褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎臟病的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展課件

6、紀(jì)律是自由的第一條件?！诟駹?、紀(jì)律是集體的面貌，集體的聲音，集體的動(dòng)作，集體的表情，集體的信念。——馬卡連柯8、我們現(xiàn)在必須完全保持黨的紀(jì)律，否則一切都會(huì)陷入污泥中?！R克思9、學(xué)校沒(méi)有紀(jì)律便如磨坊沒(méi)有水?！涿兰~斯10、一個(gè)人應(yīng)該：活潑而守紀(jì)律，天真而不幼稚，勇敢而魯莽，倔強(qiáng)而有原則，熱情而不沖動(dòng)，樂(lè)觀而不盲目?！R克思褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎臟病的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎臟病的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展6、紀(jì)律是自由的第一條件?！诟駹?、紀(jì)律是集體的面貌，集體的聲音，集體的動(dòng)作，集體的表情，集體的信念?！R卡連柯8、我們現(xiàn)在必須完全保持黨的紀(jì)律，否則一切都會(huì)陷入污泥中?！R克思9、學(xué)校沒(méi)有紀(jì)律便如磨坊沒(méi)有水?！涿兰~斯10、一個(gè)人應(yīng)該：活潑而守紀(jì)律，天真而不幼稚，勇敢而魯莽，倔強(qiáng)而有原則，熱情而不沖動(dòng)，樂(lè)觀而不盲目?！R克思褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎臟病的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎臟病的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展前言褐藻多糖硫酸酯(Fucoidan,簡(jiǎn)稱FPS)是從褐藻中提取的一種天然硫酸酯多糖,主要由巖藻糖和硫酸基組成，對(duì)褐藻多糖硫酸酯進(jìn)行的廣泛研究表明其具有多種生物活性。1.抗腫瘤作用中華結(jié)核和呼吸雜志2019，27（2）：97－100IntBiolJMacromol,2019,34(5):289-94CarbohydrRes2019,339(15):2567-74重慶醫(yī)學(xué)2019，33（3）：417－86、紀(jì)律是自由的第一條件?！诟駹柡衷宥嗵橇蛩狨ブ委熉阅I1褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎臟病的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展課件2褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎臟病的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展課件3褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎臟病的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展課件4褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎臟病的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展課件54.調(diào)節(jié)血脂

AnnEpidemiol2019,14(6):431-436BiochemBiophysResCommun2019,310(1):98-103

食品科學(xué)2019，22（2）：92－95KidneyInt,2000,57(Suppl75):S27-S31KidneyInt,2019,56(Suppl71):S198-201

營(yíng)養(yǎng)學(xué)報(bào)2019，21（3）：280－283AmJDis,2019,26:152-161

4.調(diào)節(jié)血脂65.降血糖

中國(guó)海洋藥物雜志2000，（5）：12－15

營(yíng)養(yǎng)學(xué)報(bào)2019，23（2):137-139

華中農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)2019。18（2):191-1936.

保護(hù)腎臟（下面介紹）5.降血糖7其他作用

1.

在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，褐藻多糖硫酸酯能抑制動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖(Atherosclerosis2000),明顯降低內(nèi)膜增生（ArteriosclerThrombVascBiol2019)。

2能有效降低腎性高血壓大鼠的動(dòng)脈血壓及血漿血管緊張素II含量（中國(guó)海洋大學(xué)學(xué)報(bào)2019）。其他作用8腎臟保護(hù)作用該藥對(duì)腎臟保護(hù)作用的機(jī)理尚不完全清楚，部分研究結(jié)果證明其有以下作用：提高肌酐清除率，改善腎功能改善缺血再灌注腎損傷早期階段的腎血流量降低尿蛋白延緩腎小球硬化體內(nèi)抗氧化作用通過(guò)降血脂和抗脂質(zhì)過(guò)氧化發(fā)揮腎臟保護(hù)作用

腎臟保護(hù)作用該藥對(duì)腎臟保護(hù)作用的機(jī)理尚不完全清楚，部分研究結(jié)9

部分臨床資料表明它能延緩慢性腎衰竭的進(jìn)展，F(xiàn)PS聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可明顯提高對(duì)原發(fā)性腎病綜合征的療效。部分臨床資料表明它能延緩慢性腎衰竭的進(jìn)展，F(xiàn)PS聯(lián)合糖皮質(zhì)10基礎(chǔ)研究基礎(chǔ)研究11FPS對(duì)大鼠CRF的實(shí)驗(yàn)：用腺嘌呤灌胃造成大鼠CRF動(dòng)物模型，F(xiàn)PS50、100、200mg/kg灌胃給藥，40d結(jié)果表明：FPS降低了CRF大鼠血肌酐、尿素氮水平，并隨劑量增加，其作用增強(qiáng)，與陽(yáng)性對(duì)照組醋酸地塞米松的作用類似，與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)腎部分切除引起大鼠CRF的實(shí)驗(yàn)研究

FPS50、100、200mg/kg灌胃，30d，Scr、Bun降低，并隨劑量增加，作用增強(qiáng)，中國(guó)海洋藥物2019FPS對(duì)大鼠CRF的實(shí)驗(yàn)：中國(guó)海洋藥物201912褐藻多糖硫酸酯對(duì)阿霉素腎病大鼠作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究（北京中醫(yī)藥大學(xué)）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與分組純系Wistar大鼠54只，雄性，隨機(jī)分為6組，每組9只：正常組假手術(shù)組模型組苯那普利組褐藻多糖硫酸酯小劑量組：相當(dāng)于人臨床給藥量的7倍褐藻多糖硫酸酯大劑量組：相當(dāng)于人臨床給藥量的14倍褐藻多糖硫酸酯對(duì)阿霉素腎病大鼠作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究（北京中醫(yī)13檢測(cè)指標(biāo)觀察大鼠的一般狀態(tài)，每2周測(cè)一次體重，每2周收集24h尿測(cè)24h尿蛋白定量。血清學(xué)檢測(cè)：Scr、Bun、CH、TG、TP、ALB等指標(biāo)腎組織病理形態(tài)學(xué)觀察腎組織免疫組織化學(xué)檢測(cè)腎組織原位雜交組織化學(xué)檢測(cè)檢測(cè)指標(biāo)觀察大鼠的一般狀態(tài)，每2周測(cè)一次體重，每2周收集2414腎組織病理變化光鏡下，正常組和假手術(shù)組可見(jiàn)正常結(jié)構(gòu)腎小球和腎小管。模型組：腎小球伴有節(jié)段硬化。小球系膜細(xì)胞增生，系膜區(qū)增寬，球囊粘連；近曲小管上皮細(xì)胞腫脹，管腔變小，小管萎縮，部分小管管腔可見(jiàn)蛋白管型；間質(zhì)纖維化，炎性細(xì)胞侵潤(rùn)。苯那普利組：有少量局灶性硬化腎小球。褐藻多糖硫酸酯組：局灶性硬化腎小球較模型組明顯減少；有少數(shù)近曲小管上皮細(xì)胞變性；有少量間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。其中以大劑量組更明顯。結(jié)果（一）腎組織病理變化結(jié)果（一）15褐藻多糖硫酸酯對(duì)阿霉素腎病大鼠血清學(xué)指標(biāo)的影響正常91.490.17*0.860.465.950.27*44.272.6*39.979.0424.804.50*假手術(shù)91.960.58*1.571.566.831.67*47.257.75*29.265.9618.102.54*模型88.060.83▲3.503.02▲10.892.48▲59.047.17▲30.3514.6415.364.6▲苯那普利83.661.19*2.451.876.112.50*

49.706.80*29.647.63▲18.312.12▲小劑量84.361.82*2.661.635.351.55*43.692.71*33.447.3620.804.03▲大劑量83.001.81*

2.261.354.252.42*45.104.76*35.884.9721.322.48*注：▲與正常組比，p<0.05

*表示與模型組比，p<0.05NCHTGBUNCRTPALB褐藻多糖硫酸酯對(duì)阿霉素腎病大鼠血清學(xué)指標(biāo)的影響正常16結(jié)果（二）褐藻多糖硫酸酯可以增加阿霉素大鼠的體重褐藻多糖硫酸酯可以明顯減少阿霉素大鼠腎組織TGF-1、CTGF、ET-1、PDGF等蛋白的表達(dá)。褐藻多糖硫酸酯可以明顯減少阿霉素大鼠腎組織TGF-1mRNA、CTGFmRNA、ET-1mRNA、PDGFmRNA基因的表達(dá)。結(jié)果（二）褐藻多糖硫酸酯可以增加阿霉素大鼠的體重17褐藻多糖硫酸酯對(duì)阿霉素腎硬化大鼠腎臟的保護(hù)作用（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）

假手術(shù)組（SHAM組）模型對(duì)照組（M組）洛汀新對(duì)照組（B組）褐藻多糖硫酸酯治療組（FPS組）褐藻多糖硫酸酯對(duì)阿霉素腎硬化大鼠腎臟的保護(hù)作用（山東大學(xué)齊魯18檢測(cè)指標(biāo)及結(jié)果24小時(shí)尿蛋白定量

TP、ALB、TCH、TG、BUN、Scr

腎組織病理檢查:HE染色+PAS染色腎組織免疫組化分子生物學(xué):RT-PCR檢測(cè)指標(biāo)及結(jié)果24小時(shí)尿蛋白定量19褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎臟病的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展課件20褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎臟病的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展課件21腎組織病理檢查FPS組B組M組Ｓham組圖5各組大鼠腎組織HE染色（×200）腎組織病理檢查FPS組22腎組織病理檢查

FPS組B組

M組Ｓham組

圖5各組大鼠腎組織PAS染色（×200）腎組織病理檢查FPS組23腎組織免疫組化組別FNColⅣTGF-β1SHAM0.715±0.1620.405±0.1150.31±0.052M2.085±0.4401.498±0.3310.921±0.148B1.131±0.1500.748±0.1360.594±0.142FPS1.142±0.2260.773±0.1500.602±0.160FPS、B、MvsSHAMP<0.01.FPS、BvsMP<0.01.FPSvsBP>0.05.腎組織免疫組化組別FN24RT-PCR表5各組大鼠TGF-β1mRNA和PAI-1mRNA相對(duì)表達(dá)量變化組別TGF-β1PAI-1SHAM0.406±0.1740.434±0.080M1.0525±0.180.856±0.102B0.665±0.2520.570±0.141FPS0.781±0.2100.591±0160FPS、BvsMP<0.05.FPSvsBP>0.05.RT-PCR表5各組大鼠TGF-β1mRNA和PAI-125結(jié)論褐藻多糖硫酸酯可以減少阿霉素腎硬化大鼠的蛋白尿，降低血清肌酐和尿素氮，改善腎臟功能。

褐藻多糖硫酸酯可減輕阿霉素腎硬化大鼠腎小球硬化和基質(zhì)增生，減輕腎臟病理?yè)p害。褐藻多糖硫酸酯可抑制阿霉素腎硬化大鼠腎臟中TGF-β1表達(dá)并減少細(xì)胞外基質(zhì)中IV型膠原蛋白和纖維連接蛋白的合成。

褐藻多糖硫酸酯可減少腎皮質(zhì)TGF-β1mRNA和PAI-1mRNA的表達(dá)，具有抗腎纖維化的作用。

結(jié)論褐藻多糖硫酸酯可以減少阿霉素腎硬化大鼠的蛋白尿，降低血清26褐藻多糖硫酸酯對(duì)人腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的影響（大連醫(yī)科大學(xué)）

FPS可明顯的抑制體外培養(yǎng)的人間質(zhì)成纖維細(xì)胞（HRIF）增殖

FPS可顯著減少人間質(zhì)成纖維細(xì)胞（HRIF）對(duì)FN、LN的分泌

FPS可減少腎間質(zhì)中細(xì)胞外基質(zhì)的積聚，減輕腎間質(zhì)纖維化褐藻多糖硫酸酯對(duì)人腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的影響（大連醫(yī)科大學(xué)）

27對(duì)Heymann腎炎的蛋白尿和腎功能的作用最近研究了FPS對(duì)Heymann腎炎的蛋白尿和腎功能的作用。該實(shí)驗(yàn)給予Heymann腎炎模型大鼠FPS，三個(gè)模型組的劑量分別為50、100、200mg/kg。結(jié)果：與對(duì)照組相比，100、200mg/kg組，尿蛋白和Scr顯著降低，表明FPS對(duì)Heymann腎炎有腎臟保護(hù)作用。PhytotherapyResearch2019對(duì)Heymann腎炎的蛋白尿和腎功能的作用最近研究了FPS對(duì)28FPS對(duì)CRF大鼠的治療效果

FPS100mg/kg和200mg/kg組，Scr和Bun顯著降低。腎組織病理學(xué)腎小管和腎間質(zhì)的病變明顯改善，系膜細(xì)胞增生減少。作用呈劑量依賴性。PlantaMedica2019FPS對(duì)CRF大鼠的治療效果FPS100mg/kg和2029FPS改善缺血再灌注腎損傷早期階段腎血流研究顯示單克隆抗凝集素P抗體對(duì)缺血導(dǎo)致的急性腎衰竭大鼠模型具有腎臟保護(hù)作用。與對(duì)照組相比，在缺血前給予FPS（選擇凝集素P抑制劑）10mg/kg，能增加腎臟再灌注最初階段的血流量，對(duì)腎臟血流的保護(hù)作用發(fā)生在再灌注后的最初幾分鐘。Journalofphysiologyandpharmacology2019FPS改善缺血再灌注腎損傷早期階段腎血流研究顯示單克隆抗凝集30

有研究者對(duì)離體豬腎進(jìn)行缺血再灌注研究及人粒細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：再灌注血流中加入fucoidin(100mg/L)，導(dǎo)致腎血流量明顯減少，腎血管阻力明顯增高（p<0.001)。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，給予fucoidin的實(shí)驗(yàn)組，6例中有5例發(fā)生入球小動(dòng)脈粒細(xì)胞血栓形成，對(duì)照組6例中只有1例發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞血栓。ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology2019有研究者對(duì)離體豬腎進(jìn)行缺血再灌注研究及人粒細(xì)胞體外實(shí)31人粒細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)也表明：fucoidin濃度為100mg/L時(shí)誘導(dǎo)大量粒細(xì)胞聚集，而低濃度（小于30mg/L)可以阻止L-選擇素依賴的粒細(xì)胞粘附。結(jié)論：粒細(xì)胞血栓的形成說(shuō)明fucoidin的有效治療劑量范圍較窄，對(duì)fucoidin作為一種選擇素介導(dǎo)的白細(xì)胞粘附抑制劑提出質(zhì)疑。ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology2019人粒細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)也表明：fucoidin濃度為100mg/L32

2019年有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)大鼠單側(cè)腎切除并夾閉一側(cè)腎動(dòng)脈的缺血再灌注研究發(fā)現(xiàn)：再灌注前注射fucoidin(25mg/kg)，腎功能損害更嚴(yán)重，特別是腎小管功能損害更嚴(yán)重；灌注前給予fucoidin+nitroprusside(硝基氰化物），則可以減輕腎損害程度。結(jié)論：fucoidin不能保護(hù)缺血損害的腎功能，甚至具有腎毒性。可以誘導(dǎo)NO的合成。ScandJUrolNephrol20192019年有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)大鼠單側(cè)腎切除并夾閉一側(cè)腎動(dòng)脈33FPS對(duì)草酸鹽介導(dǎo)的腎臟損傷的保護(hù)

草酸鹽是腎結(jié)石的主要成分，它可以誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生而破壞腎細(xì)胞膜。被破壞的上皮細(xì)胞作為病灶（核），促進(jìn)加速草酸鈣在高草酸尿中沉積。研究表明FPS對(duì)草酸鹽誘導(dǎo)的自由基損傷有保護(hù)作用。生化的異常和組織病理學(xué)明顯改善。LifeScience2019Oct4;Vol.79(19):1789-95FPS對(duì)草酸鹽介導(dǎo)的腎臟損傷的保護(hù)草酸鹽是腎結(jié)石的主要成34臨床研究臨床研究35

前期臨床，直接觀察病人500余例。臨床研究證實(shí)，褐藻多糖硫酸酯治療心腦、腎血管病效果好，無(wú)明顯毒副作用，特別對(duì)改善腎功能，提高肌酐清除率效果顯著。中國(guó)海洋藥物2019前期臨床，直接觀察病人500余例。臨床研究證實(shí)，褐藻多糖硫36上海6家醫(yī)院多中心研究目的：觀察褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎衰竭的療效和安全性。方法：多中心、開(kāi)放、自身對(duì)照研究。上海6家醫(yī)院多中心研究目的：觀察褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎衰37觀察指標(biāo)主觀癥狀：倦怠、食欲不振噯氣、嘔吐、氨口臭、浮腫、皮膚瘙癢等。血液檢測(cè)：血常規(guī)肝功能、腎功能、血漿蛋白、血脂、血糖、血生化：鉀、鈉、氯、鈣、磷、尿酸、二氧化碳結(jié)合力。尿液：24h尿蛋白定量、尿常規(guī)、24h尿肌酐心電圖不良事件觀察指標(biāo)主觀癥狀：倦怠、食欲不振噯氣、嘔吐、氨口臭、浮腫、皮38結(jié)果治療前后患者全身倦怠，食欲不振，噯氣，嘔吐，氨口臭，和皮膚瘙癢均較用藥前明顯減少，差異有顯著性。Scr治療后與治療前比較下降，但無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；Ccr上升，與治療前比較無(wú)顯著性差異?？赡芘c病例數(shù)少有關(guān)。血尿素氮和尿酸水平，尿肌酐排泄量在治療后無(wú)顯著變化。結(jié)果治療前后患者全身倦怠，食欲不振，噯氣，嘔吐，氨口臭，和39結(jié)果治療前后患者的尿蛋白量無(wú)明顯變化。血脂有一定程度降低，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與用藥前比較，用藥后患者除了血漿白蛋白和血氯水平存在顯著差異外，其余指標(biāo)包括血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能、血電解質(zhì)水平等均無(wú)變化。而血漿白蛋白水平在用藥后較用藥前有升高，血氯水平輕度降低，但在正常范圍內(nèi)。不良反應(yīng)發(fā)生率9.7％（6/62）；提示褐藻多糖硫酸酯的安全性較好。結(jié)果治療前后患者的尿蛋白量無(wú)明顯變化。血脂有一定程度降低，40（山東）目的和方法目的：觀察褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎衰竭非透析患者的療效和安全性。方法：多中心、開(kāi)放、自身對(duì)照研究。（山東）目的和方法目的：觀察褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎衰41實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)

（1）血常規(guī)、尿常規(guī)、24h尿蛋白定量（2）肝功能、腎功能、血漿蛋白（3）血脂、血糖（4）血生化：鉀、鈉、氯、鈣、磷、尿酸、二氧化碳結(jié)合力（5）內(nèi)生肌酐清除率（6）免疫指標(biāo)：IgA、IgM、IgG、補(bǔ)體C3、T淋巴細(xì)胞亞群實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)

（1）血常規(guī)、尿常規(guī)、24h尿蛋白定量42結(jié)果

119例完成12周療程，顯效率26.1%，有效率52.9%，穩(wěn)定16.8%，無(wú)效病例占4.2%，總有效率為79％。治療結(jié)束后，患者的肌酐清除率、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血漿白蛋白、CD3及CD4細(xì)胞明顯增加，與治療前比較有顯著性差異（P﹤0.01）；CD4/CD8與治療前比較有顯著性差異（P﹤0.05）。血肌酐、尿素氮、24小時(shí)尿蛋白定量、膽固醇顯著降低，與治療前比較有顯著性差異（P﹤0.01）；甘油三脂明顯降低，與治療前相比有顯著性差異（P﹤0.01）。不良反應(yīng)發(fā)生率為4.1%，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件結(jié)果119例完成12周療程，顯效率26.1%，有效率52.43結(jié)論

褐藻多糖硫酸酯可明顯改善慢性腎衰竭患者的腎功能，同時(shí)可以糾正貧血、脂代謝異常和細(xì)胞免疫功能的