藥物化學(xué)第七版第六章-解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥課件

第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents

第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

AntipyreticA1§1.解熱鎮(zhèn)痛藥

AntipyreticAnalgesics解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞,使發(fā)熱的體溫降至正常對正常人的體溫沒有影響§1.解熱鎮(zhèn)痛藥

AntipyreticAnalgesi2解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機制解熱鎮(zhèn)痛藥可能的作用機制是抑制PG在下丘腦的生物合成.(抑制了PG環(huán)氧酶)但發(fā)現(xiàn),中樞的PG的合成和釋放并非引起機體發(fā)熱的唯一原因.發(fā)熱作用有可能有外周作用參與.在細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)源性白細(xì)胞致熱原被各種刺激因子刺激后被釋放出來解熱鎮(zhèn)痛藥可阻止細(xì)胞受外源性致熱原刺激的激活,或抑制其在外源性致熱原刺激下釋放內(nèi)源性白細(xì)胞致熱原.解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機制解熱鎮(zhèn)痛藥可能的作用機制是抑制PG在下丘3藥物化學(xué)第七版第六章-解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥ppt課件4嗎啡類鎮(zhèn)痛藥

解熱鎮(zhèn)痛藥作用機制:作用于阿片受體抑制PG的生物合成適應(yīng)癥:中樞鎮(zhèn)痛、外周鈍痛內(nèi)臟絞痛副作用:麻醉、成癮、無成癮、無耐藥耐藥、呼吸抑制外周鈍痛:牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛嗎啡類鎮(zhèn)痛藥5解熱鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類型水楊酸類:阿司匹林苯胺類:對乙酰氨基酚吡唑酮類:安乃近解熱鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類型水楊酸類:阿司匹林6一.水楊酸類:阿司匹林2-(乙酰氧基)苯甲酸一.水楊酸類:阿司匹林2-(乙酰氧基)苯甲酸7理化性質(zhì)1.性狀:白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,無臭或微帶醋酸臭味,味微酸.在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解,在水中或無水乙醚中微溶.理化性質(zhì)1.性狀:82.弱酸性和水解性:在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解,但同時分解.阿司匹林固體遇濕氣即緩慢水解.2.弱酸性和水解性:93.水解產(chǎn)物水楊酸易被氧化(酚羥基的還原性):在空氣中可慢慢變成淡黃、紅棕甚至深棕色.水溶液變化更快.堿、光線、升高溫度、微量的銅、鐵離子可促進(jìn)反應(yīng).分子中的酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì).黃色或藍(lán)至黑色黃色或藍(lán)至黑色104.鑒別反應(yīng):Aspirin的水溶液加熱,放冷后,與三氯化鐵溶液反應(yīng)→紫堇色Aspirin的碳酸鈉溶液加熱,放冷后,與稀硫酸反應(yīng)→白色沉淀和醋酸臭氣.藥物化學(xué)第七版第六章-解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥ppt課件11合成合成12體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝13臨床用途Aspirin為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑.廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等.Aspirin還能抑制血小板中血栓素A2的合成,具有強效的抑制血小板凝集作用.用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療.預(yù)防血栓的形成.預(yù)防結(jié)腸癌.臨床用途Aspirin為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑.14不良反應(yīng)對胃粘膜的刺激,可引起胃和十二指腸出血等癥.由于游離羧基的存在不良反應(yīng)對胃粘膜的刺激,可引起胃和十二指腸出血等癥.15二.苯胺類:對乙酰氨基酚:N-(4-羥基苯基)乙酰胺二.苯胺類:對乙酰氨基酚:N-(4-羥基苯基)乙酰胺16理化性質(zhì)1.性狀:Paracetamol為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,無臭,味微苦.在熱水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶.理化性質(zhì)1.性狀:172.穩(wěn)定性:Paracetamol在空氣中穩(wěn)定.水溶液的穩(wěn)定性與pH值有關(guān).pH=6時最穩(wěn)定.在酸堿性條件下,穩(wěn)定性差,易水解2.穩(wěn)定性:183.鑒別反應(yīng):Paracetamol的水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)→藍(lán)紫色Paracetamol的稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后,與堿性的β-萘酚反應(yīng)→紅色對氨基酚的重氮偶合反應(yīng)3.鑒別反應(yīng):19體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝20臨床用途Paracetamol具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用.臨床用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等.Paracetamol解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相當(dāng),但無抗炎作用:Paracetamol只能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的PG合成,對外周的PG合成無影響.臨床用途Paracetamol具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用.21貝諾酯(Benorilate):制成酯(阿司匹林和對乙酰氨基酚成酯)又稱撲炎痛.適宜兒童解熱.貝諾酯(Benorilate):制成酯(阿司匹林和對乙22氟苯柳(Fulfenisal):阿司匹林羧基對位引入對氟苯基氟苯柳(Fulfenisal):阿司匹林羧基對位引入對氟苯基23二氟尼柳(Diflunisal):水楊酸的羧基對位引入2,4-二氟苯基二氟尼柳(Diflunisal):水楊酸的羧基對位引入2,424三、吡唑酮類

安替比林氨替比林安乃近異丙安替比林在早年試圖合成抗瘧藥奎寧的研究中，意外獲得了有效的解熱鎮(zhèn)痛藥安替比林（Antipyrine）。Antipyrine在1884年應(yīng)用于臨床。以3-吡唑酮的結(jié)構(gòu)出發(fā)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，主要是環(huán)4位上取代基的改變，找到了一些強效的解熱鎮(zhèn)痛藥。仿照嗎啡結(jié)構(gòu)中的甲氨基，在Antipyrine分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（Aminopyrine）。三、吡唑酮類安替比林氨替比林25三、吡唑酮類Aminopyrine的解熱、鎮(zhèn)痛作用持久，且對胃無刺激性，曾廣泛用于臨床。但該藥物可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等，后退出了臨床，我國已于1982年予以淘汰。為了增加Aminopyrine的水溶性，在其結(jié)構(gòu)中引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉，得到了安乃近（MetamizoleSodium，Analgin），又名羅瓦爾精（Novalgin）。該品的解熱、鎮(zhèn)痛作用迅速而強大，且可制成注射液應(yīng)用，但可引起粒細(xì)胞缺乏癥。故MetamizoleSodium不作首選藥，僅在病情危重，其他藥物無效時，用于緊急退熱。為了增強這類藥物的解熱鎮(zhèn)痛作用，降低毒性，合成了許多3-吡唑酮類化合物，其中異丙安替比林（Isopropylantipyrine）的鎮(zhèn)痛效果好，毒性較低，主要用作解熱鎮(zhèn)痛復(fù)方的組分。三、吡唑酮類Aminopyrine的解熱、鎮(zhèn)26§2.非甾體抗炎藥

NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents炎癥為機體對感染的一種防御機制,主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等.非甾體抗炎藥→相對甾體抗炎藥(如醋酸地塞米松)而言.解熱鎮(zhèn)痛藥(阿司匹林)也具有抗炎抗風(fēng)濕作用(苯胺類除外),但副作用較大.§2.非甾體抗炎藥

NonsteroidalAnti-27非甾體抗炎藥的作用機制抑制PG的合成酶,從而抑制PG的生物合成.臨床用途主要用于治療膠原組織疾病,如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等非甾體抗炎藥的作用機制28非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)類型1.吡唑酮類:羥布宗2.吲哚乙酸類:吲哚美辛3.鄰氨基苯甲酸類:甲芬鈉酸4.1,2-苯并噻嗪類:吡羅昔康5.苯乙酸類:雙氯芬鈉酸6.芳基丙酸類:布洛芬非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)類型1.吡唑酮類:羥布宗29一、3,5-吡唑烷二酮類羥布宗oxyphenbutazone化學(xué)名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione

一、3,5-吡唑烷二酮類羥布宗oxyphenbutazon30羥布宗的代謝羥布宗的代謝31羥布宗的合成羥布宗的合成32二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類此類藥物又稱為滅酸類藥物。鄰氨基苯甲酸類衍生物都具有較強的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、嗜睡等構(gòu)效關(guān)系研究表明：在不聯(lián)羧基的那一個苯環(huán)（N-芳核）上的2，3，6位上有取代基的化合物具有較好的活性，其中以2，3位取代的活性較高。由于鄰位取代基R1的存在，使N-芳核離開鄰氨基苯甲酸的平面。因此，該類藥物兩個疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的結(jié)構(gòu)中由于位阻關(guān)系使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能共平面，這種非共平面的結(jié)構(gòu)可能更適合于抗炎受體。鄰氨基苯甲酸中的N原子若以其電子等排體O、S或CH2置換時則活性降低。苯甲酸也可置換成3-吡啶甲酸（煙酸），這類藥物的通用名的詞干中用一個“尼”字。二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類此類藥物又稱為滅酸類藥物。鄰氨基苯33藥物名稱XR1R2R3甲芬那酸MefenamicAcidCHCH3CH3H氟芬那酸FlufenamicAcidCHHCF3H甲氯芬酸MeclofenamicAcidCHClCH3Cl二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類藥物名稱XR1R2R3甲芬那酸CHCH3CH3H氟芬那酸CH34單氯那芬那酸ChlofenamicAcidCHHClH尼氟酸NiflumicAcidNHCF3H氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛FlunixinNCH3CF3H單氯那芬那酸CHHClH尼氟酸NHCF3H氯尼辛NCH3Cl35甲芬那酸mefenamicacid二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類化學(xué)名:N-[（2，3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸2-[（2，3-dimethylphenyl）amino]benzoicacid甲芬那酸mefenamicacid二、N-芳基鄰氨基苯甲36二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類甲芬那酸代謝二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類甲芬那酸代謝37三、芳基烷酸類芳基丙酸類芳基乙酸類1.吲哚乙酸衍生物5-羥色胺色氨酸吲哚美辛是5-羥色胺的衍生物。在20世紀(jì)50年代，研究者考慮到5-羥色胺是炎癥介質(zhì)之一和風(fēng)濕痛患者的色氨酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。在20世紀(jì)50年代，考慮到5-羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個化學(xué)致痛物質(zhì)，5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動物模型，篩選了合成得到的350個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛，吲哚美辛的抗炎活性比可的松強5倍，比保泰松強2.5倍，這引起了人們極大的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對抗5-HT，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成。三、芳基烷酸類芳基丙酸類芳基乙酸類1.吲哚乙酸衍生物5-羥38對indomethacin的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，3位側(cè)鏈的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或?；〈?，則活性降低。其抗炎活性強度，與其酸性強度成正相關(guān)，酸性強的，抗炎活性較大。在羧基α位引入甲基，其活性無改變；但α位引入羥基則活性下降。5位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙?；⒎热〈?，這些取代的化合物均比未取代的化合物或5-氯化合物活性強。2位甲基取代比2位芳環(huán)取代物的活性強。這可能是由于甲基的立體排斥作用，可使N-芳?；幱谂c具有甲氧基苯核同側(cè)的優(yōu)勢構(gòu)象，加強了和受體的作用。N-上的?；〈锉韧榛〈锟寡谆钚詮?，故常用芳?；〈?。N-苯甲?；鶎ξ蝗〈幕钚匀〈樞驗镃l，F(xiàn)，CH3S>CH3SO，SH>CF3。1.吲哚乙酸衍生物舒林酸齊多美辛Sulindaczidometacin對indomethacin的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，3位側(cè)39利用電子等排原理，將吲哚環(huán)上的—N—換成—CH—得到茚類衍生物，找到了舒林酸（sulindac）。舒林酸有幾何異構(gòu)，藥用順式體（Z），這可保證亞磺酰苯基與茚的苯環(huán)在同側(cè)，舒林酸屬前體藥物，它在體外無效。在體內(nèi)經(jīng)肝代謝，甲基亞砜基被還原為甲硫基化合物而顯示生物活性。舒林酸自腎臟排泄較慢，半衰期長，故起效慢，作用持久。具有副作用較輕、耐受性好、長期服用不易引起腎壞死等特點。齊多美辛（zidometacin）為indomethacin中氯原子以疊氮基取代的化合物，動物實驗顯示比indomethacin的抗炎作用強，且毒性較低。1.吲哚乙酸衍生物舒林酸的發(fā)現(xiàn)吲哚美辛具有較強的酸性，對胃腸道的刺激較大，且對肝功能和造血系統(tǒng)也有影響。在對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造時，利用生物電子等排原理，用-CH=代替–N=,將吲哚環(huán)改為茚環(huán)，得到了舒林酸（Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，鎮(zhèn)痛效果略強于吲哚美辛。舒林酸是一個前體藥物，需要在體內(nèi)經(jīng)肝代謝后，甲基亞砜基團(tuán)還原為甲硫基后才能產(chǎn)生生物活性。而甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。因此，舒林酸臨床使用時，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好。利用電子等排原理，將吲哚環(huán)上的—N—換成—CH—得到40舒林酸的代謝舒林酸的代謝41三、芳基烷酸類吲哚美辛lndomethacin2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid三、芳基烷酸類吲哚美辛lndomethacin2-甲基-42吲哚美辛代謝吲哚美辛代謝43吲哚美辛的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基團(tuán)，其酸性強度與抗炎活性成正比，若將羧基改為其他基團(tuán)，則抗炎活性消失。2-位甲基取代比芳基取代的活性強。因為甲基的立體作用使N-芳烷基處于與具有甲氧基的苯環(huán)同側(cè)的優(yōu)勢構(gòu)象，加強了和受體的結(jié)合。5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基團(tuán)取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性強。1-位N-酰基化比N-烷基化的抗炎活性強，N-芳?；幕钚暂^好。N-芳?；鶎ξ蝗〈鶎钚缘挠绊戫樞驗椋篊l,F,CH3S>CH3SO,SH>CF3。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。吲哚美辛的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系3-位的乙酸基是抗炎活44三、芳基烷酸類芳基丙酸類芳基乙酸類2.其他芳基乙酸藥物將Indometacin結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲?；?，得到了托美丁鈉（TolmetinSodium）。本品經(jīng)動物試驗證明具有較強的解熱作用，其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的3~13倍和8~15倍。人體口服吸收迅速完全，20~60min可達(dá)血漿峰濃度，8h后幾乎從血漿中排盡。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎等。三、芳基烷酸類芳基丙酸類芳基乙酸類2.其他芳基乙酸藥物45依托度酸（Etodolac）含有三環(huán)結(jié)構(gòu)，其鎮(zhèn)痛消炎作用與Aspirin相當(dāng)。它可以在炎癥部位選擇性的抑制前列腺素的生物合成，對胃和腎臟的前列腺素的生成沒有影響，其副作用發(fā)生率較低。適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及抑制輕度至中度疼痛。三、芳基烷酸類依托度酸（Etodolac）含有三環(huán)結(jié)構(gòu)，其46

三、芳基烷酸類雙氯芬酸鈉

DiclofenacSodium2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsalt本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品藥效強，不良反應(yīng)少，劑量小，個體差異小。是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。三、芳基烷酸類雙氯芬酸鈉DiclofenacSo47雙氯滅痛體內(nèi)的代謝雙氯滅痛體內(nèi)的代謝48芳基乙酸的前藥非酸性前體藥物，經(jīng)小腸吸收。其本身無COX抑制活性，經(jīng)肝臟首過代謝為活性代謝物即原藥6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。Nabumetone在體內(nèi)對COX-2有選擇性抑制作用，不影響血小板聚集且腎功能不受損害。用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，服后對胃腸道不良反應(yīng)較低。Nabumetone原藥的結(jié)構(gòu)與芳基丙酸類的萘普生極為相似。具有γ-酮酸的結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)代謝，生成聯(lián)苯乙酸而發(fā)揮藥效，直接服用聯(lián)苯乙酸的刺激性較大。Fenbufen也是COX的抑制劑，為長效抗炎藥。其抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之間，副作用較小，特別是胃腸道反應(yīng)小芳基乙酸的前藥非酸性前體藥物，經(jīng)小腸吸收。其本身49芬布芬的代謝化學(xué)芬布芬的代謝化學(xué)50芳基丙酸類20世紀(jì)60年代在研究某些植物生長激素時，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在對上述結(jié)構(gòu)類型的構(gòu)效關(guān)系研究中，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加。4-異丁基苯乙酸具有較好的消炎鎮(zhèn)痛作用，對胃腸道刺激性較小，1966年應(yīng)用于臨床后，發(fā)現(xiàn)它對肝臟有一定毒性。后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在乙酸基的α碳原子上引入甲基，得到4-異丁基-α-甲基苯乙酸，即布洛芬,不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強，且毒性也有所降低。用于臨床上治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽炎、喉炎及支氣管炎等。芳基丙酸類20世紀(jì)60年代在研究某些植物生長激素51芳基丙酸類藥物芳基丙酸類藥物52藥物化學(xué)第七版第六章-解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥ppt課件53芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系①Ar為一平面結(jié)構(gòu)芳香環(huán)或芳雜環(huán)；②羧基與芳香環(huán)Ar之間相距一個或一個以上碳原子；在羧基的α位有一個甲基，以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，使其保持適合與受體或酶結(jié)合的構(gòu)象，以增強消炎鎮(zhèn)痛作用；③在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）上可以引入另一個疏水基團(tuán)，如烷基、芳環(huán)（苯環(huán)或芳雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。這個疏水基團(tuán)可以在羧基的對位或間位，如在羧基的間位引入疏水基團(tuán)得到的非諾洛芬（fenoprofen）、酮洛芬（ketoprofen）、噻洛芬酸（tiaprofenicacid）、舒洛芬（suprofen）等，活性均有所加強；④在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）的對位引入另一疏水基團(tuán)后，還可在間位引入一個吸電子基團(tuán)，如F、Cl等，可以加強抗炎活性。這是因為間位的取代基可以使對位的疏水基團(tuán)（尤其是苯環(huán)）產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)，與芳基丙酸的芳環(huán)處于非共平面狀態(tài)，這有利于與受體或酶的結(jié)合。如氟比洛芬（flubiprofen）和吡洛芬（piroprofen），活性均有所加強。芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系①Ar為一平面結(jié)構(gòu)芳香環(huán)或芳雜環(huán)；②54芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系芳丙酸類藥物的羧基α-位碳原子為手性碳原子，同一化合物的對映異構(gòu)體之間在生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面均有差異。通常（S）異構(gòu)體的活性高于（R）異構(gòu)體，如萘普生（S）異構(gòu)體的活性是（R）異構(gòu)體的35倍，而布洛芬（S）異構(gòu)體的活性比（R）異構(gòu)體強28倍。但目前，僅萘普生和布洛芬是以單一的純異構(gòu)體上市，其余的此類藥物仍以消旋混合物的形式用于臨床。芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系芳丙酸類藥物的羧基α-位碳原子為手性551.布洛芬(Ibuprofen):2-(4-異丁基苯基)丙酸1.布洛芬(Ibuprofen):2-(4-異丁基苯基)丙56理化性質(zhì)1.性狀:白色結(jié)晶性粉末,有異臭,無味.不容易水,易溶于乙醇乙醚氯仿及丙酮.2.酸性:溶于NaOH,Na2CO3.理化性質(zhì)1.性狀:57合成CH2=CHCH3Na-CCH3COClAlCl3ClCH2COOC2H5CH3CH2ONaNaOHHCl1.AgNO3,OH-2.H+合成CH2=CHCH3CH3COClClCH2COOC2H558布洛芬的代謝布洛芬的代謝59臨床用途Ibuprofen具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用.Ibuprofen為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥.適用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、咽喉炎及支氣管炎等.臨床用途Ibuprofen具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用.60萘普生naproxen化學(xué)名：（＋）-a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸

（aS）-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneaceticacid

萘普生的代謝萘普生naproxen化學(xué)名：（＋）-a-甲基-6-甲氧基61萘普生的合成三、芳基烷酸類萘普生的合成三、芳基烷酸類621,2-苯并噻嗪類昔康類藥物（oxicams），其結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明，R1為甲基時，活性最強，而R則可以是芳核或芳雜環(huán)。此類藥物多顯酸性，其pKa值在4～6之間。芳雜環(huán)取代時的酸性大于芳香核衍生物。這些使得酸性更強，且更有利于電荷分散而穩(wěn)定

1,2-苯并噻嗪類昔康類藥物（oxicams），其631,2-苯并噻嗪類1,2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥被稱為昔康類（Oxicams），是一類結(jié)構(gòu)中含有酸性烯醇羥基的化合物。該類藥物是20世紀(jì)70年代，Pfizer公司為了得到不含羧酸的抗炎藥，篩選了不同結(jié)構(gòu)的苯并雜環(huán)化合物后而得到的一類抗炎藥。本類藥物雖無羧基，但亦有酸性，pKa在4~6之間。該類藥物的副反應(yīng)的發(fā)生率較高，但意外的是，一般非甾抗炎藥的胃腸道刺激的反應(yīng)較小。后來發(fā)現(xiàn)，該類藥物對COX-2的抑制作用比COX-1的作用強，有一定的選擇性。吡羅昔康舒多昔康

美洛昔康

1,2-苯并噻嗪類1,2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥641,2-苯并噻嗪類代表藥物有吡羅昔康(Piroxicam)、舒多昔康(Sudoxicam)、美洛昔康（Meloxicam）、噻吩昔康（Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam），均為抗炎鎮(zhèn)痛效果強、毒性小的長效藥物。美洛昔康對環(huán)氧合酶-2（COX-2）的選擇性較高，因而致潰瘍的副作用小。安吡昔康（Ampiroxicam）是吡羅昔康的前體藥物，口服后在胃腸道中轉(zhuǎn)化為吡羅昔康產(chǎn)生作用，其副作用比原藥低。這類藥物的半衰期都比較長，吡羅昔康可達(dá)36~45h。噻吩昔康伊索昔康安吡昔康1,2-苯并噻嗪類代表藥物有吡羅昔康(Pir651,2-苯并噻嗪類吡羅昔康Piroxicam2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide。又名炎痛喜康。1,2-苯并噻嗪類吡羅昔康Piroxicam2-甲基-466AB吡羅昔康具有酸性，pKa為6.3，其他昔康類藥物的pKa值大都在4～6之間，原因是昔康類藥物分子中存在著互變異構(gòu)，使形式B較穩(wěn)定，也有人解釋為有一插烯的羧酸。吡羅昔康的合成AB吡羅昔康具有酸性，p67吡羅昔康的代謝吡羅昔康的代謝68選擇性COX-2抑制劑1.COX-2選擇性抑制劑的分子基礎(chǔ)

COX-1和COX-2的活性位點區(qū)域存在結(jié)構(gòu)差別。Hawkey對COX空間結(jié)構(gòu)有一個簡明的