋白質(zhì)的折疊模式序列同源性30%以下也可以進行結(jié)構(gòu)預測理論：折疊模式是有限的，新序列與模型結(jié)構(gòu)的相容性決定它所采取的折疊模式。模式提取自PDB數(shù)據(jù)庫。BiomolecularSoftwareKnownproteinstructureFVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKAHYGRTSKGTPSVENIYLKFFGPMRSYLPTGProteinsequenceHYGRTSKGTPSVENIYLKFFGPMRSYLPTGPredictstructureHYGRTSKGTPSVENIYLKFFGPMRSYLPTGAligntogetscoresequence&structureBiomolecularSoftwareGeneFold（高級穿線法）BiomolecularSoFUGUE（遠程同源模建）能夠通過高效率的PSI-BLAST搜索目標序列與數(shù)據(jù)庫序列的相關性（是否歸屬同一個家族）。相關性決定了其結(jié)構(gòu)的相容性FUGUE內(nèi)有一個蛋白家族歸類數(shù)據(jù)庫。通過高效率的比對和評分矩陣，為低同源性的目標蛋白找到高質(zhì)量的構(gòu)建模板。FUGUE（遠程同源模建）能夠通過高效率的PSI-BLASTProTable（合理性分析）ComputestructurequalitydatainMSSAndvisualiseitontheactualstructureBiomolecularSoftwareProTable（合理性分析）ComputestructVirtualScreening

虛擬篩選VirtualScreeningFlexXFlexX-PharmCscoreCombiFlexXFlexSVirtualScreening

虛擬篩選VirtualΔ

G=-RTlnKi基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選Withallofitsweaknesses,structure-basedscreeningthroughdockingismatureenoughtobeconsideredasafirst-linetechniqueinpharmaceuticaldiscoveryresearch。Currentopinioninchemicalbiology20026:439-446對基于受體結(jié)構(gòu)的虛擬篩選的評價ΔG=-RTlnKi基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選Withallo成功案例HouT.J.Xu.X.J.CurrentPharmaceuticaldesign(Inpress)Target

Activity

1.Humancarbonicanhydrase

0.6nm(IC50)

2.AmpCb-lactamase

26(Ki)

3.b-adrenergicreceptorkinase1(bARK1)

126(IC50)

4.Thymidalatesynthase

1.4(Ki)

5.Aldosereductase(ALR2)

0.10(IC50)6.Adenovirusproteinase

3.09(Ki)

7.Bcl-2

10(IC50)

8.Aldosereductase

4.3(IC50)

9.Matriptase

0.92(IC50)

10.Retinoicacidreceptor

2(ED50)

11.Dihydrodipicolinatereductase

7.20(Ki)

成功案例HouT.J.Xu.X.J.CurrenFlexX的優(yōu)點迅速而精確1-3minsperstructuretodock(迅速)getslongerwithlarger,moreflexibleligandsAccuracy（精確）onitsown-verygoodbecomesexcellentwhenusedwithCScorecanbeusedfor1atatimedockingforadetailedlookatafewligandsorforvirtualscreening（高通量）prioritisationofloadsofstructiresandwehaveaLinuxversionforreallyhighthroughput容易使用研究的熱點75%ofmycustomerconversationsoverthelastyearVirtualScreeningFlexX的優(yōu)點迅速而精確VirtualScreening工作原理LigandbasefragmentBindingSiteonProteinOnemappingofligandtoreceptorVirtualScreening工作原理LigandbasefragmentBindinFlexX–唾液酸酶FlexX–唾液酸酶CScore多種評價函數(shù)共同進行打分。G_scoreD_scorePMF_scoreChemScore

GOLD程序 DOCK程序 * GLIDE程序多種評價函數(shù)的一致性評價就是更具有參考意義的CScoreVirtualScreeningCScoreVirtualScreeningPPAR-基因轉(zhuǎn)錄因子，以配體激活方式調(diào)控脂肪細胞分化。

PPARγ激動劑是很有前途的胰島素增敏劑,2種新藥2000年FDA批準在美國上市，其中羅格列酮(GSK)銷額$10億(2000～2001年）。VirtualScreening糖尿病治療─PPARγ激動劑

PPAR-基因轉(zhuǎn)錄因子，以配體激活方式調(diào)控脂肪細胞分化。VDatabaseScreenwithDOCKTop1%~10%ScreenwithFlexXLeadCompounds>2MillionCompsVirtualScreening方法DatabaseScreenwithDOCKTop1%PPAR

(Peroxisomeproliferator-activatedreceptor)Large-ScaleVirtualScreening>2MillionComps.15yearsofWSACD-3DVirtualScreeningMDDRPPAR(Peroxisomeproliferato1.88×10-6

DDDC_P_167.35×10-7

DDDC_P_153.14×10-8

DDDC_P_141.16×10-6

DDDC_P_138.26×10-7

DDDC_P_121.21×10-6

DDDC_P_115.85×10-8

DDDC_P_101.10×10-6

DDDC_P_091.87×10-7

DDDC_P_08

8.13×10-8

DDDC_P_07

1.29×10-8

DDDC_P_06

1.10×10-7

DDDC_P_05

7.58×10-7

DDDC_P_04

2.94×10-7

DDDC_P_03

1.11×10-7

DDDC_P_02

2.00×10-7

DDDC_P_01陽性對照藥1.52×10-8(reference9×10-8)

Troglitazone陽性對照藥1.51×10-5(reference1.16×10-5)15-d-PGJ2

陽性對照藥3.40×10-9(noreference)Gi262570Ki常數(shù)化合物序號VirtualScreening1.88×10-6DDDC_P_167.35×10-7PPARDDDC-P-06complexesVirtualScreeningCrystalPPARDDDC-P-06complexesVirtuMolecularDiversity&CombinatorialChemistry

DiversityandCombiChemLegionCombiLibMakerDiverseSolutionsSelectorMolecularDiversity&CombinatLegion/CombiLibMakerbuildsvirtualcombinatoriallibrarieshave2modesofoperationcore+sidechainscombinereagentsDiversityandCombiChem+15diketones31hydrazines465productsLegion/CombiLibMakerDiversitySelector-FilteringFilterthedatabaseExcluded/includedcompoundsFilteringcriteriaDive