唐氏篩查醫(yī)學(xué)知識課件

系統(tǒng)超聲篩查

內(nèi)容唐氏綜合征概述血清標(biāo)志物篩查無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測1234系統(tǒng)超聲篩查1出生缺陷遺傳（40%）、環(huán)境（5-10%）、共同作用或原因不明（50%）；胚胎發(fā)育異常；器官結(jié)構(gòu)、功能代謝和精神行為；先天性異常；遺傳咨詢、產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷是防治的重要方法。概

念出生缺陷遺傳（40%）、環(huán)境（5-10%）、共同作用或原因不2我國出生缺陷現(xiàn)狀<

2011中國婦幼衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展報告>出生后3年出生后1年出生后7天孕20w-28w我國每年約有90萬個缺陷兒出生

70%的出生缺陷可以預(yù)防我國出生缺陷現(xiàn)狀<2011中國婦幼衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展報告>32000年2005年2010年2014年2015年1總唇裂

(14.07)先天性心臟病(23.96)先天性心臟病(32.74)先天性心臟病(52.06)先天性心臟病

(66.51)2多指/趾

(12.45)多指/趾(14.66)多指/趾

(16.39)多指/趾(17.67)多指/趾(18.07)3神經(jīng)管缺陷(11.96)總唇裂

(13.73)總唇裂(12.78)總唇裂

(8.51)總唇裂(7.41)4先天性心臟病(11.40)神經(jīng)管缺陷

(8.84)腦積水

(6.02)腦積水(5.81)馬蹄內(nèi)翻(6.20)5腦積水(7.10)腦積水

(7.52)神經(jīng)管缺陷

(5.74)并指（趾）

(5.53)腦積水

(5.30)6肢體短縮

(5.79)肢體短縮

(5.76)馬蹄內(nèi)翻(5.08)馬蹄內(nèi)翻

(5.39)并指（趾）(5.17)7馬蹄內(nèi)翻

(4.97)尿道下裂

(5.24)尿道下裂(4.87)尿道下裂(4.88)尿道下裂

(5.10)8尿道下裂

(4.07)馬蹄內(nèi)翻(5.06)并指（趾）

(4.81)肢體短縮(3.54)小耳(3.03)9并指（祉）

(3.95)并指（趾）

(4.94)肢體短縮(4.74)小耳

(2.98)直腸肛門閉鎖(2.89)10直腸肛門閉鎖

(3.43)小耳

(3.60)小耳(3.09)神經(jīng)管缺陷(2.81)肢體短縮

(2.86)全國主要出生缺陷發(fā)生率順位（1/萬)2000年2005年2010年2014年2015年1總唇裂4出生缺陷率上升的原因關(guān)鍵原因：預(yù)防意識薄弱婚檢率急劇下降產(chǎn)前篩查普及率不高高齡產(chǎn)婦增多二孩政策晚婚晚育出生缺陷率上升的原因關(guān)鍵原因：預(yù)防意識薄弱5全面二孩政策的實施及其影響1、出生人口人教的增加 2、高齡產(chǎn)婦比例不斷增加 3、ART,多胎的比例增加4、病理性妊娠凸顯 5、醫(yī)療設(shè)施，人力資源有限…出生缺陷總教增加

出生缺陷發(fā)生風(fēng)險增加全面二孩政策的實施及其影響1、出生人口人教的增加 出生缺陷總6TitleinhereAddTitle一級預(yù)防二級預(yù)防三級預(yù)防減少危險因素，防止出生缺陷發(fā)生對象：育齡婦女遺傳咨詢、健康教育、孕前及孕期保健減少出生缺陷發(fā)生對象：孕婦產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷、宮內(nèi)治療及時治療和控制出生缺陷對象：新生兒、嬰兒新生兒篩查、內(nèi)外科治療、康復(fù)降低出生缺陷的關(guān)鍵TitleinhereAddTitle一級預(yù)防二級預(yù)防7出生缺陷是可以預(yù)防和治療的70%的出生缺陷可以預(yù)防和改善；USA：1980-2001，新生兒死亡率下降46%；策略；早期診斷、預(yù)防、適當(dāng)治療、手術(shù)；貧困國家?guī)缀鯖]有改變。出生缺陷是可以預(yù)防和治療的70%的出生缺陷可以預(yù)防和改善；8遺傳性疾病的診斷與治療醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)≠遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)明確診斷遺傳檢測結(jié)果判定臨床判定和診斷病史采集遺傳指標(biāo)的識別治療干預(yù)隨訪遺傳診斷/遺傳咨詢基因變異/染色體變異的分析選擇合適的遺傳檢測實驗臨床疾病史、家族史、生化、影像、體征等藥物、基因治療、干細(xì)胞治療對癥性治療致病性分析+臨床指征過濾篩選（表型、技術(shù)性、人群概率、蛋白功能、遺傳方式）表型相關(guān)性分析臨床初步判斷、可選檢測方法、經(jīng)濟(jì)快速遺傳性疾病的診斷與治療醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)≠遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)明確診斷遺傳檢測9指導(dǎo)下一次妊娠告知遺傳性疾病的類型、臨床表現(xiàn)及發(fā)病風(fēng)險告知夫妻雙方致病基因雜合突變情況告知遺傳方式（常染色體隱性遺傳）及再發(fā)風(fēng)險再次妊娠：PGD／產(chǎn)前診斷方法及時機(jī)指導(dǎo)下一次妊娠告知遺傳性疾病的類型、臨床表現(xiàn)及發(fā)病風(fēng)險10唐氏發(fā)病率約為1/600～1/800我國每年有26,600例唐氏兒出生平均20分鐘就有1例唐氏兒出生我國目前已經(jīng)有100萬唐氏綜合征患者

唐氏現(xiàn)狀唐氏發(fā)病率約為1/600～1/80011唐氏發(fā)病率隨年齡遞增87%活產(chǎn)唐氏兒為35歲以下孕婦所生對唐氏綜合征進(jìn)行常規(guī)篩查尤為重要

唐氏現(xiàn)狀唐氏發(fā)病率隨年齡遞增87%活產(chǎn)唐氏兒為35歲以下孕婦所生對唐12根據(jù)患者的核型組成的不同可分為三類型類型比例發(fā)病機(jī)理單純型92.5%生殖細(xì)胞形成過程中，第21號染色體發(fā)生不分離易位型5%增多的第21號染色體通過羅伯遜易位，易位到另一近端著絲粒染色體(第13、14、15、21或22號染色體)上嵌合型2.5%正常的受精卵在胚胎發(fā)育的早期的卵裂過程中，第21號染色體發(fā)生不分離的結(jié)果。

唐氏分型根據(jù)患者的核型組成的不同可分為三類型類型比例發(fā)病機(jī)理單純型913產(chǎn)前篩查原

則以減少重大出生缺陷為目的，符合法律、法規(guī)和倫理被篩查疾病有較高發(fā)病率且嚴(yán)重影響健康篩查后能落實明確的診斷服務(wù)疾病的自然史清楚篩查、診斷技術(shù)必須有效和可接受產(chǎn)前篩查原則以減少重大出生缺陷為目的，符合法律、法規(guī)和14檢測血清標(biāo)志物濃度風(fēng)險計算：信息錄入產(chǎn)篩風(fēng)險評估軟件染色體核型分析等超聲診斷產(chǎn)前篩查流程檢測血清風(fēng)險計算：信息錄入產(chǎn)篩風(fēng)險評估軟件染色體核型分析等超151866年JohnLangdonDown醫(yī)生第一次對唐氏綜合征的典型體征進(jìn)行完整的描述并發(fā)表法國遺傳學(xué)家JeromeLeJeune發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征是由人體的第21號染色體的三體變異造成的現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)NT厚度增加與唐氏綜合征相關(guān)基于年齡、NT、PAPPA，AFP、FreeHCGβ等指標(biāo)的篩查得到普及1959年1990年1997年

唐氏篩查發(fā)展史最早的唐氏患者照片獲得諾貝爾獎1866年JohnLangdonDown醫(yī)生第一次16

血清標(biāo)志物篩查早孕期血清學(xué)篩查（10~13+6w）：PAPP-A+Free-hCG檢出率67%，假陽性率5%孕12w時，母體血清游離β-hCG、PAPPA及孕婦年齡與21-三體綜合征風(fēng)險值的關(guān)系

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血清標(biāo)志物篩查中孕期血清學(xué)篩查（15~20w，最佳16-18w）二聯(lián)法：AFP+Freeβ-hCG或AFP+hCG檢出率71%，假陽性率5%三聯(lián)法：AFP+Freeβ-hCG

+uE3或AFP+Freeβ-hCG+Inh-A檢出率77%，假陽性率5%四聯(lián)法：AFP+Freeβ-hCG+uE3+Inh-A

檢出率83%，假陽性率8%不足：漏檢20-30%

絕大多數(shù)漏檢發(fā)生于唐篩中度風(fēng)險（風(fēng)險>1/1000)的孕婦

（Waldetal.Lancet,2003,361:835-6)

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血清標(biāo)志物篩查值得注意的是：篩查高危者產(chǎn)前診斷率應(yīng)當(dāng)>80%強(qiáng)調(diào)對所有篩查對象進(jìn)行隨訪，隨訪率應(yīng)>90%，隨訪時限產(chǎn)后1-6月《胎兒常見染色體異常與開放神經(jīng)管缺陷的產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》現(xiàn)狀不容樂觀：

孕婦數(shù)量（萬/年）產(chǎn)前篩查數(shù)（萬/年）篩查率（%）高危數(shù)（萬/年）羊水穿刺數(shù)（萬/年）羊水穿刺率（%）全國1380.0276.020.3044.215.535數(shù)據(jù)來源《2010中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒》血清標(biāo)19系統(tǒng)超聲篩查

內(nèi)容唐氏綜合征概述血清標(biāo)志物篩查無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測1234系統(tǒng)超聲篩查20NT增厚超聲最重要的指標(biāo)為胎兒頸項透明帶(nuchaltranslucency,NT)，篩查時間為孕11-13+6周，NT厚度≥3mm定義為NT增厚。胎兒非整倍體的風(fēng)險增加；常規(guī)建議行CVS查絨毛染色體核型和間期FISH；FISH未見異常，建議—16周行超聲檢查，注意心臟、羊水、骨骼—妊娠20周時進(jìn)行詳細(xì)的超聲掃描重點不僅僅是主要畸形要重視微小的異常胎兒超聲心動圖檢查。NT增厚超聲最重要的指標(biāo)為胎兒頸項透明帶(n21在21-三體胎兒中，有60-70%在11-13+6w超聲中無法觀察到鼻骨；

而在染色正常的胎兒中，僅有1.4%缺乏鼻骨。

胎兒鼻骨NB在21-三體胎兒中，有60-70%在11-13+6w超聲中無22

上頜骨長度

超過50%的21-三體患者有上頜發(fā)育不全；

其它染色體異常胎兒，上頜長度與正常無顯著差異。

23在11-13+6w，靜脈導(dǎo)管“a波缺失”或“返流”存在于80%的21-三體胎兒及5%的正常胎兒中

與NT無密切相關(guān)性，因此可用于與NT聯(lián)合篩查

技術(shù)難度高，在NT及血清篩查模棱兩可時，靜脈導(dǎo)管檢查可用于風(fēng)險重估

靜脈導(dǎo)管血流在11-13+6w，靜脈導(dǎo)管“a波缺失”或“返流”存在于8024

早孕期其它超聲指標(biāo)

長骨長度：在11-13+6w時，21-三體胎兒的股骨及肱骨中位長度顯著較頭臀長特異的正常均值低，但差距不足以用于篩查。

（Longoetal.UltrasoundObstetGynecol2004;23:143-7)

耳朵長度：耳朵短小是21-三體最一致的臨床特征，可輕易在11-13+6w利用超聲度量，但差距不足以用于篩查。

（Sacchini

Cetal.UltrasoundObstetGynecol2003;22:460-37)

單臍動脈、巨大膀胱癥、胎心過緩、胎盤體積小：18-三體風(fēng)險增高，與21-三體無明顯關(guān)系（英國倫敦胎兒醫(yī)學(xué)基金會，2004）早孕期其它超聲指標(biāo)長骨長度：在11-13+6w時，225

中孕期超聲篩查中孕期26篩查方法檢出率（%）年齡30年齡+中孕血清篩查50-70年齡+NT70-80年齡+早孕血清篩查+NT85-90年齡+NT+鼻骨90年齡+NT+鼻骨+早孕血清篩查95產(chǎn)前篩查血清學(xué)聯(lián)合超聲篩查篩查方法檢出率（%）年齡30年齡+中孕血清篩查50-70年齡27遺傳學(xué)超聲篩查

內(nèi)容唐氏綜合征概述血清標(biāo)志物篩查無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測1234遺傳學(xué)超聲篩查28(Loetal,Lancet,1997)

無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(Loetal,Lancet,1997)29

胎兒DNA特點主要來源于胎盤濃度隨孕周的增加而升高，12w以后較為穩(wěn)定胎盤娩出后2小時即檢測不到，再次妊娠不影響檢測結(jié)果

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無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測無創(chuàng)基因檢測胎兒染色體非整倍體：通過采集5ml孕婦外周血，提取其中游離DNA并采用第二代高通量測序技術(shù)進(jìn)行測序，通過生物信息分析，得出胎兒患“染色體非整倍體”的風(fēng)險率。技術(shù)定位：

一種用于21-三體、18-三體及13-三體的,可供選擇的高精度產(chǎn)前篩查方法無創(chuàng)產(chǎn)前基因31

母親Chr21：95×2=190母體外周血中Chr21=190+10=200Chr3=190+10=200以21-三體為例：100DNA單位/毫升血漿。其中，95個單位來源于母親，5個單位來源于胎兒通過大規(guī)模并行測序，獲得分布在每條染色體上的真實的核酸片段數(shù)量，經(jīng)過計數(shù)與比較：正常胎兒或者

21-三體胎兒

正常胎兒

Chr21：5×2=10

母親Chr21：95×2=190

21-三體胎兒Chr21：5×3=15母體外周血中Chr21=190+15=205Chr3=190+10=200

理論模型以21-三體為例：100DNA單位/毫升血漿。其中，9532文獻(xiàn)21-三體綜合征18-三體綜合征靈敏度假陽性率靈敏度假陽性率Chiuetal.,2011(2-plex)100%(89/89)2.1%(3/146)N/AN/AChenetal.,2011N/AN/A91.9%(34/37)2.0%(5/252)Ehrichetal.,2011100%(39/39)0.2%(1/410)N/AN/APalomakietal.,201198.6%(209/212)0.2%(3/1471)N/AN/APalomakietal.,2012N/AN/A100%(59/59)0.28%(5/1971)Bianchietal.,2012100%(89/89)0.0%(0/410)97.2%(35/36)0.0%(0/463)Ashooretal.,2012100%(50/50)0.0%(0/297)98%(49/50)0.0%(0/297)Lauetal.,2012100%(11/11)0.0%(0/97)100%(10/10)0.0%(0/98)合計99.4%(487/490)0.2%(7/2831)97.4%(187/192)0.5%(15/3081)無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測綜合靈敏度及假陽性率國際上，該技術(shù)的綜合檢出率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于現(xiàn)有各種唐氏篩查技術(shù)，且假陽性率極低文獻(xiàn)21-三體綜合征18-三體綜合征靈敏度假陽性率靈敏度假陽33

技術(shù)優(yōu)勢對于目標(biāo)疾病（21、18、13-三體），檢出率極高，假陽性率極低；篩查孕周范圍大，可以應(yīng)用于12w-26w，在棘手病例，甚至可以應(yīng)用至30w；

所需信息少，取材便捷，只需5ml母體外周血，流程較簡單；

技術(shù)有進(jìn)一步發(fā)展的空間（雙胎、重復(fù)/缺失等結(jié)構(gòu)異常）；

可有效降低后續(xù)侵入性產(chǎn)前診斷的數(shù)量，解決產(chǎn)前診斷技術(shù)力量不足問題，減少有創(chuàng)操作合并癥的發(fā)病率，減少糾紛產(chǎn)生。

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無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測被公認(rèn)為是全球的最前沿的檢測技術(shù)，是產(chǎn)前診斷的發(fā)展方向多個國家公布了無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測（NIPT）的臨床使用指南第17屆國際產(chǎn)前診斷與治療會議（ISPD）6無創(chuàng)產(chǎn)前基因35中國日本（JOSG）加拿大（SOGC）澳大利亞美國（NSGC)英國（ROCG）ACOG美國（ISPD）美國（ACMG）意大利行業(yè)協(xié)會指導(dǎo)意見應(yīng)該為每名孕婦提供可選擇最佳檢測胎兒染色體非整倍體方法的機(jī)會NIPT是一種極具潛力的胎兒染色體非整倍體篩查方法將NIPT應(yīng)用于臨床檢測，對所有孕婦來說，將極大改變的產(chǎn)前診斷和篩查系統(tǒng)格局。全國產(chǎn)前診斷專家組定位為“是一種近似于診斷水平的產(chǎn)前篩查新技術(shù)”無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測指南中國日本（JOSG）加拿大（SOGC）澳大利亞美國（NSGC36無創(chuàng)基因檢測新進(jìn)展——雙胎

從累積的數(shù)據(jù)看，雙胎的胎兒游離DNA濃度跟單胎比較略高。若該檢測結(jié)果為高風(fēng)險，顯示至少有一個胎兒懷疑有非整倍性，建議兩個胎兒都進(jìn)行產(chǎn)前診斷；若該檢測結(jié)果低風(fēng)險，顯示99%可能雙胎均正常，建議常規(guī)產(chǎn)前檢查。試管嬰兒雙胎孕婦和自然妊娠雙胎孕婦無創(chuàng)檢測準(zhǔn)確性無顯著差異。截至2015年5月31日，雙胎共檢測10749例，陽性情況如下：例數(shù)陽性結(jié)果陰性結(jié)果T21T18T13無創(chuàng)基因檢測8457161110665Huangetal.,PrenatDiagn.2014Apr;34(4):335-40.37無創(chuàng)基因檢測新進(jìn)展——雙胎低覆蓋度全基因組測序(0.01x),檢測>10Mb胎兒缺失/重復(fù)；1311例臨床樣本檢測：3例樣本樣本完全檢出，檢出率100%；1例假陽性，特異性99.92%；無假陰性結(jié)果加大測序深度可以對更小的缺失/重復(fù)檢測檢測疾病位置

發(fā)病率Cri-du-chat(5p-)綜合征5p15.2-p15.331/20,0001p36微缺失綜合征1pter-p36.31~1/5,0002q33.1缺失綜合征2q33.1N/A無創(chuàng)基因檢測新進(jìn)展——染色體缺失/重復(fù)12低覆蓋度全基因組測序(0.01x),檢測>10Mb胎38目前已開始6種單基因疾病（地貧、先天性耳聾、楓糖尿病、腎上腺皮質(zhì)增生、魚鱗病、DMD）的無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測通過單個基因位點檢測結(jié)果對本方法進(jìn)行評估，父源性位點準(zhǔn)確率高達(dá)98%以上，母源性位點檢測準(zhǔn)確率達(dá)95%以上可對單胎妊娠及同卵雙胎妊娠情況進(jìn)行檢測對于常染色體遺傳性單基因病和X染色體連鎖性單基因病檢測準(zhǔn)確率無差異無創(chuàng)基因檢測新進(jìn)展——單基因19目前已開始6種單基因疾?。ǖ刎?、先天性耳聾、楓糖尿病、腎39適用目標(biāo)疾?。撼Ｒ姺钦扼w，21、13、18三體綜合征。適用時間：12-26+6周，最佳12-22+6周。適用人群：血清學(xué)篩查、影像學(xué)檢查顯示常見染色體非整倍體臨界風(fēng)險

（即1/1000≤21三體<1/270；1/1000≤18三體<1/350）；

有介入性產(chǎn)前診斷檢查禁忌癥；

錯過血清學(xué)檢查時間。產(chǎn)前篩查無創(chuàng)性篩查NIPT(non-invasiveprenataltest)適用目標(biāo)疾?。撼Ｒ姺钦扼w，21、13、18三體綜合征。產(chǎn)前40慎用人群：產(chǎn)前篩查高風(fēng)險，預(yù)產(chǎn)期年齡≥35歲，及有其他直接產(chǎn)前診斷指征的孕婦；孕周<12周；

高體重（體重>100千克）孕婦；IVF-ET方式受孕的孕婦；

雙胎、合并惡性腫瘤孕婦。不適用人群：染色體異常胎兒分娩史，夫婦一方有明確染色體異常的孕婦；孕婦一年內(nèi)接受過異體輸血、移植手術(shù)、細(xì)胞治療、免疫治療；影像學(xué)檢查懷疑胎兒有微缺失微重復(fù)綜合征；各種基因病的高風(fēng)險人群。無創(chuàng)性篩查NIPT(non-invasiveprenataltest)產(chǎn)前篩查慎用人群：產(chǎn)前篩查412012ACOG／SMFM

－cfDNA：對高危孕婦進(jìn)行篩查，針對常見非整倍體異常2015ACOG／SMFM：

－取消了NIPT僅能針對高風(fēng)險孕婦的說法

－NIPT仍不能代替現(xiàn)有一線篩查2015ISPD：

－NIPT可以用于中風(fēng)險人群

－首次提出盡管失敗風(fēng)險高于單胎檢測，但NIPT仍可拓展至雙胎的檢測

－明確指出NIPT可以針對研究清楚的染色體微缺失微重復(fù)綜合征進(jìn)行檢測2016ACOG／SMFM：

－NIPT作為非整倍體篩查方法可以不考慮孕婦年齡NIPT國際臨床指南NIPT作為非整倍體篩查方法可不考慮孕婦年齡2012ACOG／SMFMNIPT國際臨床指南NIPT作為42NIPT僅適合于傳統(tǒng)篩查高危的孕婦嗎？T21T18T13高危VS低危低危高危低危高危低危高危檢出率95.9%97%86.5%93%77.5%95%假陽性率0.1%0.3%0.2%0.3%0.1%0.1%?陽性預(yù)測值82%91%37%84%49%87%陰性漏檢率1:55701:10541:71941:9301:85061:4265?SianTaylor-Phillpsetal.BMJOpen2016NIPT僅適合于傳統(tǒng)篩查高危的孕婦嗎？T21T18T13高危43NT增厚的孕婦適合NIPT篩查嗎？Srebniaketal.MolecularCytogenetics,2016,9:69NT增厚的孕婦適合NIPT篩查嗎？Srebniaketa44NT增厚的孕婦適合NIPT篩查嗎？染色體異常類型病例數(shù)需要NIPT檢測的檢測類型相應(yīng)NIPT技術(shù)漏診率常染色體非整倍體T2163（17%）T1828（7.7%）常規(guī)NIPT，同時有3例CPM有漏診可能27%（37/137）T139（2.5%）性染色體非整倍體45，XO20（5.5%）XXX2（0.5%）需要有擴(kuò)展至性染色體異常篩查10.2%（14/137）XXY1（0.3%）的NIPT方法X／XY嵌合型2（0.5%）三倍體3（0.8%）需要結(jié)合有SNP分析的NIPT方法8%（11/137）病理性的染色體片段異常6（1.6%）需要擴(kuò)展至其他染色體檢測的NIPT方法5%（7/137）染色體微重復(fù)／缺失3（0.8%）針對微重復(fù)／微