腫瘤藥物相關(guān)肝損傷及病例分享課件整理

腫瘤藥物相關(guān)肝損傷及病例分享36、如果我們國家的法律中只有某種神靈，而不是殫精竭慮將神靈揉進(jìn)憲法，總體上來說，法律就會(huì)更好?！R克·吐溫37、綱紀(jì)廢棄之日，便是暴政興起之時(shí)?！ての锾?8、若是沒有公眾輿論的支持，法律是絲毫沒有力量的?！屏ζ账?9、一個(gè)判例造出另一個(gè)判例，它們迅速累聚，進(jìn)而變成法律。——朱尼厄斯40、人類法律，事物有規(guī)律，這是不容忽視的?！獝郢I(xiàn)生腫瘤藥物相關(guān)肝損傷及病例分享腫瘤藥物相關(guān)肝損傷及病例分享36、如果我們國家的法律中只有某種神靈，而不是殫精竭慮將神靈揉進(jìn)憲法，總體上來說，法律就會(huì)更好。——馬克·吐溫37、綱紀(jì)廢棄之日，便是暴政興起之時(shí)?！ての锾?8、若是沒有公眾輿論的支持，法律是絲毫沒有力量的?！屏ζ账?9、一個(gè)判例造出另一個(gè)判例，它們迅速累聚，進(jìn)而變成法律?！炷岫蛩?0、人類法律，事物有規(guī)律，這是不容忽視的?！獝郢I(xiàn)生腫瘤藥物相關(guān)肝損傷及病例分享蘇州市吳中人民醫(yī)院腫瘤血液科周頤1DI流行病學(xué)·2DI的診斷及治療3病例分析【基金項(xiàng)目】國家自然科學(xué)基金（81560035，81360352，81272630）。分子病理學(xué)是20世紀(jì)70年代初隨著疾病的細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展和相互滲透形成的一個(gè)分支學(xué)科，分子病理診斷根據(jù)特征性的分子基因變異進(jìn)一步證實(shí)或直接做出病理診斷，同時(shí)還提供疾病發(fā)生的基因路徑、發(fā)病機(jī)制、發(fā)病易感性和治療與預(yù)后評(píng)估等多種分子學(xué)信息[1]，推進(jìn)了臨床病理學(xué)的廣泛應(yīng)用以及病理科研的創(chuàng)新和進(jìn)步。新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科根據(jù)中國合格評(píng)定國家認(rèn)可委員會(huì)（CNAS）對(duì)實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可的要求，于2012年在新疆率先建立了標(biāo)準(zhǔn)化的分子病理檢測體系平臺(tái)，并且在研究生中開設(shè)《分子病理學(xué)》課程，本文結(jié)合我院在該課程教學(xué)中的經(jīng)驗(yàn)，在其教學(xué)內(nèi)容、方法等方面進(jìn)行初步探索，為分子病理學(xué)教學(xué)研究提供一些經(jīng)驗(yàn)和借鑒。1.分子病理學(xué)技術(shù)的應(yīng)用分子病理技術(shù)涵蓋了DNA、RNA及蛋白質(zhì)相關(guān)檢測和分析技術(shù)，目前主要應(yīng)用的臨床病理診斷技術(shù)包括：①原位雜交技術(shù)，將特定標(biāo)記核酸探針與細(xì)胞或組織切片中的核酸進(jìn)行雜交，從而對(duì)特定核酸順序進(jìn)行精確定量定位的過程。應(yīng)用于細(xì)胞特異性mRNA轉(zhuǎn)錄的定位、基因圖譜、基因表達(dá)和基因組進(jìn)化的研究?？捎糜谳o助診斷EB病毒相關(guān)的多種疾?。虎跓晒庠浑s交（FISH）應(yīng)用熒光素標(biāo)記的探針與組織細(xì)胞中待測核酸反應(yīng)形成雜交體，并采用熒光顯微鏡或激光共聚焦顯微鏡觀察信號(hào)表達(dá)。主要檢測染色體擴(kuò)增、易位、缺失、重復(fù)、變異等，如乳腺癌、胃癌中HER-2基因的擴(kuò)增，肺癌中ALK基因的融合，淋巴瘤中各種非隨機(jī)性染色體易位，為腫瘤患者的靶向治療提供依據(jù)，也可協(xié)助淋巴瘤、軟組織腫瘤的診斷和鑒別診斷；③聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）設(shè)計(jì)特異引物，在TaqDNA聚合酶催化作用下，經(jīng)過高溫變性、低溫退火和適溫延伸3個(gè)步驟反復(fù)循環(huán)，對(duì)某一特定模板的特定區(qū)域進(jìn)行擴(kuò)增，反應(yīng)結(jié)束后應(yīng)用凝膠電泳或測序等方法分析產(chǎn)物[2]；④實(shí)時(shí)熒光定量PCR（realtime-PCR）借助熒光信號(hào)來檢測PCR產(chǎn)物，通過熒光染料或熒光標(biāo)記的特異探針，對(duì)PCR產(chǎn)物進(jìn)行標(biāo)記跟蹤，實(shí)時(shí)檢測整個(gè)PCR進(jìn)程。在易位基因的檢測、細(xì)胞因子的表達(dá)分析、腫瘤耐藥基因表達(dá)的研究及病毒感染的定量監(jiān)測中廣泛應(yīng)用；⑤DNA測序，利用DNA聚合酶延伸結(jié)合在待定序列模板上的引物；例如c-Kit和PDGFRA基因突變，協(xié)助胃腸道間質(zhì)瘤的診斷，并為臨床采用靶向治療藥物-格列衛(wèi)提供依據(jù)；K-ras、BRAF基因突變檢測，是否存在突變是消化道腫瘤及肺癌中應(yīng)用靶向藥EGFR抑制劑敏感性和預(yù)后的主要依據(jù)；IDH1/2基因檢測可用于少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤與其他膠質(zhì)瘤的鑒別診斷，并把該基因作為靶點(diǎn)檢測應(yīng)用于某些類型的膠質(zhì)瘤靶向治療寫入指南中；⑥高通量測序，在于四色熒光標(biāo)記寡核苷酸的連續(xù)連接合成為基礎(chǔ)，取代了傳統(tǒng)的聚合酶連接反應(yīng)，可對(duì)單拷貝DNA片段進(jìn)行大規(guī)模擴(kuò)增和高通量并行測序。在肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、包括白血病在內(nèi)的造血系統(tǒng)等六種惡性實(shí)體瘤開展以NGS技術(shù)為主的驅(qū)動(dòng)基因譜分析，能更好的幫助臨床醫(yī)生在實(shí)際臨床患者診療中，提升診斷水平，做出合理正確決策，提高患者生存質(zhì)量。2.分子病理學(xué)課程的現(xiàn)狀分析分子病理學(xué)從傳統(tǒng)病理形態(tài)學(xué)概念深入分子或基因水平，分子病理診斷的大部分高端技術(shù)已日趨成熟，但目前還主要用于研究領(lǐng)域，真正用于臨床檢測的分子病理技術(shù)開展的還不夠成熟，操作復(fù)雜、難于掌握其優(yōu)化條件是重要原因之一，而且分子病理診斷技術(shù)還不能夠完全取代許多目前通用的、行之有效的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室診斷方法。在美國，必須要獲得美國病理醫(yī)師執(zhí)照，并且通過美國病理學(xué)委員會(huì)專門設(shè)立的分子遺傳病理學(xué)的考試科目，才能獲得執(zhí)業(yè)許可證。目前我國分子病理學(xué)技術(shù)在臨床正處于全方位發(fā)展和應(yīng)用的提升階段，也有相關(guān)分子生物學(xué)檢測技術(shù)如PCR、FISH、IHC進(jìn)行輔助診斷，病理學(xué)教育方面，國內(nèi)部分醫(yī)科大學(xué)嘗試開設(shè)了分子病理學(xué)課程，重點(diǎn)向研究生介紹分子生物學(xué)技術(shù)的基本原理及其在病理學(xué)研究中的應(yīng)用，課程的內(nèi)容的和要求均不能滿足分子病理從業(yè)人員的需求，亟待豐富和完善病理教學(xué)大綱中有關(guān)分子病理學(xué)內(nèi)容，應(yīng)該將分子病理學(xué)引入教學(xué)中，提升分子病理學(xué)的教學(xué)效果，使院校畢業(yè)人員更好地適應(yīng)臨床發(fā)展的需要。3.分子病理學(xué)課程模式的探索1）教學(xué)目標(biāo)和內(nèi)容的改革分子病理學(xué)屬于前沿學(xué)科、邊緣學(xué)科，應(yīng)用分子生物學(xué)理論、技術(shù)和方法，結(jié)合傳統(tǒng)病理學(xué)基礎(chǔ)，從蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子水平上研究疾病的發(fā)生發(fā)展過程，是培養(yǎng)高素質(zhì)醫(yī)學(xué)研究生的重要學(xué)科，但是教學(xué)大綱中分子病理學(xué)內(nèi)容較為薄弱，僅作為一般了解內(nèi)容簡單介紹了部分分子生物學(xué)技術(shù)應(yīng)用，無法滿足實(shí)際病理學(xué)診斷需求，應(yīng)該將分子病理學(xué)課程引入常規(guī)病理教學(xué)并進(jìn)行推廣。分子病理學(xué)重點(diǎn)是學(xué)習(xí)分子病理學(xué)的研究進(jìn)展以及新技術(shù)及新方法的應(yīng)用。目前為止沒有系統(tǒng)的分子病理診斷相關(guān)的教材，目前只能參考劉彤華主編的《診斷病理學(xué)》、《阿克曼外科病理學(xué)》及最新的文獻(xiàn)報(bào)道，教學(xué)的內(nèi)容遠(yuǎn)不能滿足對(duì)病理實(shí)用型人才的需求。2013年修訂人民衛(wèi)生出版社出版的國家“十二五”本科規(guī)劃教材《病理學(xué)》（第八版）中增加了相關(guān)分子生物學(xué)的一些內(nèi)容，使病理學(xué)的觀察從器官、細(xì)胞水平，深入亞細(xì)胞、蛋白表達(dá)及基因的改變。并且有針對(duì)性地增加了某些重大疾病發(fā)生分子機(jī)制的研究進(jìn)展，乳腺癌的分子分型?c靶向治療，淋巴瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類等最新研究成果。但都僅僅是熟悉和了解的內(nèi)容，加上近年各種腫瘤相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)和新研究技術(shù)的應(yīng)用，WHO分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷的更新，并且出現(xiàn)了一大批以分子病理結(jié)果命名的腫瘤名稱，對(duì)病理診斷提出了更高的要求。2）教學(xué)方法的改革分子病理學(xué)課程專業(yè)性與實(shí)踐性強(qiáng)，學(xué)生理解、掌握難度較大，理論抽象、枯燥，學(xué)習(xí)的過程中應(yīng)該將分子病理學(xué)技術(shù)與病理形態(tài)學(xué)觀察有機(jī)地結(jié)合起來，避免脫節(jié)與抽象化，造成學(xué)生在學(xué)習(xí)和掌握的過程中感到枯燥和乏味，晦澀難懂，甚至失去了學(xué)習(xí)的興趣，要求授課的教師具有豐富的理論知識(shí)和臨床病理診斷實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，在授課的過程中要做到理論結(jié)合實(shí)際，要求學(xué)生掌握教科書上的理論知識(shí)的同時(shí)又能將學(xué)到的理論知識(shí)應(yīng)用于實(shí)踐；基礎(chǔ)結(jié)合臨床，講述每種疾病都要從發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、病理形態(tài)學(xué)改變、鑒別診斷、治療手段以及目前該疾病在分子病理方面的最新的進(jìn)展，提高學(xué)生分析問題解決問題的能力；分子病理結(jié)合臨床病理，分子病理技術(shù)最終是為臨床病理診斷提供依據(jù)的，對(duì)于其應(yīng)用的原理和研究原則的熟知和掌握應(yīng)是分子病理教學(xué)首要的任務(wù)；教學(xué)結(jié)合科研，引導(dǎo)學(xué)生對(duì)感興趣的內(nèi)容進(jìn)行深入的探討和研究，培養(yǎng)科研興趣提高科研能力。分子病理學(xué)課程的學(xué)習(xí)不能僅僅局限于課堂，標(biāo)準(zhǔn)化的分子實(shí)驗(yàn)室是學(xué)生學(xué)習(xí)的第二課堂，加強(qiáng)學(xué)生的動(dòng)手操作能力，熟練掌握目前主要應(yīng)用的臨床病理診斷技術(shù)例如：原位雜交、FISH、PCR、rt-PCR、測序、NGS等等，學(xué)以致用。同時(shí)病理教學(xué)的實(shí)施對(duì)象，不僅是局限于病理系學(xué)生，其他專業(yè)學(xué)生如腫瘤系、婦科學(xué)系、一些內(nèi)科系等都應(yīng)認(rèn)識(shí)到分子病理的重要性，并設(shè)置專門的課程進(jìn)行必修學(xué)習(xí)。只有這樣，才能充分地聯(lián)合病理學(xué)科與臨床各學(xué)科，將分子病理學(xué)研究和應(yīng)用發(fā)揮出其應(yīng)有的價(jià)值和作用。4.結(jié)語2015年1月底，美國總統(tǒng)奧巴馬在2015年宣布一個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域新項(xiàng)目-精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃，無論是細(xì)胞治療還是基因治療，首先要通過分子病理診斷病情才能設(shè)計(jì)方案。在實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)療方案過程中，需要分子檢測技術(shù)、準(zhǔn)確的判斷標(biāo)準(zhǔn)和分析方法，將成為臨床醫(yī)生精準(zhǔn)治療的參考，一方面對(duì)于患者，精準(zhǔn)用藥，提高藥物療效和安全性；另一方面對(duì)于臨床醫(yī)生，精準(zhǔn)用藥，更高效控制緩解患者病情，?櫬?統(tǒng)病理難以解決腫瘤病例增加更多診療方法，提高患者生存率。隨著醫(yī)療事業(yè)的迅速發(fā)展，病理診斷將會(huì)形成組織病理學(xué)、免疫病理學(xué)和分子病理學(xué)三足鼎立的模式，分子病理學(xué)的作用舉足輕重，要求醫(yī)學(xué)高校充實(shí)教學(xué)內(nèi)容，轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式，培養(yǎng)應(yīng)用型人才，才能適應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展模式。要體現(xiàn)實(shí)用性，具體性，指導(dǎo)性，并堅(jiān)持不懈，持之以恒。在課程改革的今天，寫“教學(xué)后記”是一種良好的教學(xué)習(xí)慣。能否堅(jiān)持對(duì)自己的教學(xué)行為進(jìn)行反思是一個(gè)教師進(jìn)取心、責(zé)任心、勇氣和意志力的表現(xiàn)，是教師能否在教學(xué)實(shí)踐中運(yùn)用好教學(xué)新理念的決定因素。教學(xué)后記被看作是教師職業(yè)發(fā)展的決定因素。葉瀾教授說過“一個(gè)教師寫一輩子教案不一定成為名師，如果一個(gè)教師寫三年的教學(xué)后記，有可能成為名師。”這句話反映出教學(xué)后記對(duì)教師專業(yè)發(fā)展的重要性?！敖虒W(xué)后記”是教師課后對(duì)課堂教學(xué)中出現(xiàn)的問題及師生交流結(jié)果所寫的回顧，反思。20世紀(jì)80年代以來，北美大陸教育界掀起了一場以開展“反思型實(shí)踐”和“反思型教育”為中心的教師教育運(yùn)動(dòng)。通過研究，揭示了寫“教學(xué)后記”是從一名新教師走向反思型教師最終成為專家型教師的一條有效途徑。但也有一些教師對(duì)寫“教學(xué)后記”不以為然?！敖虒W(xué)后記”可以不斷提升教師自身的素質(zhì)，可以引領(lǐng)學(xué)生教學(xué)相長。很多時(shí)候，寫“教學(xué)后記”是有感而發(fā)，不用拘泥任何文體，但一定要體現(xiàn)實(shí)用性，具體性，指導(dǎo)性，并堅(jiān)持不懈，持之以恒。今天就與“教學(xué)后記”有關(guān)的問題進(jìn)行如下探討。一、“教學(xué)后記”的必要性“教學(xué)后記”是教師以自己的教學(xué)活動(dòng)為思考對(duì)象，對(duì)自己所做出的行為、決策以及由此產(chǎn)生的結(jié)果進(jìn)行審視和分析的過程?！敖虒W(xué)后記是一種有益的思維活動(dòng)。它一方面是對(duì)自己在教學(xué)中的正確行為予以肯定，不斷地積累經(jīng)驗(yàn)；另一方面又是自己同自己“過不去”挑自己的刺，找出在教學(xué)實(shí)踐中與教學(xué)新理念不相吻合的甚至和教學(xué)新理念相違背的做法，進(jìn)行自我批評(píng)，并且予以改正，不斷的完善自己的教學(xué)行為，使自己以后的教學(xué)行為更加完美。新課程非常強(qiáng)調(diào)教師寫教學(xué)后記（反思），被認(rèn)為是“教師專業(yè)發(fā)展和自我成長的核心因素”。美國心理學(xué)家波斯納提出教師成長的公式：成長=經(jīng)驗(yàn)+反思。也特別強(qiáng)調(diào)反思在教師成長中的重要作用。我對(duì)這個(gè)公式的理解是：要想成為一名優(yōu)秀教師，除了具備一定的教學(xué)經(jīng)驗(yàn)外，還必須具備不斷反思的意識(shí)，唯有如此，才能使自己與時(shí)俱進(jìn)；才能對(duì)自己提出更高更遠(yuǎn)的目標(biāo)，向教學(xué)藝術(shù)的殿堂邁進(jìn)。二、“教學(xué)后記”的意義優(yōu)秀的教師常常是反思型的教師。不少特級(jí)教師之所以教藝精湛，風(fēng)格獨(dú)特，是因?yàn)樗麄兪畮啄昴酥翑?shù)十年對(duì)教育教學(xué)進(jìn)行不懈的探索和總結(jié)，“教學(xué)后記”是他們進(jìn)行教學(xué)反思的首要環(huán)節(jié)，也是他們走向成功的一條重要經(jīng)驗(yàn)?！敖虒W(xué)后記“應(yīng)該是每位教師課后要做的第一件事，并且也是教師組織新的課堂教學(xué)的前奏。（一）改進(jìn)教學(xué)方法在教學(xué)中，由于教學(xué)內(nèi)容繁多以及教師的疏忽，往往會(huì)出現(xiàn)知識(shí)點(diǎn)遺漏等問題。教師如果不及時(shí)記錄下這些情況，進(jìn)行及時(shí)的調(diào)整等補(bǔ)救措施，就有可能自陷泥潭。而“教學(xué)后記”既能總結(jié)成功經(jīng)驗(yàn)，又能回顧不足之處，便于及時(shí)解決疑難問題。因此，“教學(xué)后記”能促使教師主動(dòng)走向反思，探索先進(jìn)的教育方法，提高教學(xué)效率，從而達(dá)到“減負(fù)“和”增效“的雙重目的。（二）培養(yǎng)創(chuàng)新思維“教學(xué)后記“有助于實(shí)施創(chuàng)新教育。我們的教育對(duì)象是一個(gè)個(gè)有個(gè)性，又充滿智慧的學(xué)生，他們的思維常常會(huì)在課堂上迸射出睿智的火花。教師如果能記錄下來并加入自己的分析思考，會(huì)使師生間的思維交融更加和諧。一篇篇“教學(xué)后記”并不是一個(gè)個(gè)孤零零的珠子，它們一旦串成閃光的“珍珠鏈”就能折射出教師教學(xué)理論從膚淺到深刻的光彩。同時(shí)“教學(xué)后記”能不斷提升教師的業(yè)務(wù)水平，讓教師的教學(xué)實(shí)踐從幼稚到成熟。三、“教學(xué)后記”的內(nèi)容“教學(xué)后記”記錄的是教師教學(xué)中遇到的一些問題或看法，是教師的切身體會(huì)?！敖虒W(xué)后記”一般不宜篇幅太長，一定要有重點(diǎn)，遵循實(shí)用性，具體性，指導(dǎo)性，借鑒性等原則。（一）總結(jié)精彩發(fā)揚(yáng)光大教學(xué)是一門科學(xué)，又是一門藝術(shù)。教師每上一節(jié)課總有精彩之處。比如：課堂氣氛特別活躍；教師靈機(jī)一動(dòng)，有了解決問題的妙想；教學(xué)效果超越了預(yù)先設(shè)計(jì)的目標(biāo)，引起了學(xué)生異乎尋常的共鳴；備課時(shí)未曾考慮到，而在課堂上突然閃現(xiàn)出靈感的火花。這些都是授課者應(yīng)該即使總結(jié)的內(nèi)容。（二）采集火花教學(xué)相長課堂上常會(huì)出現(xiàn)這樣的情況：學(xué)生的注意力集中后，經(jīng)過潛心思考和反復(fù)推敲，會(huì)出現(xiàn)創(chuàng)造性的思維火花，提出自己獨(dú)到的見解，有創(chuàng)意的問題，給課堂增添色彩。教師記錄下課堂上那些迸發(fā)學(xué)生智慧的火花的片段，不僅能有效地增進(jìn)對(duì)學(xué)生思想，性格，學(xué)習(xí)程度的了解，而且能彌補(bǔ)教師在教學(xué)上的不足，拓展教學(xué)思路。（三）實(shí)錄機(jī)智凝成智慧教師把授課過程中冒出的靈感或解決問題的方法既教學(xué)機(jī)智記錄下來，可供日后參考。如果說機(jī)智使教學(xué)得以順利進(jìn)行，那么課后的頓悟和反思更加可貴。因?yàn)檫@種反思可以使今后的教學(xué)更加完善并具有開放性。實(shí)錄教學(xué)機(jī)智的“教學(xué)后記”不是偶然為之的個(gè)人小結(jié)，而是編織在教師日常教學(xué)行為中的絲絲金線，使教師的教學(xué)行為處于一個(gè)具體的，動(dòng)態(tài)的，可以調(diào)控的系統(tǒng)中，使教師能夠清晰地看到在教學(xué)中的位置，避免盲目和走彎路。“教學(xué)后記”是教育的智慧。（四）品味心得改革創(chuàng)新反思型教師會(huì)利用“教學(xué)后記”與自己對(duì)話，反思型教師強(qiáng)調(diào)在選擇、確定、審視和檢討自己的教學(xué)行為時(shí)，必須加進(jìn)理性的思維，實(shí)現(xiàn)自己與自己對(duì)話。對(duì)教學(xué)中出現(xiàn)的問題能從多角度出發(fā)進(jìn)行清晰而透徹的分析并提出具有獨(dú)創(chuàng)性的，恰當(dāng)?shù)慕鉀Q方案。教師可以把學(xué)習(xí)教參資料等相關(guān)書籍、學(xué)習(xí)老教師的教學(xué)經(jīng)驗(yàn)、觀摩示范課和觀摩課的收獲記錄下來，寫入“教學(xué)后記”在今后的教學(xué)中加以消化、吸收，從而提高自身的教學(xué)水平。例如：在課堂中發(fā)現(xiàn)一些巧妙的設(shè)問，及時(shí)記錄下來并加以總結(jié)，運(yùn)用到自己的教學(xué)中。又如：在資料上看到好的教學(xué)個(gè)案，也及時(shí)地記錄下來、有針對(duì)性地引入、穿插到自己的課堂上。這些都會(huì)受到好的教學(xué)效果?！敖虒W(xué)后記”是教學(xué)反思的源頭工作。若及時(shí)寫，堅(jiān)持不懈的寫，必能以寫促思、以寫促改，必能從課堂教學(xué)中探索出一些帶有規(guī)律性的東西，形成自己獨(dú)特的教學(xué)風(fēng)格，使自己成為一個(gè)成熟的反思型教師乃至教學(xué)專家。腫瘤藥物相關(guān)肝損傷及病例分享36、如果我們國家的法律中只有某1腫瘤藥物相關(guān)肝損傷及病例分享蘇州市吳中人民醫(yī)院腫瘤血液科周頤腫瘤藥物相關(guān)肝損傷及病例分享21DI流行病學(xué)·2DI的診斷及治療3病例分析1DI流行病學(xué)3腫瘤藥物相關(guān)肝損傷及病例分享課件整理4腫瘤藥物相關(guān)肝損傷及病例分享課件整理5腫瘤藥物相關(guān)肝損傷及病例分享課件整理6抗腫瘤藥物與急性肝衰竭>2002年,美國,DI已取代HV感染成為引起ALF的第一病因archttheay[145)Atdhrombctitaperea167)·2013年回顧分析38個(gè)國Airinflamoryananliheuraiproucts[445)家,6370例肝衰竭患者Drugsasedidaceta結(jié)果顯示:DI起的Anal:1969)ALF的藥物中,抗腫瘤藥010020030040050050070物位居第2位(11.9%)2NoofreportsFigure2.Distributonofassocatedwiththemostcommonyreporeddrugchasesaccordingtopaemgender(N=599Iknomalos:'r鐘P<葉;中<001AnnIntemMed.2002:137(12)947-54Dataonpaentgenderweremissinginremaining379caserepor2]JClinpharmacol.2013:53(4):435-436抗腫瘤藥物與急性肝衰竭7DILI定義DILI(nrug-InducedLiverInjury):藥物或其代謝產(chǎn)物直接(間接)損傷肝細(xì)胞,或誘發(fā)過敏反應(yīng)所引起的肝臟損傷。·可破壞肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞,導(dǎo)致多種多樣的肝臟病理狀態(tài),包括急、慢性肝炎、纖維化/肝硬化、淤膽、脂肪變、以及肝竇、肝動(dòng)/靜脈損傷。DILI定義8DIL發(fā)生機(jī)制1.中毒性肝損害:某些藥物在肝內(nèi)經(jīng)過細(xì)胞色素P450作用,代謝轉(zhuǎn)化為一些毒性產(chǎn)物.如親電使細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境Ca的穩(wěn)態(tài)破壞,最終造成肝細(xì)胞死亡。藥物劑量有關(guān)。·2.變態(tài)反應(yīng)性肝損害:臨床上大多為變態(tài)反應(yīng)性肝損害,它與藥物的劑量無關(guān),主要受機(jī)體的致敏狀態(tài)、個(gè)體遺傳差異等影響。藥物半抗原與肝的特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原,經(jīng)巨噬細(xì)胞加工后,被免疫活性細(xì)胞識(shí)別,導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)。DIL發(fā)生機(jī)制9抗腫瘤細(xì)胞毒性藥物所致的肝細(xì)胞損傷1.肝細(xì)胞壞死:中間毒性產(chǎn)物造成肝細(xì)胞壞死;當(dāng)中間產(chǎn)物與蛋白質(zhì)結(jié)合引起自身免疫性肝細(xì)胞損害。2肝細(xì)胞脂肪變性:與藥物造成肝細(xì)胞線粒體損害有關(guān)。3.膽汁淤積:引起肝細(xì)胞與膽汁排泌有關(guān)的細(xì)胞器損傷,或毛細(xì)膽管、小膽管、葉間膽管的損傷,引起膽管結(jié)構(gòu)破壞、硬化,導(dǎo)致膽汁淤積。4.肝血管損傷:不少化療藥物可引起肝靜脈阻塞性疾病,特別大劑呈聯(lián)合化療或肝動(dòng)脈灌注化療時(shí)更易引起?？鼓[瘤細(xì)胞毒性藥物所致的肝細(xì)胞損傷10DIL的常見類型肝損傷類型(ALT/ULN):(ALP/ULN)肝細(xì)胞型淤膽型混合型肝損傷分型可分為:1、肝細(xì)胞型是指ALT大于2倍正常值,且ALT和ALP的比值大于5;2、淤膽型是指ALP大于2倍正常值,或者ALT和ALP的比值