新生兒圍產(chǎn)期顱內(nèi)出血的多中心臨床研究

新生兒圍產(chǎn)期顱內(nèi)出血的多中心臨床研究

隨著醫(yī)學研究和技術的發(fā)展，各種臨床醫(yī)療技術的應用也得到了創(chuàng)新、改革和深化。在循證醫(yī)學模式的推動下,臨床診療技術的應用及其效果的確定已經(jīng)不再單純停留在對某一醫(yī)療中心、某幾個、幾十個甚至幾百個病例應用療效的評估結果之上,而是通過由多中心、隨機和以盲法為基礎的臨床試驗,或對許多單中心樣本的技術和藥物應用結果進行多項研究的合成性綜合分析(metaanalysis,即“薈萃分析”),來確定該項技術或方法應用的療效和價值;其中新生兒學科是這種多中心臨床試驗與薈萃分析最為活躍與結果最多的領域之一。本講座試圖綜合這些結果,利用較新的多中心臨床資料和國際循證醫(yī)學資料庫(Cochranedatabase)中的薈萃分析資料,以及目前對有關技術應用的一些基礎研究結果,對當前新生兒疾病診治中的技術熱點加以探討,以充實和更新廣大讀者在這些技術應用療效上的理念?？够煅幎拘栽囼瀲a(chǎn)期顱內(nèi)出血(ICH)一直是新生兒特別是早產(chǎn)兒的一種嚴重疾病,重者不僅可引起不同程度顱腦損害如腦積水、皮質(zhì)軟化、癲和智能障礙等,也是引起圍產(chǎn)期新生兒死亡的重要疾病。幾十年來圍產(chǎn)學界一直致力于對ICH的防治,采取了種種預防和干預措施,但ICH發(fā)病率的下降至今仍不明顯,其原因是目前的種種預防和干預措施的效果不很顯著。幾十年來,應用不同藥物對早產(chǎn)兒ICH進行預防,似乎已成為一些國家和我國許多地區(qū)的一種通行實踐。自80年代起首先在美國和歐洲一些國家,應用苯巴比妥對出生后早產(chǎn)兒進行ICH特別是腦室內(nèi)出血(IVH)的預防。從80年代初、中期至90年代,不斷有國內(nèi)外文獻關于降低ICH發(fā)病的療效報告,這些報告絕大多數(shù)是由單個醫(yī)療中心所完成的。事實上早期的報告對療效肯定的多,后期的報告對療效肯定的少。在循證醫(yī)學的模式發(fā)展以后,人們對應用苯巴比妥預防ICH療效的多中心大樣本和薈萃分析逐漸增多,因而對其療效也有了更接近客觀真實的評估。其中為國際圍產(chǎn)學界所普遍接受的為新英格蘭醫(yī)學雜志(NewEnglandJournalofMedicine)1997年所發(fā)表的美國多中心臨床試驗結果,該試驗共有10個圍產(chǎn)中心參加,總共包含了4500多例產(chǎn)婦,其中600多例因24h內(nèi)早產(chǎn)分娩而分別被隨機應用苯巴比妥或安慰劑的臨床試驗,在分娩后應用雙盲法對早產(chǎn)兒進行頭顱B超檢查,結果顯示產(chǎn)前應用苯巴比妥并沒有減少早產(chǎn)兒ICH的發(fā)生。該試驗為一項循證醫(yī)學模式的隨機對照多中心試驗,而且是一種標準的雙盲和前瞻性研究,因為該試驗為嬰兒出生前24h內(nèi)先獲得試驗藥物因而祛除了出生前后可能的摻雜因素,因而結果較為可靠。同樣,越來越多的薈萃分析也得出結論,對生后早產(chǎn)兒應用苯巴比妥預防ICH無明顯療效,也不值得繼續(xù)推薦在臨床上使用。應用苯巴比妥后可能導致出生時Apgar評分的下降,并且對直至2歲時的智能發(fā)育結果不利。那么究竟有沒有什么方法可以預防早產(chǎn)兒的ICH呢?除了盡量減少對早產(chǎn)兒的各種操作(notouchmethod)和盡量保持液體容量平衡、維持穩(wěn)定血壓等做法之外,目前沒有一種公認和普遍接受的做法。當然,也有許多新的臨床試驗正在進行中。目前有薈萃分析報告靜脈應用消炎痛(indomethacin)可以降低IVH的程度,特別是減少4度IVH的發(fā)生(相對危險度RR=0.66,95%可信限CI=0.53~0.82),但不能完全降低ICH的發(fā)生率;另一項薈萃分析則顯示,對即將早產(chǎn)的母親應用VitK可部分減少各種程度IVH的發(fā)生(RR=0.82,95%CI=0.45~1.25),盡管這種顯著性不很明顯。對于IVH發(fā)生后的干預,重點是促進出血的吸收和防止腦室擴大甚至發(fā)生腦積水。因為腦室內(nèi)直接穿刺直接放液易造成感染,因而這種做法已普遍終止。其中間方法是在硬腦膜下放置連通腦室的引流———儲液囊,再對該囊進行穿刺。這一做法雖然減少了感染的發(fā)生,但因為未能最終減少腦室引流術而基本被臨床所放棄。連續(xù)腰穿在90年代初、中期開始,國外有學者提出并應用于臨床的IVH患兒,國內(nèi)在少數(shù)單位也有小樣本的應用,國內(nèi)外均出現(xiàn)肯定及否定其療效的單中心、小樣本報告。近年的薈萃分析結果表明,連續(xù)腰穿不僅不能減少腦室擴大和腦積水的發(fā)生,而且增加了中樞感染的發(fā)生。目前對ICH、IVH發(fā)生后的干預還有不少研究在進行中,包括應用鏈激酶、纖維蛋白溶解物等方法,但尚未證明真正有效。比較有效的方法為應用纖維腦室鏡早期探查出血灶并予以止血、祛除血塊等。有作者報告早期應用外引流以減少腦室擴張的積極方法。但這些技術目前仍然停留在臨床實驗中,且侵襲性較強,技術操作比較復雜,不易推廣。值得引起重視的是對早產(chǎn)兒應用多種凝血因子補充(新鮮血漿),不失為一種預防和減輕IVH簡便實用的方法,或聯(lián)合應用利尿劑防止腦室擴張和腦積水的發(fā)生。根據(jù)新生兒實際情況進行評估新生兒產(chǎn)時窒息在國內(nèi)外均有一定的發(fā)病率,國內(nèi)一般為4%~10%左右。由于產(chǎn)時窒息發(fā)生前后對重要臟器尤其是大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成可逆和不可逆性損害,這對嬰兒生后的運動與智能影響較大,因而產(chǎn)時窒息的評估生命功能和重要臟器功能牽涉到復蘇及預后兩方面問題。自從1952年VirgiaiaApgar提出了新生兒出生時生命功能評分(即Apgar評分)以來,這一方法在世界各地被沿用至今。盡管Apgar評分不斷受到許多學者對其不足的指出與批評,特別是這一方法并不能完全反映圍產(chǎn)期缺氧的實質(zhì)即胎兒在宮內(nèi)的缺氧過程與程度,也不能準確預計圍產(chǎn)期(生后)可能的死亡情況及嬰兒今后神經(jīng)系統(tǒng)的受損程度和可能的智障程度,但至今還未能有一個更好的方法來取代Apgar評分。事實上,有許多研究發(fā)現(xiàn),Apgar評分對足月或近足月新生兒的預后還是有一定預見性的,如Casey等通過10年中對15萬新生兒樣本的研究發(fā)現(xiàn),Apgar<3分的新生兒生后死亡的危險性最高,該研究甚至還發(fā)現(xiàn)Apgar評分預見死亡的準確性高于出生時的臍血pH值。不過,更多的研究揭示了Apgar評分所具有的缺點,如評分的主觀性;和經(jīng)驗有關;早產(chǎn)兒特別是<34周胎齡早產(chǎn)兒由于其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟,所得評分往往較低;以及由于時間倉促而帶來評分的粗糙等等。因此,更多的學者還在不斷探索更好的、敏感性更高的生命功能與臟器受損的評分系統(tǒng),至今為止的資料表明臍血pH<7.00和剩余堿缺失(BE=-20mEq/L)為多數(shù)研究所發(fā)現(xiàn)的可能導致圍產(chǎn)期及今后神經(jīng)發(fā)育預后不良的指標。為了更好地應用Apgar評分對新生兒進行評估,國際兒科急救學會曾在80年代末提出應用Apgar評分的規(guī)范,即以生后1min、和5min評分為主,至評分>7分可不再評分,如持續(xù)<7分則評至生后20min為止,20min以后應根據(jù)新生兒危重病評分方法進行評分,來評估各臟器的功能,而不應繼續(xù)用簡單的Apgar評分來評估。美國婦產(chǎn)科學會和兒科學會在1996年提出Apgar評分的應用和濫用問題,其主要背景除上述之外,還包括了由流行病學資料所顯示的Apgar評分結果與神經(jīng)系統(tǒng)損害結果的不一致性,如在5min評分低而10min內(nèi)改善至>4分的嬰兒中,至7歲時出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害僅為1%左右;另一方面,事實上有神經(jīng)系統(tǒng)損害的兒童中,75%在出生時Apgar評分是正常的。因此,該兩個學會聯(lián)合提出判斷產(chǎn)時窒息預后不良或是否會導致神經(jīng)系統(tǒng)的損害,應根據(jù)以下4點加以判斷:(1)臍動脈血標本顯示重癥酸中毒(pH<7.00);(2)Apgar評分0~3分持續(xù)5min以上;(3)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)急性損害癥狀如驚厥、昏迷、肌張力減退等表現(xiàn);(4)有多臟器(3個以上)功能損害的表現(xiàn)。總之,在目前沒有更好的評估出生時生命和臟器功能的完善評分方法出現(xiàn)以前,應盡可能的規(guī)范實行Apgar評分,并且遵循上述4點綜合評判方法來估計新生兒可能的預后,實施正確的復蘇救治方法。肺表面活性物質(zhì)亞型的檢測呼吸窘迫綜合征(respiratorydistresssyndrome,RDS)又名肺透明膜病(HMD),是早產(chǎn)兒最主要的發(fā)病和死亡因素,約占新生兒死亡率的20%。由于RDS的高發(fā)病率和高死亡率,在分娩前通過實驗室手段評估胎兒的肺成熟度(fetallungmaturity,FLM),一方面可以指導臨床醫(yī)師盡可能推遲分娩時間或給予皮質(zhì)醇促進胎兒肺發(fā)育,另一方面也可以根據(jù)情況終止妊娠。長期以來產(chǎn)前診斷預測新生兒肺成熟度的技術一直應用于臨床,利用薄層層析的方法檢測羊水中卵磷脂/鞘磷脂(L/S)和磷脂酰甘油為評估FLM的生化學指標,但層析的方法復雜且耗時較長。目前第二代的熒光旋光法已替代了層析方法檢測羊水中表面活性物質(zhì)的含量,其評價標準是:表面活性物質(zhì)≥55mg/g時判斷為成熟,40~54mg/g為介于成熟與不成熟之間,≤39mg/g為不成熟。評價FML另一指標為二棕櫚酰磷酯酰膽堿(dipalmitoylphospatidylcholine,DPPC),它能確切地預見胎兒的肺成熟度和RDS發(fā)生的可能性,其敏感性達到100%,特異性達到96%。另外有文獻報道,α_淀粉酶與葡萄糖的比值≥6時,對于產(chǎn)前預見胎兒的肺成熟具有較高的診斷價值(95.8%),但目前尚未在臨床普及應用。近年來對RDS的研究已深入到研究肺表面活性物質(zhì)的亞型中。親水的表面活性蛋白A(surfactantproteinA,SP_A)和D(surfactantproteinD,SP_D)是水溶性的,屬于C型凝集素總科的Collectin亞型。肺的Collectin、SP_A、SP_D通過基因圖譜證實在10號染色體,人類SP_A和SP_D基因位于10q22-q23。肺的Collectin由II型肺泡上皮細胞和Clara細胞合成。盡管有一些證據(jù)表明肺和消化道的上皮細胞都能產(chǎn)生密切相關的表面活性物質(zhì),但SP_A和SP_D在肺的表達最為突出,認為肺內(nèi)SP_A的大量限制性表達是特異的肺部疾病的標記,利用多克隆和單克隆抗體檢測人類脫輔基蛋白SP_A的確切含量,結合磷脂的分析能更確切的預見胎兒的肺成熟度。檢測SP_A和cDNAs和特異性的抗體是定性SP_A最有用和敏感的工具。通過檢測氣管內(nèi)SP_A的含量能動態(tài)監(jiān)測RDS患兒內(nèi)源性表面活性物質(zhì)的分泌。應用人類SP_A單克隆抗體(PC6和PE10)免疫組化方法對死于透明膜病患兒進行病理檢測,結果發(fā)現(xiàn)這些在成人II型肺泡上皮細胞沉積的抗體顆粒,在RDS新生兒的II型肺泡上皮細胞中幾乎沒有沉積,但RDS恢復后,因其他因素死亡的新生兒II型肺泡上皮細胞中存在陽性沉積。已經(jīng)證實20周內(nèi)的胎兒Ⅱ型肺泡上皮細胞上沒有SP_A單克隆抗體顆粒的沉積,而在31周的早產(chǎn)兒II型肺泡上皮細胞可以觀察到散在的抗體沉積,隨著孕周的增加抗體沉積也增加,說明隨著胎兒的成熟,肺泡液中SP_A的濃度升高。因此,SP_A抗體沉積法是反映肺泡表面活性物質(zhì)存在和數(shù)量的很好指標。有文獻報道利用酶聯(lián)免疫法檢測血漿中的SP_A和人類SP_A單克隆抗體也是預見RDS發(fā)展的有利標記。表面活性物質(zhì)(SP)替代療法是目前臨床上治療新生兒RDS的有效方法,上世紀60年代初人們將(DPPC)應用于臨床,盡管DPPC是肺表面活性物質(zhì)的基本成份,這種脂質(zhì)抽提物能夠被迅速吸收,但不能產(chǎn)生維持表面張力的管狀髓磷脂。合成并貯存于肺泡II型細胞的SP要到達肺泡氣液交界處發(fā)揮其維持肺泡的形狀和表面的穩(wěn)定性生理作用,表面活性磷脂聚集形成管狀的髓磷脂時需要SP_A、SP_B和鈣的存在,SP_A、SP_B和SP_C能提高DPPC的氣液交界面的吸收。目前應用的大多數(shù)表面活性物質(zhì)替代物是從動物的肺組織分離的,分離和純化過程中去除了親水蛋白SP_A和SP_D,僅剩下脂質(zhì)和極少量疏水蛋白。有證據(jù)表明SP_A的缺乏不能破壞外源性表面活性物質(zhì)的物理效果,而SP_B的缺乏則嚴重破壞了表面活性物質(zhì)的功能。因此DPPC是目前外源性表面活性物質(zhì)的基本成份,但它不能單獨作為表面活性物質(zhì)的替代物。臨床上人工合成的表面活性物質(zhì)的效果低于動物體內(nèi)提取的,不同動物提取的表面活性物質(zhì)在臨床中的療效也有差異,如豬肺組織的表面活性物質(zhì)提取物的活性高于牛肺部的。應用外源性表面活性物質(zhì)的劑量通常在80~200mg/kg之間。surfactant_TA的劑量在120mg/kg比60mg/kg更有效;在治療嚴重的新生兒RDS時,Curosurf的起始劑量200mg/kg比100mg/kg時作用更大,而預防RDS的適當劑量為100mg/kg,同時輔以含氧30%的通氣。間斷正壓通氣(intermittentpositivepressureventilation,IPPV)與表面活性物質(zhì)并用是目前標準的治療方法。IPPV主要存在插管后引起的氣道和包括最終發(fā)展成慢性肺部疾病(chroniclungdisease,CLD)在內(nèi)的肺損傷等問題,表面活性物質(zhì)已經(jīng)部分改善了這一問題。通過鼻導管或面罩持續(xù)的擴張壓力的通氣(continuousdistendingpressure),能有效的預防CLD等RDS并發(fā)癥的發(fā)生。不同給藥劑量時茶堿的泄漏是一級藥代動力學(自然藥動學)的1.呼吸暫停常發(fā)生于早產(chǎn)兒,與新生兒的發(fā)病和死亡率顯著相關,傳統(tǒng)的治療方法包括氨茶堿、咖啡因和氧氣聯(lián)合應用等綜合治療。早產(chǎn)兒氨茶堿的藥效學和藥代動力學與較大兒童和成人有顯著不同,首先在茶堿代謝中許多起主要作用的酶在早產(chǎn)兒的活力明顯低下,再者由于腎性和非腎性(酶代謝途徑)的茶堿排泄不成熟,早產(chǎn)兒在一段時間接受茶堿治療后會出現(xiàn)咖啡因的蓄積。另外新生兒茶堿的治療指標難以控制,通常應用氨茶堿以減少呼吸暫停發(fā)作頻度,治療嚴重相關疾病的劑量(5~12mg/L)僅略低于它產(chǎn)生毒性反應的劑量(13~15mg/L),所以新生兒和小嬰兒易于發(fā)生用藥過量。在成人和較大兒童,提高氨茶堿給藥濃度會引起藥物代謝主要途徑(酶代謝途徑)的飽和。茶堿在大多數(shù)治療劑量或無毒性劑量的情況下,按一級藥代動力學(first_order)排泄(主要特點是藥物濃度按恒定的比值減少,例如:藥物排泄率與藥物留在體內(nèi)的濃度成正比),相反當超劑量用藥時,藥物的排泄機制可能會由于主要代謝途徑的飽和而導致濃度依賴性排泄,此時血漿藥物濃度的明顯下降是遵循米氏方程或零級動力學(zero_order)排泄(基本特征是血藥濃度以恒量衰減,例如:藥物的排泄量與血藥濃度間無比例關系)。在成人和年長兒,濃度大于20mg/L時茶堿的排泄表現(xiàn)為一級動力學向零級動力學轉換的模式,其中零級排泄動力學在年長兒的茶堿毒性濃度時有報道。而在新生兒或早產(chǎn)兒,當血漿藥物濃度比推薦濃度高幾倍時,藥物清除仍表現(xiàn)為一級動力學,因此藥物易于蓄積而致中毒。目前報道早產(chǎn)