藥物化學(xué)中樞神經(jīng)鎮(zhèn)痛藥

藥物化學(xué)中樞神經(jīng)鎮(zhèn)痛藥第1頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月鎮(zhèn)痛藥對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物不影響意識不干擾神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)不影響觸覺及聽覺等第2頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月麻醉性鎮(zhèn)痛藥本部分所述的鎮(zhèn)痛藥是作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體上（第三腦室及導(dǎo)水管周圍的灰質(zhì)），作用強(qiáng)，對銳痛、鈍痛均有效，由于有麻醉副作用，稱麻醉性鎮(zhèn)痛藥（narcoticanalgesics）。有別于后面所述的通過影響前列腺素的生物合成而起鎮(zhèn)痛作用的解熱性鎮(zhèn)痛藥（antipyreticanalgesics）。

麻醉作用及成癮性聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥物毒品（嗎啡、可卡因、大麻）位于兩側(cè)背側(cè)丘腦及下丘腦之間的一個矢狀裂隙。前上方經(jīng)左、右室間孔與相應(yīng)側(cè)側(cè)腦室相通，向后下經(jīng)中腦水管與第四腦室相通。第3頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月鎮(zhèn)痛藥分類（按來源分）嗎啡生物堿嗎啡半合成鎮(zhèn)痛藥二氫埃托啡，丁丙諾啡哌啶類哌替啶，芬太尼氨基酮類（開鏈）美沙酮，右丙氧芬嗎啡烴類布托啡諾苯嗎喃類噴他佐辛其他布桂嗪，曲馬多內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)腦啡肽，內(nèi)啡肽全合成鎮(zhèn)痛藥第4頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月一、嗎啡及其衍生物典型藥物結(jié)構(gòu)改造及衍生物構(gòu)效關(guān)系第5頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）典型藥物

嗎啡Morphine17-甲基-3-羥基-4,5α-環(huán)氧-7,8-二脫氫嗎啡喃-6α-醇鹽酸鹽三水合物第6頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1)母核為多氫菲；2)由五個環(huán)組成；3)兩個羥基；4)有五個手性碳；（5，6，9，13，14）,天然品為左旋；5)5，6，14上的氫與乙胺鏈成順式4,5上的氧橋與乙胺鏈呈反式；6)B/C順式、C/D反式、C/E順式；第7頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月2、來源及發(fā)展罌粟科（papaveraccae）植物罌粟

未成熟果的漿汁阿片中至少含有25種生物堿Morphine含量最高主要鎮(zhèn)痛成分第8頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月第9頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月阿片成分嗎啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罌粟堿 1.0%

那可丁 6.0%第10頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)展-Timeline19001804從阿片中提取分離得到純品Morphine1847確定分子式為C17H19NO31927闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)1952全合成成功1968證明絕對構(gòu)型第11頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月工藝過程阿片濾液提取液堿液粗品精品加熱過濾溶劑提取堿化分層鹽析過濾精制成鹽水生石灰第12頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月3、理化性質(zhì)酸堿性還原性（氧化反應(yīng)）脫水及分子重排鑒別反應(yīng)第13頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月1）酸堿性Morphine為兩性物質(zhì)叔氮原子呈堿性，pKa(HB+)8.0

能與酸生成穩(wěn)定的鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等，臨床上常用鹽酸鹽3位酚羥基顯弱酸性

pKa9.9可與NaOH及Ca(OH)2溶液成鹽溶解第14頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月2）氧化反應(yīng)含酚及氮雜環(huán)易被氧化嗎啡鹽類水溶液放置后，可被氧化變色生成毒性較大的偽嗎啡（雙嗎啡）和N-氧化嗎啡空氣中的氧、日光和紫外線照射或鐵離子可促進(jìn)此反應(yīng)

第15頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月氧化產(chǎn)物雙嗎啡（偽嗎啡）N-氧化嗎啡第16頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月3）脫水及分子重排酸性溶液中脫水重排，生成阿樸嗎啡

對嘔吐中樞有顯著興奮作用臨床上用作催吐劑

第17頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月阿樸嗎啡的性質(zhì)

具鄰苯二酚(兒茶酚)結(jié)構(gòu)，易被氧化可被稀硝酸氧化為鄰醌呈紅色第18頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月4）嗎啡的鑒別反應(yīng)a.與中性三氯化鐵試液呈藍(lán)色

酚羥基的反應(yīng)，用于區(qū)別嗎啡和可待因b.與甲醛硫酸試液反應(yīng)呈藍(lán)紫色（Marquis反應(yīng)）c.與鉬酸銨硫酸溶液顯紫色，繼變藍(lán)色，最后變?yōu)榫G色（Fr?hde反應(yīng)）第19頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月4、代謝N脫甲基變?yōu)槿ゼ谆鶈岱?/p>

去甲基嗎啡活性低、毒性大20%為游離型主要經(jīng)腎臟排出第20頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月5、作用作用阿片受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用；用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥；缺點(diǎn)：中樞抑制，成癮性，耐受性；

第21頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月作用機(jī)制中樞阿片受體的激動劑阿片受體分為、、和σ四種亞型不同受體興奮產(chǎn)生各自的生物效應(yīng)第22頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）結(jié)構(gòu)改造克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用第23頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月1）羥基的改造

C3OH甲基化可待因鎮(zhèn)痛作用弱，臨床最有效的鎮(zhèn)咳藥之一，輕度成癮性；

C3、C6OH乙酰化海洛因鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡，成癮性毒性更嚴(yán)重；

2)C7、C8雙鍵還原

氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡，成癮性毒性更嚴(yán)重；可待因氫嗎啡酮海洛因第24頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月3）氮上甲基被烯丙基、環(huán)丙甲基、丙基、環(huán)丁甲基等取代，拮抗活性增加；（3-5碳取代基）

烯丙嗎啡（納洛啡），雙重作用，鎮(zhèn)痛作用較弱，主要用于解救嗎啡中毒；納洛酮，阿片受體的純拮抗劑，用于麻醉藥過量解毒；烯丙嗎啡納洛酮第25頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月4）C6、C14之間引入橋基作用增強(qiáng)埃托啡、二氫埃托啡鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)；丁丙諾啡（叔丁啡）長效拮抗性鎮(zhèn)痛藥，無成癮性和明顯副作用二丙諾啡（二甲啡）純拮抗劑；二氫埃托啡丁丙諾啡第26頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月總結(jié)：激動劑：有鎮(zhèn)痛作用，有成癮性；鎮(zhèn)痛藥

嗎啡、海洛因、埃托啡；拮抗劑：無鎮(zhèn)痛作用，無成癮性；解救嗎啡類中毒

納洛酮、二甲啡；雙重作用藥物（拮抗性鎮(zhèn)痛藥，部分激動劑,混合型激動-拮抗劑）：有鎮(zhèn)痛作用，成癮性無或很低；非成癮性鎮(zhèn)痛藥

烯丙嗎啡、丁丙諾啡；

第27頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特征（構(gòu)效）分子中有一平坦的芳環(huán)；有一堿性中心，能在生理pH下大部分電離為陽離子，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上；有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)烴基突出于平面的前方。第28頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象噴他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮第29頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月Structure-ActivityRelationshipofOpiodAnalgesics1、分子中應(yīng)具有一個平坦的芳香結(jié)構(gòu)，可以和受體相應(yīng)部位通過范德華引力相結(jié)合2、應(yīng)有一個堿性中心，通常為一個叔胺N原子，在生理PH條件下，可大部分電離為陽離子，以便與受體表面的陰離子部位結(jié)合。3、堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)芳環(huán)應(yīng)處在同一平面上，以便與受體結(jié)合，烴鏈部分在立體構(gòu)型中應(yīng)突出于平面前方，以便與受體空穴部分相契合。4、芳環(huán)與一個季碳原子相連，通過季碳原子與叔胺N原子之間的距離相隔二個碳5、分子中其它部位可與受體結(jié)合（如氫鍵）可增加鎮(zhèn)痛效力。三點(diǎn)結(jié)合的受體圖象第30頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月ModelsoftheOpiodReceptor－a.陰離子受點(diǎn)b.適合芳環(huán)的平坦區(qū)c.凹槽①具有一個堿性中心。此堿性中心在生理pH下部分解離后帶有正電荷，與受體表面的陰離子受點(diǎn)締合。②具有一個平面的芳環(huán)結(jié)構(gòu)與受體的平坦區(qū)，通過范德華力相互作用。③烴基鏈部分（嗎啡結(jié)構(gòu)中C15／C16）凸出于平面，正好與受體的凹槽相適應(yīng)1、三點(diǎn)結(jié)合的受體模型第31頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月－ABCD埃托啡PEO2、四點(diǎn)結(jié)合的受體模型A親脂部位B負(fù)離子部位C凹槽D親脂部位（適合芳環(huán)的平坦區(qū)）第32頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月三點(diǎn)結(jié)合的受體圖象

受體平坦的結(jié)構(gòu)

鎮(zhèn)痛藥平坦的芳環(huán)

陰離子部位

方向合適的空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng)

堿性中心，能在生理pH下大部分電離為陽離子，

有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)。而烴基突出于平面的前方第33頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月假說的缺陷埃托啡與Morphine結(jié)構(gòu)相似，但埃托啡的鎮(zhèn)痛活性卻比Morphine高萬倍激動劑與拮抗劑的作用第34頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月是研究阿片受體的工具藥物，可用于嗎啡類中毒后的解救,解除呼吸抑制并使血壓上升。第35頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月二、合成鎮(zhèn)痛藥

分類

哌啶類哌替啶，芬太尼氨基酮類（開鏈）美沙酮，右丙氧芬嗎啡烴類布托啡諾苯嗎喃類噴他佐辛其他布桂嗪，曲馬多第36頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月開鏈苯基吡啶嗎啡烴嗎啡喃第37頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）哌啶類

鹽酸哌替啶（杜冷?。?/p>

PethidineHydrochloride第38頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月1、結(jié)構(gòu)和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride第39頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)特點(diǎn)相當(dāng)于MorphineA、D環(huán)類似物第40頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月2、合成

第41頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月水解性（酯）酸催化下易水解在pH4時最穩(wěn)定，短時間煮沸不致破壞3、理化性質(zhì)第42頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月4、代謝N去甲基，酯水解主要代謝物為哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸去甲哌替啶的鎮(zhèn)痛活性是為哌替啶的一半，驚厥作用較大第43頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月5、作用本品為阿片受體激動劑用于各種劇烈疼痛的止痛，鎮(zhèn)痛活性僅為Morphine的1/10成癮性亦弱，不良反應(yīng)少起效快，作用時間短口服效果較Morphine好

具解痙作用第44頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月6、同類藥物氮原子上基團(tuán)改變阿尼利定安那度爾芬太尼

酯基的改變

環(huán)上取代基的引入等第45頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）氨基酮類

鹽酸美沙酮Methadonehydrochloride鹽酸美散痛、鹽酸非那酮、鹽酸阿米酮或鹽酸芬那酮第46頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月1、結(jié)構(gòu)命名4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮鹽酸鹽第47頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)特點(diǎn)開鏈化合物具與Morphine的哌啶環(huán)(D)相似構(gòu)象羰基碳帶部分正電荷與氮上獨(dú)電子對有親核性第48頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月2、旋光性一個手性碳鎮(zhèn)痛活性：左旋體（[]-145°）>右旋體用外消旋體第49頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月3、作用為阿片受體激動劑鎮(zhèn)痛效果比Morphine、哌替啶強(qiáng)左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍于右旋體適用于各種劇烈疼痛顯著鎮(zhèn)咳作用作用特點(diǎn)：毒性較大有效劑量與中毒劑量比較接近，安全度小

成癮性較小臨床上主要用于海洛因成癮的戒除治療（脫癮療法）第50頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月4、同類藥物(開鏈)

鹽酸右丙氧芬酒石酸右嗎拉胺第51頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）嗎啡烴類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：保留嗎啡的A,B,C,D環(huán)左啡諾布托啡諾左啡諾（左啡烷）鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡；布托啡諾(丁啡喃)

第二代混合型激動拮抗劑；

第52頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月(四)苯嗎喃類

噴他佐辛Pentazocine鎮(zhèn)痛新第53頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月母環(huán)3-苯并吖辛因第54頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)保留嗎啡結(jié)構(gòu)中的A，B，D三環(huán)第55頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月2、光學(xué)活性三個手性碳，具旋光性左旋體的鎮(zhèn)痛活性比右旋體強(qiáng)20倍環(huán)上6，11位甲基呈順式構(gòu)型用消旋體第56頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月3、作用阿片受體部分激動劑大劑量時有輕度拮抗Morphine的作用用于鎮(zhèn)痛

鎮(zhèn)痛效力為Morphine三分之一，為Pethidine的三倍副作用小，成癮性小第一個用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥

第57頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月4、結(jié)構(gòu)改造變換氮原子上的取代基第58頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月其它苯嗎喃類藥物非那羅辛氟鎮(zhèn)痛新第59頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月三、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛性物質(zhì)阿片受體的發(fā)現(xiàn)提示腦內(nèi)可能存在著內(nèi)源性鎮(zhèn)痛性物質(zhì)第60頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月腦啡肽1974年從哺乳動物腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了二個腦啡肽（Enkephalins）亮氨酸腦啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸腦啡肽（M-enkephalin）第61頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月腦啡肽在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相似與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生Morphine樣作用第62頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)啡肽（En