膽汁淤積型肝炎的臨床診治-課件

膽汁淤積型肝病的臨床診治膽汁淤積型肝病的臨床診治1肝內(nèi)膽汁淤積預(yù)示肝功損傷程度和預(yù)后受到醫(yī)生和患者的高度關(guān)注病因任何原因?qū)е碌母闻K組織損傷都可引起肝內(nèi)膽汁淤積（病毒、藥物和自身免疫）肝內(nèi)膽汁淤積預(yù)示肝功損傷程度和預(yù)后病因2043慢性肝病伴肝內(nèi)膽汁淤積(IHC)發(fā)生率BortoliniMetal.DrugInvest1992;4:83-89;IHC發(fā)生率％2040608054肝硬化671732533555原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性硬化性膽管炎藥物相關(guān)性肝炎自身免疫性肝炎酒精性肝炎慢活肝慢遷肝N＝2520043慢性肝病伴肝內(nèi)膽汁淤積(IHC)發(fā)生率Bortolin3膽汁淤積型肝炎的臨床診治--課件4肝內(nèi)膽汁淤積（病毒、酒精、藥物、免疫）有毒物質(zhì)在肝臟潴留肝細(xì)胞膜和細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變細(xì)胞代謝受損細(xì)胞變性、壞死肝功能受損肝纖維化肝硬化肝細(xì)胞再生肝內(nèi)膽汁淤積對(duì)慢性肝病預(yù)后的影響Tracyetal1991;Calmusetal1992;Schaffneretal.1992肝內(nèi)膽汁淤積（病毒、酒精、藥物、免疫）有毒物質(zhì)在肝臟潴留肝細(xì)5高膽紅素血癥對(duì)線粒體的損害ATP高膽紅素血癥干擾電子傳遞將脂質(zhì)與呼吸酶結(jié)合抑制線粒體呼吸解耦聯(lián)氧化磷酸化氧化磷酸化水、離子進(jìn)入線粒體線粒體腫脹MohammadG.JBiologicalChemistry.1969.244(23):6403-6414.高膽紅素血癥對(duì)線粒體的損害ATP高膽紅素血癥干擾電子傳遞將脂6高膽紅素血癥損傷細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)鈣通道受損膽管有序收縮下降、微過(guò)氧化酶缺失縫隙連接蛋白消失膽汁不能正常排出高膽紅素血癥TraunerM,etal.Molecularpathogenesisofcholesasis.MechanismsofDisease.1998;339:1217-1227.跨膜作用膜組分囊泡的泡吐作用囊泡聚集在膽管基底側(cè)、轉(zhuǎn)運(yùn)延遲膽管功能性運(yùn)載體高膽紅素血癥損傷細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)鈣通道受損膽管有序收縮下降、縫隙7高膽汁酸加重肝細(xì)胞損傷肝細(xì)胞受損高膽汁酸腸源性內(nèi)毒素內(nèi)毒素血癥Na+-K+-ATP酶活性白三烯、TNF－α、IL、NO高膽鹽線粒體氧化磷酸化細(xì)胞膜通透性氧自由基ATP鈣泵失活Ca2+超載Ca2+內(nèi)流凋亡調(diào)控基因表達(dá)肝細(xì)胞凋亡王長(zhǎng)友.梗阻性黃疸肝細(xì)胞損傷機(jī)制.中國(guó)綜合臨床.2004;20(8):762-764.鄭吉春.膽汁酸代謝對(duì)肝細(xì)胞功能的影響.肝臟.2007.12(4):308-310.高膽汁酸加重肝細(xì)胞損傷肝細(xì)胞受損高膽汁酸腸源性內(nèi)毒素內(nèi)毒素血8細(xì)胞骨架功能破壞導(dǎo)致膽汁分泌障礙微管破壞微絲破壞連接系統(tǒng)受損細(xì)胞骨架功能破壞導(dǎo)致膽汁分泌障礙微管破壞微絲破壞連接系統(tǒng)受損9Na+-K+ATP酶活性降低和膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)障礙Na+-K+ATP酶活性降低和膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)障礙10磷脂甲基化異常影響膜流動(dòng)性和膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)AriasIM.Iontransportintoandoutoftheliver;1983磷脂甲基化異常影響膜流動(dòng)性和膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)AriasIM.Io11肝內(nèi)膽汁淤積和高膽紅素血癥的惡性循環(huán)肝細(xì)胞受損++膽紅素肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變膜流動(dòng)性Na+-K+-ATP酶活性肝細(xì)胞骨架功能和完整性受損微粒體功能下降肝內(nèi)膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積和高膽紅素血癥的惡性循環(huán)肝細(xì)胞受損++膽紅素肝細(xì)12病因診斷肝臟功能的評(píng)價(jià)和預(yù)后判斷并發(fā)癥診斷診斷病因診斷診斷13肝內(nèi)膽汁淤積的推薦治療原則最全面修復(fù)肝細(xì)胞，肝病轉(zhuǎn)歸良性化最快速降低高膽紅素血癥，減少肝細(xì)胞進(jìn)一步損傷最大限度促進(jìn)肝細(xì)胞再生，提高患者希望肝內(nèi)膽汁淤積的推薦治療原則最全面修復(fù)肝細(xì)胞，肝病轉(zhuǎn)歸良性化14治療病因治療抗病毒治療、停用肝損傷藥物保肝綜合治療抑制肝細(xì)胞炎癥清除氧自由基修復(fù)細(xì)胞膜改善微循環(huán)利膽治療促進(jìn)膽汁分泌并發(fā)癥治療有效控制細(xì)菌感染治療病因治療15乙型肝炎肝內(nèi)膽汁淤積的抗病毒治療早、快、強(qiáng)乙型肝炎肝內(nèi)膽汁淤積的抗病毒治療16常見(jiàn)保肝藥物及其作用機(jī)制*IkegamiT，

HepatolRes.2008Jan9;38(2):123-31.**鄭培良《中國(guó)臨床醫(yī)生》2001年第29卷第4期

常見(jiàn)保肝藥物及其作用機(jī)制*IkegamiT，Hepat17最常用的藥物

甘草酸制劑直接保護(hù)肝細(xì)胞膜：抑制磷脂酶A2的活性抗炎作用：選擇性抑制與花生四烯酸發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)的代謝酶(磷脂酶A2

和脂加氧酶)，抑制前列腺素、白三烯等炎性介質(zhì)無(wú)法產(chǎn)生類固醇樣作用：對(duì)肝臟內(nèi)的類固醇激素代謝酶（Δ5-β-還原酶）有強(qiáng)親和力，抑制可的松和醛固酮在肝內(nèi)的滅活.最常用的藥物18半胱氨酸膜磷脂甲基化

Na＋/K＋ATP酶活性膽紅素的攝取和排泄思美泰作用機(jī)制外源性補(bǔ)充腺苷蛋氨酸肝臟腺苷蛋氨酸合成和利用改善膽汁郁積思美泰?退黃保肝雙效合一谷胱苷肽牛磺酸

硫酸鹽恢復(fù)轉(zhuǎn)硫化作用膽汁流動(dòng)和排泄

解毒能力，改善肝功能恢復(fù)轉(zhuǎn)甲基化作用半胱氨酸膜磷脂甲基化思美泰作用機(jī)制外源性補(bǔ)充腺苷蛋19慢性肝病患者腺苷蛋氨酸合成酶下降50％Cabreroetal.1988;MartinDuceetal.1988Hepatology,0100200300400500600對(duì)照組n=17肝硬化n=26酒精性肝硬化n=12肝炎后肝硬化n=14腺苷蛋氨酸合成酶Pmoles/min./mg慢性肝病患者腺苷蛋氨酸合成酶下降50％Cabreroet20思美泰有效保護(hù)細(xì)胞骨架功能次毒覃環(huán)肽熒光素標(biāo)記的F-肌絲蛋白(白色標(biāo)出部分），共焦顯微鏡圖片。CyA組100nmol/LCyA組500nmol/L對(duì)照組1mmol/LSAMe預(yù)處理15minutes后CyA組500nmol/LCyA組(100nmol/L）S-Adenosyl-L-MethioninePreventsDisruptionofCanalicularFunctionandPericanalicularCytoskeletonIntegrityCausedbyCyclosporinAinIsolatedRatHepatocyteCouplets，IRENED.ROMA′N,1GERALDD.JOHNSON,2ANDROGERCOLEMAN1，HEPATOLOGYVol.24,No.1,1996無(wú)SAMe預(yù)處理思美泰有效保護(hù)細(xì)胞骨架功能次毒覃環(huán)肽熒光素標(biāo)記的F-肌絲蛋白21S-腺苷蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基作用腺苷蛋氨酸CH3激素神經(jīng)遞質(zhì)細(xì)胞膜磷脂核酸蛋白改善細(xì)胞膜的流動(dòng)性，促進(jìn)膽汁分泌磷脂酰膽堿的合成膜磷脂的甲基化維持Na+－K+ATP酶活性S-腺苷蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基作用腺苷蛋氨酸CH3激素神經(jīng)遞質(zhì)細(xì)胞膜22思美泰生成內(nèi)源性GSH促進(jìn)肝細(xì)胞再生*P<0.05：vs.剖腹；oP<0.05:vs.PH+B;#P<0.05:PH+BSO+GSH或PH+BSO+SAMevs.PH+BSO；***o*00***0#0#00*有絲分裂指數(shù)(每1000個(gè)肝細(xì)胞發(fā)生有絲分裂的細(xì)胞數(shù))SAMe在早期即顯著增加肝細(xì)胞有絲分裂活性，而外源性GSH反而抑制肝細(xì)胞再生PH,：部分肝切；B,緩沖液;SAM,腺苷蛋氨酸;GSH,谷胱甘肽;BSO：丁胱亞磺酰亞胺HolecekMetal:Buthioninesulfoximine,S-Adenosylmethionineandglutathione,Arzneim.-Forsch./DrugRes.50(11),Nr.12(2000)思美泰生成內(nèi)源性GSH促進(jìn)肝細(xì)胞再生*P<0.05：vs23思美泰能逆轉(zhuǎn)Na+/K+-ATP酶活性降低Stramentinolietal.Gastroenterology1981將大鼠分為三組，對(duì)照組：正常飲食；雌激素組：雌激素5mg/kg,口服3天；雌激素+思美泰組：雌激素5mg/kg，同時(shí)思美泰25mg/kg，肌注，t.i.d.P≤0.0101020304050對(duì)照組雌激素組雌激素+思美泰組Na+/K+ATP酶（nmol/min/mgP)思美泰能逆轉(zhuǎn)Na+/K+-ATP酶活性降低Stramenti24思美泰能逆轉(zhuǎn)膽汁流速下降Stramentinolietal.Gastroenterology1981將大鼠分為三組，對(duì)照組：正常飲食；雌激素組：雌激素5mg/kg,口服3天；雌激素+思美泰組：雌激素5mg/kg，同時(shí)思美泰25mg/kg，肌注，t.i.d.P≤0.01P≤0.0100.511.522.5對(duì)照組雌激素組雌激素+思美泰組膽汁流速（uL/min/gl)思美泰能逆轉(zhuǎn)膽汁流速下降Stramentinoliet25思美泰?治療肝內(nèi)膽汁淤積，改善肝功能

血清總膽紅素血清總ALT組間比較，*P<0.05，**P<0.01FrezzaM.SurrentiC,ManzilloG.etal.Gastroenterology.1990;99(1):211-5.220例肝內(nèi)膽汁淤積患者，分別給予口服SAMe1600mg/天或安慰劑，為期2周。思美泰?在治療第1周即顯著改善患者肝功能思美泰?治療肝內(nèi)膽汁淤積，改善肝功能血清總膽紅素血清總AL26思美泰?降低膽紅素2周即顯著優(yōu)于傳統(tǒng)藥物秦波,等.腺苷蛋氨酸治療肝內(nèi)膽汁淤積性病毒性肝炎療效察.中華肝臟病雜志,2000*VS同期門冬氨酸鉀鎂P<0.05思美泰?1000mg/d門冬氨酸鉀鎂20ml/d思美泰?降低膽紅素2周即顯著優(yōu)于傳統(tǒng)藥物秦波,等.腺苷蛋氨酸27早期應(yīng)用思美泰?修復(fù)肝細(xì)胞的損傷是臨床治療的重要環(huán)節(jié)！肝內(nèi)膽汁淤積++膽紅素Na+-K+-ATP酶活性膜流動(dòng)性肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變肝細(xì)胞骨架功能和完整性受損微粒體功能下降早期應(yīng)用思美泰?修復(fù)肝細(xì)胞的損傷是臨床治療的重要環(huán)節(jié)！肝內(nèi)膽28思美泰?多重作用機(jī)制，全面保護(hù)肝細(xì)胞磷脂酰膽堿硫普羅寧甘草甜素制劑解毒、抗氧自由基保護(hù)細(xì)胞骨架提高Na+-K+ATP酶活性抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子機(jī)制不詳？腺苷蛋氨酸還原型谷胱甘肽茵梔黃、苦黃增加膜的流動(dòng)性思美泰?多重作用機(jī)制，全面保護(hù)肝細(xì)胞磷脂酰膽堿硫普羅寧甘草甜29還原型谷胱甘肽

硫基團(tuán)作為電親和靶清除氧自由基，與有毒的物質(zhì)相結(jié)合而使毒性物質(zhì)滅活，通過(guò)谷胱甘肽-硫-轉(zhuǎn)化酶，將有毒物質(zhì)從膽汁中轉(zhuǎn)移出。硫普羅寧（凱西來(lái)）（N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸）

攜帶的游離巰基具有還原性，能與自由基（如羥自由基OH-、超氧自由基O2-、過(guò)氧化氫H2O2等）可逆性結(jié)合成為二硫化合物；同時(shí)又能激活超氧化物歧化酶的活性，加速自由基的消除

還原型谷胱甘肽30復(fù)方多烯磷脂酰膽堿