索拉非尼治療肝癌課件

索拉非尼在晚期肝癌中的應(yīng)用索拉非尼在晚期肝癌中的應(yīng)用HCC的分子生物學(xué)機(jī)制肝細(xì)胞癌的發(fā)生是多因素綜合作用的結(jié)果:1肝硬化造成組織損害一個(gè)或多個(gè)癌基因或抑癌基因突變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要涉及的通路異常:Raf/MEK/ERKWnt/β-cateninPI3K/AKT/mTORERK=extracellularsignal-regulatedkinase

MEK=mitogen-extracellularkinase1.MarottaF,etal.ClinTer2004;155:187-99.2.AvilaMA,etal.Oncogene2006;25:3866-84.HCC的分子生物學(xué)機(jī)制肝細(xì)胞癌的發(fā)生是多因素綜合作用的結(jié)果:

一、概述

索拉非尼是，靶向作用絲氨酸/蘇氨酸激酶及受體酪氨酸激酶，同時(shí)影響腫瘤細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)和腫瘤血管系統(tǒng)。一、概述索拉非尼是，靶向作用絲氨酸/蘇氨酸激二、作用機(jī)制小分子靶向藥物索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過(guò)抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，另一方面通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR-1，VEFGR-2、VEGFR-3）和血小板源性生長(zhǎng)因子受體β（PDGFR-β）而阻斷腫瘤新生血管的形成，切斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。二、作用機(jī)制小分子靶向藥物多激酶抑制劑：酪氨酸激酶受體－－VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-3和c-KIT絲氨酸/蘇氨酸激酶－－C-Raf(Raf-1)和B-Raf1WilhelmSetal.ClinCancerRes.2004;64:7099-7109.同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成索拉非尼：多靶點(diǎn)多激酶抑制劑多激酶抑制劑：酪氨酸激酶受體－－VEGFR-2、VEGFR“種子-土壤”理論22.IsaiahJ.Fidler,etal.NatureReviewsCancer2003;3:453-458.+腫瘤生長(zhǎng)+土壤種子腫瘤細(xì)胞血管生成“種子-土壤”理論22.IsaiahJ.Fidler,索拉非尼具有雙重抗腫瘤作用針對(duì)腫瘤細(xì)胞(種子)——抑制腫瘤細(xì)胞增殖針對(duì)腫瘤生長(zhǎng)微環(huán)境(土壤)——抑制腫瘤血管生成使土壤貧瘠抑制種子生長(zhǎng)索拉非尼29.LiLiu,etal.CancerRes2006,66:11851-58.索拉非尼具有雙重抗腫瘤作用使土壤貧瘠抑制種子生長(zhǎng)索拉非尼29三、臨床試驗(yàn)評(píng)估索拉非尼對(duì)晚期肝癌患者的療效：一個(gè)臨床Ⅱ期試驗(yàn)兩個(gè)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、Ⅲ期臨床試驗(yàn)三、臨床試驗(yàn)評(píng)估索拉非尼對(duì)晚期肝癌患者的療效：內(nèi)容SHARP研究ORIENTAL研究?jī)身?xiàng)研究的比較內(nèi)容SHARP研究?jī)?nèi)容SHARP研究ORIENTAL研究?jī)身?xiàng)研究的比較內(nèi)容SHARP研究1:1隨機(jī)化(n=602)索拉非尼

400mgbid

(n=299)安慰劑

(n=303)入組標(biāo)準(zhǔn)晚期HCC（BCLCB&C）Child–PughAECOGPS0–2無(wú)系統(tǒng)治療史分層

地域ECOGPS(0vs1–2)MVI/EHS(有/無(wú))主要終點(diǎn)總生存期至癥狀進(jìn)展時(shí)間次要終點(diǎn)至疾病進(jìn)展時(shí)間疾病控制率安全性ECOGPS=東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分MVI=大血管侵潤(rùn)

EHS=肝外轉(zhuǎn)移

LlovetJMetal.NEnglJMed2008;359:378-90.全球III期SHARP研究－循證級(jí)別1iA1:1隨機(jī)化索拉非尼

400mgbid

(n=299)安SHARP：總生存時(shí)間（OS）*有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的O’Brien–Fleming檢驗(yàn)水準(zhǔn)界值為p=0.0077；CI=可信區(qū)間總體生存率時(shí)間（周）1.000.750.500.250 08 16 24 32 40 485664 72 80索拉非尼中位生存時(shí)間：10.7月(95%CI:40.9,57.9)安慰劑中位生存時(shí)間：7.9月(95%CI:29.4,39.4)風(fēng)險(xiǎn)比HR:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058*LlovetetalNEJM2008;359:378-390SHARP：總生存時(shí)間（OS）*有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的O’BrienⅢ期SHARP試驗(yàn)疾病進(jìn)展時(shí)間疾病進(jìn)展率風(fēng)險(xiǎn)比（S/P）：風(fēng)險(xiǎn)患者索拉非尼：安慰劑：索拉非尼中位時(shí)間：5.5個(gè)月安慰劑中位時(shí)間：2.8個(gè)月Ⅲ期SHARP試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)比（S/P）：風(fēng)險(xiǎn)患者索拉非尼安慰劑SHARP：RECIST療效（獨(dú)立評(píng)價(jià)）索拉非尼安慰劑n=299n=303最佳療效（％）完全緩解(CR)00部分緩解(PR)7(2.3)2(0.7)

疾病穩(wěn)定(SD)211(71)204(67)

疾病進(jìn)展(PD)54(18)73(24)4個(gè)月時(shí)的無(wú)疾病進(jìn)展率(%)6242治療持續(xù)時(shí)間(中位時(shí)間，周)2319LlovetetalNEJM2008;359:378-390SHARP：RECIST療效（獨(dú)立評(píng)價(jià)）索拉非尼安慰劑n

藥物安全性索拉非尼

安慰劑治療中急性嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAE，%）藥物相關(guān)急性SAE（%）藥物相關(guān)不良反應(yīng)（%）全部

3/4級(jí)全部3/4級(jí)腹瀉疼痛（腹部）體重減輕厭食惡心手足皮膚反應(yīng)嘔吐脫發(fā)肝功能障礙出血藥物安全性索拉非尼安慰劑治療中急性嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAESHARP研究總結(jié)與安慰劑相比，索拉非尼顯著延長(zhǎng)晚期HCC患者生存期中位OS：10.7月vs7.9月HR0.69，p=0.00058總生存時(shí)間延長(zhǎng)44%與安慰劑組相比，索拉非尼延長(zhǎng)延長(zhǎng)晚期HCC患者TTP中位TTP：5.5月vs2.8月HR0.58，P=0.000007TTP延長(zhǎng)73%索拉非尼具有良好的耐受性SHARP研究總結(jié)與安慰劑相比，索拉非尼顯著延長(zhǎng)晚期HCC患內(nèi)容SHARP研究ORIENTAL研究?jī)身?xiàng)研究的比較內(nèi)容SHARP研究2:1隨機(jī)化(n=226)索拉非尼

400mgbid

(n=150)安慰劑

(n=76)入組標(biāo)準(zhǔn)晚期HCC（BCLCB&C）Child–PughAECOGPS0–2無(wú)系統(tǒng)治療史分層

地域ECOGPS(0vs1–2)MVI/EHS(有/無(wú))療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)總生存期至癥狀進(jìn)展時(shí)間至疾病進(jìn)展時(shí)間疾病控制率安全性ECOGPS=東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分MVI=大血管侵潤(rùn)

EHS=肝外轉(zhuǎn)移

亞太I(xiàn)II期Oriental研究－循證級(jí)別1iA患者來(lái)自亞太地區(qū)23個(gè)中心：中國(guó)大陸（占2/3）、臺(tái)灣、韓國(guó)ChengALetal.LacnetOncoligy2009;10:25-34.2:1隨機(jī)化索拉非尼

400mgbid

(n=150)安亞太研究：總生存時(shí)間（OS）

AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.0.250.500.751.0000248101214162022618生存率入組時(shí)間（月）風(fēng)險(xiǎn)比

HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼

中位生存時(shí)間:6.5月

(95%CI:5.6-7.6)安慰劑

中位生存時(shí)間:4.2月

(95%CI:3.7-5.5)亞太研究：總生存時(shí)間（OS）AdaptedfromC亞太研究:至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.索拉非尼

中位TTP:2.8月

(95%CI:2.6-3.6)安慰劑

中位TTP:1.4月

(95%CI:1.3-1.5)無(wú)疾病進(jìn)展率0.250.500.751.0000248101214162022618風(fēng)險(xiǎn)比

(S/P):0.57

95%CI:0.42-0.79

P<0.001入組時(shí)間（月）亞太研究:至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）Adaptedfrom索拉非尼n=150安慰劑n=76最佳療效總緩解率(CR+PR)，n(%)4(3)1(1)完全緩解(CR)00部分緩解(PR)4(3)1(1)疾病穩(wěn)定(SD)，%5428疾病進(jìn)展(PD)，%3154疾病控制率(DCR)*，%3516亞太研究:療效評(píng)估(RECIST)*DCR=CR+PR持續(xù)≥4周＋SD持續(xù)距基線至少12周索拉非尼安慰劑最佳療效總緩解率(CR+PR)，n(%Sorafenib

(n=149)Placebo

(n=75)治療中急性SAEs,% 48 45藥物相關(guān)急性SAEs,% 9 1藥物相關(guān)AEs,%Grade任何級(jí)別3/4任何級(jí)別3/4手足皮膚反應(yīng) 45 11 3 0腹瀉 26 6 5 0脫發(fā) 25— 1—乏力 20 3 8 1皮疹 20 1 7 0高血壓 19 2 1 0厭食 13 0 3 0惡心 11 1 11 1不良反應(yīng)Sorafenib

(n=149)Placebo

(n=75亞太研究：結(jié)論AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.索拉非尼延長(zhǎng)亞太晚期HCC患者的總生存

中位總生存：6.5月

vs4.2月HR0.68,P=0.014總生存延長(zhǎng)47%索拉非尼延長(zhǎng)亞太晚期HCC患者的至疾病進(jìn)展時(shí)間

中位至疾病進(jìn)展時(shí)間：2.8月vs

1.4月HR0.57,P<0.001至疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)74％索拉非尼的不良反應(yīng)容易控制，耐受性良好

亞太研究：結(jié)論AdaptedfromChengAet內(nèi)容SHARP研究ORIENTAL研究?jī)身?xiàng)研究的比較內(nèi)容SHARP研究亞太研究(n=226)SHARP1(n=602)中位年齡（范圍），年51(23-86)67(21-89)性別（男）,%8587ECOG評(píng)分

(0/1/2),%26/69/5

54/38/8大血管侵潤(rùn),%3538肝外轉(zhuǎn)移,%6951BCLC分期

(B/C),%4/9617/82肝炎病毒感染狀態(tài)

(HBV/HCV),%73/818/28腫瘤數(shù)量,%111442353132012

≥43513轉(zhuǎn)移部位,%

肺5021

淋巴結(jié)3226基線特征顯示亞太患者疾病分期更晚1.LlovetetalNEJM2008;359:378-390AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.亞太研究(n=226)SHARP1(n=602)中位年齡（療效相似

顯著延長(zhǎng)OS及TTP亞太研究SHARP研究OS的風(fēng)險(xiǎn)比P值OS延長(zhǎng)百分比0.68(0.50,0.93)0.69(0.55,0.87)0.01447％<0.00144％TTP的風(fēng)險(xiǎn)比P值TTP延長(zhǎng)百分比0.57(0.42,0.79)0.58(0.45,0.74)<0.00174％<0.00173％療效相似

顯著延長(zhǎng)OS及TTP亞太研究SHARP研究OS的事件種類(lèi)(NCICTCTerm)亞太研究（％）SHARP（％）索拉非尼N=149*安慰劑N=75*索拉非尼N=297安慰劑N=302手足皮膚反應(yīng)0.700.70食欲減退0.701.00.3腹瀉2.704.71.7惡心0.7001.3嘔吐0.701.71.3出血

中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血

其他部位出血0.70.7000.70.30.30.3中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降0.7

00.30高血壓0.700.30.3疲勞1.301.73.0*可有效評(píng)估安全性患者嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生情況相似－耐受良好事件種類(lèi)亞太研究（％）SHARP（％）索拉非尼安慰劑索拉非尼盡管亞太研究中入組患者比SHARP1研究分期更晚，索拉非尼在OS與TTP方面顯示的風(fēng)險(xiǎn)比優(yōu)勢(shì)在兩個(gè)研究中非常相似高度的可重復(fù)性和可比性循證醫(yī)學(xué)的真實(shí)應(yīng)用與體現(xiàn)研究證明索拉非尼在不同人種和不同地域的晚期HCC患者治療中均顯示臨床獲益亞太研究和SHARP研究：結(jié)論1.LlovetetalNEJM2008;359:378-390AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.盡管亞太研究中入組患者比SHARP1研究分期更晚，索拉非尼在HCC合并肺轉(zhuǎn)移：聯(lián)合治療有效控制疾病進(jìn)展(段峰,王茂強(qiáng)等研究)段峰,王茂強(qiáng)等.中華腫瘤雜志

.2009;31(9):716-8.HCC合并肺轉(zhuǎn)移：聯(lián)合治療有效控制疾病進(jìn)展(段峰,王茂強(qiáng)等研HCC合并肺轉(zhuǎn)移：聯(lián)合治療延長(zhǎng)OS與PFS

(段峰,王茂強(qiáng)等研究)連續(xù)納入52例非選擇性肝癌伴肺轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)用TACE治療肝內(nèi)病灶，TAI治療肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，并給予索拉非尼（400mgbid,TACE后7天）OS12.0個(gè)月PFS10.0個(gè)月段峰,王茂強(qiáng),等.索拉非尼聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞及支氣管動(dòng)脈灌注化療治療伴肺轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝癌.InternationalJournalofClinicalOncology已接收,待發(fā)表(英文)HCC合并肺轉(zhuǎn)移：聯(lián)合治療延長(zhǎng)OS與PFS

(段峰,王茂強(qiáng)等TACE：HCC非手術(shù)治療的首選方法盡管外科手術(shù)是HCC治療的首選方法，但僅30％患者有機(jī)會(huì)接受手術(shù)TACE已成為HCC非手術(shù)治療的首選方法，也是應(yīng)用最廣泛的方法:61.9％的肝癌患者接受介入治療TACE占到介入治療方式的91.44％余正平等.肝膽胰外科雜志.2003;15(1):65-7.中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)2010肝癌全國(guó)調(diào)研數(shù)據(jù).TACE：HCC非手術(shù)治療的首選方法盡管外科手術(shù)是HCC治療TACE治療HCC面臨的挑戰(zhàn)與局限性挑戰(zhàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，有研究稱TACE術(shù)后發(fā)生肺轉(zhuǎn)移者高達(dá)25.6%遠(yuǎn)期療效有限，5年生存率欠佳，一般在5-15%之間局限性局部病灶難以徹底處理不能處理全身情況《肝癌臨床治療學(xué)》2010

;人民衛(wèi)生出版社.吳孟超.原發(fā)性肝癌治療的進(jìn)展及展望.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào).2002;23(1):1-4TACE治療HCC面臨的挑戰(zhàn)與局限性挑戰(zhàn)《肝癌臨床治療學(xué)》2SPACE：全球性首次TACE聯(lián)合索拉非尼研究第1項(xiàng)TACE全球性試驗(yàn)第1項(xiàng)使用藥物洗脫微球的全球性試驗(yàn)第1項(xiàng)聯(lián)合局部與全身治療的全球性研究第1項(xiàng)觀察索拉非尼同步聯(lián)合TACE的研究2012GastrointestinalCancersSymposiumSPACE：全球性首次TACE聯(lián)合索拉非尼研究第1項(xiàng)TACE各國(guó)入組情況34%的患者來(lái)自亞太地區(qū)；15%的患者來(lái)自中國(guó)13個(gè)國(guó)家，85個(gè)中心，分布在歐洲、北美和亞太地區(qū)China4601020304050新加坡奧地利加拿大澳大利亞比利時(shí)臺(tái)灣美國(guó)德國(guó)法國(guó)西班牙意大利韓國(guó)中國(guó)隨機(jī)分組的病例數(shù)2012GastrointestinalCancersSymposium各國(guó)入組情況34%的患者來(lái)自亞太地區(qū)；13個(gè)國(guó)家，85個(gè)中心試驗(yàn)流程索拉非尼400mgbid安慰劑入組標(biāo)準(zhǔn)不可切除、多處結(jié)節(jié)HCCChild-PughA，無(wú)腹水或肝性腦病ECOGPS=0排除標(biāo)準(zhǔn)血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移（VI/EHS）計(jì)劃行肝移植靶病灶曾經(jīng)接受過(guò)局部治療既往TACE或全身治療隨機(jī)主要終點(diǎn)至疾病進(jìn)展時(shí)間

(中心影像學(xué)評(píng)估)

次要終點(diǎn)

總生存期至VI/EHS的時(shí)間至無(wú)法治療進(jìn)展時(shí)間安全性135791113151719TACE(可選的)影像周期數(shù)(=4周)n=307n=154n=153在開(kāi)始使用索拉非尼或安慰劑后的3–7天進(jìn)行第一次DEBDOX

TACE治療然后分別在周期3、7和13的第1天（±4天）進(jìn)行DEBDOX

TACE治療，之后每6個(gè)周期進(jìn)行一次如果研究者認(rèn)為有必要，患者可以在周期7和周期13之間、周期13和周期19之間接受額外的DEBDOX

TACE治療分層因子地理區(qū)域（歐洲、北美、亞太地區(qū)）甲胎蛋白（<400ng/mL和≥400ng/mL）研究設(shè)計(jì)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II期研究根據(jù)方案，組間比較采用單側(cè)log-rank

檢驗(yàn)，α設(shè)定為0.15（85%的把握度）2012GastrointestinalCancersSymposium試驗(yàn)流程索拉非尼400mgbid安慰劑入組標(biāo)準(zhǔn)隨主要終點(diǎn)1主要終點(diǎn)：中心影像學(xué)評(píng)估TTPHR:0.79795%Cl:0.588,1.08P=0.072索拉非尼中位數(shù)：169天（25%112d,75%285d）95%Cl：166，219天安慰劑中位數(shù)：166天（25%88d,75%224d）95%Cl：113，168天對(duì)于TTP，HR為0.797，P=0.072，達(dá)到主要終點(diǎn)（單側(cè)α=0.15）2012GastrointestinalCancersSymposium主要終點(diǎn)：中心影像學(xué)評(píng)估TTPHR:0.797對(duì)于TTP，TTP：亞太人群療效更優(yōu)（探索性亞組分析）亞太2012GastrointestinalCancersSymposiumTTP：亞太人群療效更優(yōu)（探索性亞組分析）亞太2012GaOS：亞太人群生存期延長(zhǎng)（探索性亞組分析）亞太2012GastrointestinalCancersSymposiumOS：亞太人群生存期延長(zhǎng)（探索性亞組分析）亞太2012Ga治療中出現(xiàn)的不良事件索拉非尼(n=153)，%安慰劑(n=151)，%全部等級(jí)3/4級(jí)全部等級(jí)3/4級(jí)腹瀉52.93.9/017.20.7/0HFSR46.49.2/06.61.3/0疲勞43.19.8/1.333.14.6/0.7惡心37.90.7/039.10.7/0厭食30.72.0/020.50.7/0高血壓30.116.3/016.69.3/0AST升高24.814.4/9.819.213.9/4.0皮疹/脫屑21.62.6/07.30/0體重減輕20.32.0/010.60/0嘔吐18.30.7/026.53.3/0腹水17.65.2/0.713.94.0/0ALT升高17.011.8/3.316.612.6/0.7高膽紅素血癥16.39.8/2.62.62.6/0.7失眠12.40.7/014.60.7/0低白蛋白血癥12.42.0/06.61.3/0脂肪酶升高12.47.2/5.28.62.6/5.3血紅蛋白血癥11.13.9/0.76.01.3/0.7肝功能不全10.50.7/2.03.30/0.7大部分AE為1-3級(jí)未觀察到非預(yù)期的AE研究治療期間發(fā)生的死亡

在兩組間無(wú)差異2012GastrointestinalCancersSymposium治療中出現(xiàn)的不良事件索拉非尼(n=153)，%安慰劑(n=1小結(jié)研究證實(shí)TACE聯(lián)合索拉非尼對(duì)于無(wú)法手術(shù)HCC的患者療效比單獨(dú)TACE有大幅提高TACE聯(lián)合索拉非尼治療方案：達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)：明顯改善TTP安全性與耐受性良好小結(jié)研究證實(shí)TACE聯(lián)合索拉非尼對(duì)于無(wú)法手術(shù)HCC的患者療START：亞洲II期臨床研究索拉非尼聯(lián)合TACE治療肝癌療效及安全性的前瞻性、開(kāi)放性II期臨床研究全球共31家中心參加，入組197例患者中國(guó)有12家中心參加，共入組70例患者START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9.START：亞洲II期臨床研究索拉非尼聯(lián)合TACE治療肝癌療試驗(yàn)設(shè)計(jì)納入標(biāo)準(zhǔn)肝癌患者無(wú)法切除HCCECOGPS0,1Child-Pughscore≤7多結(jié)節(jié)或單個(gè)結(jié)節(jié)>3cm最大腫瘤不超過(guò)10cm既往未接受TACE治療終點(diǎn)指標(biāo)

安全性#和耐受性（主要）TTPPFSOSTACE次數(shù)有效率和疾病

穩(wěn)定率血清AFP變化第1次TACE后

第4-7天1周期：6周-8周TACE*阿霉素30-60mg索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中斷索拉非尼

400mgBIDN=300TACE阿霉素30-60mg*選擇性對(duì)營(yíng)養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑（5-20mL）及阿霉素(30-60mg)

化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進(jìn)行栓塞；#安全性—根據(jù)NCICTCAEversion3.0進(jìn)行評(píng)估。TTP=至疾病進(jìn)展時(shí)間，PFS=無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間，OS=總生存期START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9.試驗(yàn)設(shè)計(jì)納入標(biāo)準(zhǔn)終點(diǎn)指標(biāo)第1次TACE后

第4-7天1周期：中期結(jié)果：聯(lián)合治療延長(zhǎng)疾病進(jìn)展生存百分比

時(shí)間(天)75145.050(中位)280.025----第1周期完成后時(shí)間未進(jìn)展率生存患者95%CI下限95%CI上限亞太-中位TTP達(dá)9.3個(gè)月生存百分比

時(shí)間(天)75118.050(中位)270.025---95%CI上限95%CI下限第1周期完成后時(shí)間亞太-中位PFS達(dá)9個(gè)月PFS生存患者未進(jìn)展率START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9.中期結(jié)果：聯(lián)合治療延長(zhǎng)疾病進(jìn)展生存百分比時(shí)間(天)中國(guó)亞組分析：療效更優(yōu)中國(guó)亞組-中位PFS達(dá)10.3個(gè)月中國(guó)亞組-中位TTP達(dá)10.6個(gè)月生存百分比

時(shí)間(天)75114.050(中位)

319.025523.0生存百分比

時(shí)間(天)75114.050(中位)

309.025523.0生存患者95%CI下限95%CI上限生存患者95%CI下限95%CI上限START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9.中國(guó)亞組分析：療效更優(yōu)中國(guó)亞組-中位PFS達(dá)10.3個(gè)月中中國(guó)亞組分析：中位OS達(dá)16.5個(gè)月生存百分比

時(shí)間(天)75349.050(中位)495.025

-生存患者95%CI下限95%CI上限START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9.中國(guó)亞組分析：中位OS達(dá)16.5個(gè)月生存百分比時(shí)間(天聯(lián)合治療安全性良好患者百分比

(%)常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)→SOC/PT總數(shù)12345缺失

皮膚及皮下組織疾病62.622.429.910.2000脫發(fā)25.223.12.00000皮疹27.212.214.30.7

0

00皮膚反應(yīng)32.014.313.64.1

0

00胃腸功能疾病23.814.36.13.4000腹瀉

13.6

8.83.41.4

0

00整體/給藥部位的反應(yīng)8.85.42.70.7000疲勞6.14.11.40.7000異常實(shí)驗(yàn)室檢查8.80.70.77.5000谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2.700.72.0000天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高2.000.71.4000呼吸/胸腔/縱隔病變7.56.800000.7神經(jīng)系統(tǒng)病變3.43.400000血管病變3.41.42.0

0000高血壓3.41.42.00000START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9.聯(lián)合治療安全性良好患者百分比(%)常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分小結(jié)亞太TACE聯(lián)合索拉非尼治療有效中位TTP：9.3月；中位PFS：9.0月中國(guó)亞組分析結(jié)果更令人鼓舞中位TTP：10.6月；中位PFS：10.3月；中位OS：16.5月小結(jié)亞太TACE聯(lián)合索拉非尼治療有效四、索拉非尼適用于：適合索拉非尼治療的HCC人群應(yīng)為：肝功能為Child-PughA或B級(jí)≤7

分東部腫瘤協(xié)作組行為狀態(tài)（ECOGPS）評(píng)分0~2分；存在門(mén)脈癌栓或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因各種原因無(wú)法接受手術(shù)者[如患者存在合并癥，或體力狀況差（PS1~2分），或不愿手術(shù)治療等）]。四、索拉非尼適用于：適合索拉非尼治療的HCC人群應(yīng)為：五、索拉非尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)皮膚粘膜毒性腹瀉血壓升高五、索拉非尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)皮膚粘膜毒性HFSR患者減量比例8%5%11.4%7.4%3%III期RCTs研究顯示：在用藥患者中，導(dǎo)致用藥減量的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚反應(yīng)；導(dǎo)致停藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)的為胃腸道反應(yīng)、乏力和肝功能障礙JosepM.Llovet,,etal.NEnglJMed2008;359:378-90.Ann-LiiCheng,etal.LancetOncol.2009;10(1):25-34.

患者停藥比例乏力6%5%5%減量與停藥HFSR患者減量比例8%5%11.4%7.4%3%III期R1、手足皮膚反應(yīng)口服索拉非尼后出現(xiàn)最多的副反應(yīng)一般在用藥兩周左右出現(xiàn)并達(dá)到最嚴(yán)重，后逐漸減輕疼痛感通常于6-7周明顯減輕甚至消失1、手足皮膚反應(yīng)口服索拉非尼后出現(xiàn)最多的副反應(yīng)手足皮膚反應(yīng)分級(jí)不影響日?；顒?dòng)的輕微皮膚變化或紅斑無(wú)疼痛無(wú)功能缺失患者無(wú)法工作且影響日?；顒?dòng)的皮膚改變痛感強(qiáng)烈功能完全喪失影響患者日?；顒?dòng)的皮膚改變可能會(huì)有痛感功能未受影響可能會(huì)輕微影響日常活動(dòng)1級(jí)2級(jí)3級(jí)手足皮膚反應(yīng)分級(jí)不影響日?；顒?dòng)的輕微皮膚變化或紅斑患者無(wú)法工手足皮膚反應(yīng)常規(guī)處理一般治療：加強(qiáng)皮膚護(hù)理，避免繼發(fā)感染，避免壓力或摩擦使用潤(rùn)膚霜或潤(rùn)滑劑應(yīng)用含水分多的乳液對(duì)癥治療：局部使用含尿素的乳液或潤(rùn)滑劑如果需要?jiǎng)t使用抗真菌藥或抗生素治療推薦：尿素軟膏或雙氟可龍戊酸酯請(qǐng)足療師治療，防止足部皮膚持續(xù)增厚隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，癥狀會(huì)逐漸緩解ViktorGrunwald.etal.Ocology2007;30:519-524.手足皮膚反應(yīng)常規(guī)處理一般治療：隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，癥狀會(huì)逐漸2、腹瀉腹瀉是酪氨酸激酶抑制劑常見(jiàn)副反應(yīng)可能機(jī)制：使腸道腺體分泌增多，大便性狀改變2、腹瀉腹瀉是酪氨酸激酶抑制劑常見(jiàn)副反應(yīng)與基線相比大便次數(shù)增加<4次/天每日大便次數(shù)比基線水平增加7次或更多，有大便失禁，需要靜脈補(bǔ)液超過(guò)24小時(shí)，需要住院治療與基線相比大便次數(shù)增加4～6次/天，需要靜脈補(bǔ)液<24小時(shí)級(jí)別描述1級(jí)出現(xiàn)生命危險(xiǎn)，例如血液動(dòng)力學(xué)紊亂2級(jí)3級(jí)4級(jí)腹瀉分級(jí)*NCICTCAEv3與基線相比大便次數(shù)增加<4次/天每日大便次數(shù)比基線水平增加常規(guī)處理避免可加重腹瀉的食物(辛辣，油膩和咖啡因)避免大便軟化劑和纖維素藥物治療患者首次出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)即開(kāi)始治療洛哌丁胺(易蒙停)、粘膜保護(hù)劑（如思密達(dá)）標(biāo)準(zhǔn)劑量(易蒙停)：起始劑量4mg，隨后每4小時(shí)2mg;嚴(yán)重時(shí)起始劑量4mg，隨后每2小時(shí)2mg腹瀉處理常規(guī)處理腹瀉處理手足皮膚反應(yīng)與腹瀉發(fā)生與療效正相關(guān)EJC,42,2006,548-556手足皮膚反應(yīng)與腹瀉發(fā)生與療效正相關(guān)EJC,42,2006,53、血壓升高3、血壓升高高血壓的監(jiān)測(cè)與處理NaeemBhojani.etal.Eururol(2007).doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037

基線血壓監(jiān)測(cè)-關(guān)注隱性高血壓全部患者治療的前6周每周進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)對(duì)有高血壓病史的患者，每天自行監(jiān)測(cè)血壓監(jiān)測(cè)！高血壓的監(jiān)測(cè)與處理NaeemBhojani.etal.高血壓的監(jiān)測(cè)與處理標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓治療：血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑、利尿劑、ACEI等優(yōu)化藥物選擇(非肝代謝)：纈沙坦(代文.80~320mgQd)；阿替洛爾(氨酰心安,50~100