高等有機(jī)合成-C-C單鍵的形成課件

高等有機(jī)合成

AdvancedOrganicSynthesis高等有機(jī)合成

AdvancedOrganicSynthe1緒論一、有機(jī)合成的歷史回顧二、有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)三、學(xué)習(xí)內(nèi)容和方法四、重要參考書(shū)及期刊五、課程安排緒論一、有機(jī)合成的歷史回顧2一、有機(jī)合成的歷史回顧1.尿素的合成（1828年，德國(guó)化學(xué)家Wohler）有機(jī)化學(xué)的開(kāi)始一、有機(jī)合成的歷史回顧1.尿素的合成（1828年，德國(guó)32.顛茄酮的合成

1)1902年，德國(guó)化學(xué)家Willstatter(1915年獲Noble化學(xué)獎(jiǎng)）21steps,overallyield0.7%2.顛茄酮的合成1)1902年，德國(guó)化學(xué)家Will42）1917年，英國(guó)化學(xué)家Robinson(1947年獲Noble化學(xué)獎(jiǎng)）3steps,overallyield90%Robinson為什么能是發(fā)現(xiàn)這條合成路線(xiàn)？MannichReaction(1912)2）1917年，英國(guó)化學(xué)家Robinson(1947年獲53.維生素B12的合成（Woodward,1977年）

在Woodward及Eschenmoser領(lǐng)導(dǎo)下,經(jīng)過(guò)兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室，100多位科學(xué)家的共同努力，于1977年完成了維生素B12的全合成工作。將有機(jī)合成作為一種藝術(shù)展現(xiàn)在世人面前。

因在1945-1954年人工合成了奎寧、類(lèi)固醇、馬錢(qián)子堿、羊毛甾醇、麥角堿等近20種復(fù)雜天然產(chǎn)物而1965年獲Noble化學(xué)獎(jiǎng)3.維生素B12的合成（Woodward,19776E.J.Corey,(1990年獲Noble化學(xué)獎(jiǎng))

如果說(shuō)Woodward一生奮斗的成就是將有機(jī)合成作為一種藝術(shù)展現(xiàn)在世人面前，那么Corey則是將有機(jī)合成從藝術(shù)轉(zhuǎn)變成為科學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵人物。他的逆合成分析是現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)的重要基石，推動(dòng)了20世紀(jì)70年代以來(lái)整個(gè)有機(jī)合成領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展。

逆合成分析(Retrosyntheticanalysis)E.J.Corey,(1990年獲Noble化學(xué)獎(jiǎng))7Woodward(1981)紅霉素的全合成Y.Kishi(1987)海葵毒素的全合成S.L.Schreiberetal(1993)FK-1012的全合成K.C.Nicolaou&S.L.Schreiber（1994）紫杉醇（Taxol)的全合成Woodward(1981)紅霉素的全合成Y.8高等有機(jī)合成--C-C單鍵的形成ppt課件9高等有機(jī)合成--C-C單鍵的形成ppt課件10高等有機(jī)合成--C-C單鍵的形成ppt課件115.K.C.Nicolaou&S.L.Schreiber

K.C.Nicolaou,etal.

Theartandscienceoftotalsynthesisatthedawnoftwenty-firstcentury,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,2002,39,44

S.L.Schreiber,etal.

Target-orientedanddiversity-orientedorganicsynthesisindrugdiscovery,Science,2000,287,1964高立體選擇性（HighStereoselectivity)原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng)（AtomEconomicalReaction)綠色化學(xué)（GreenChemistry)5.K.C.Nicolaou&S.L.Sch12二、有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)1.新試劑、新反應(yīng)、新方法的發(fā)現(xiàn)永無(wú)止境Epibatidine的研究二、有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)1.新試劑、新反應(yīng)、新方法的發(fā)13高等有機(jī)合成--C-C單鍵的形成ppt課件14

Y(OTf)3-catalyzednovelMannichreactionofN-alkoxy-carbonylpyrroles,formaldehydeandprimaryaminehydrochloridesC.X.Zhuan,J.C.Dong,T.M.Cheng,R.T.Li*,TetrahedronLetters,2001,43(3),461-463Y(OTf)3-catalyzednovelMa15Aldol縮合反應(yīng)的研究Aldol縮合反應(yīng)的研究162.與生命科學(xué)和材料科學(xué)的聯(lián)系越來(lái)越緊密2.與生命科學(xué)和材料科學(xué)的聯(lián)系越來(lái)越緊密17三、學(xué)習(xí)內(nèi)容和方法

內(nèi)容三、學(xué)習(xí)內(nèi)容和方法內(nèi)容181.對(duì)重要的基礎(chǔ)有機(jī)反應(yīng)要能夠熟練運(yùn)用新化合物的合成比葫蘆畫(huà)瓢逆合成分析跟蹤文獻(xiàn)，盡可能將最新的試劑、反應(yīng)和方法應(yīng)用于自己的研究工作中。3.學(xué)習(xí)別人的思路，創(chuàng)造性地借鑒和運(yùn)用

方法1.對(duì)重要的基礎(chǔ)有機(jī)反應(yīng)要能夠熟練運(yùn)用新化合物的合成比葫19四、重要參考書(shū)及期刊

參考書(shū)F.A.Carey著，王積濤譯，高等有機(jī)化學(xué)，B.反應(yīng)與合成，高等教育出版社，1986。岳保珍，李潤(rùn)濤，有機(jī)合成基礎(chǔ)，北京醫(yī)科大學(xué)出版社，2000。吳毓林，姚祝軍，現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)，科學(xué)出版社，2001。W.Carruthers著，李潤(rùn)濤等譯，有機(jī)合成的一些新方法，河南大學(xué)出版社，1991。黃憲，王彥廣，陳振初，新編有機(jī)合成化學(xué)，化學(xué)工業(yè)出版社，2003。王詠梅等，高等有機(jī)化學(xué)習(xí)題解答，南開(kāi)大學(xué)出版社，2002。DaleL.Boger,ModernOrganicSynthesis,TheScrippsResearchInstitute,TsriPress,1999.ComprehensiveOrganicSynthesis,Vol.1-9四、重要參考書(shū)及期刊參考書(shū)F.A.Carey著，王20

期刊Angew.Chem.Int.Ed.J.Am.Chem.Soc.J.Org.Chem.Org.LettersChem.Commun.TetrahedronTetrahedronLetters.TetrahedronAsymm.SynthesisSynlett11.Synth.Commun.12.Eur.J.Chem.13.Eur.J.Org.Chem.14.Heterocyclics15.J.HeterocyclicChem.16.J.Med.Chem.Bioorg.Med.Chem.Bioorg.Med.Chem.Lett.Eur.J.Med.Chem.20.J.Comb.Chem.期刊Angew.Chem.Int.Ed.21五、課程安排進(jìn)度安排

2.講授原則復(fù)習(xí)老反應(yīng)，補(bǔ)充新反應(yīng)，重點(diǎn)講進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)學(xué)思路?？荚?/p>

1）寫(xiě)綜述一篇（近5年的進(jìn)展）（40%）

2）筆試（60%）五、課程安排進(jìn)度安排22Chapter2FormationofCarbon-CarbonSingleBondsChapter223一、GeneralPrinciples烷化反應(yīng)：E=烷化劑縮合反應(yīng)：E=醛、酮、酯等Michael加成：E=Mannich反應(yīng)一、GeneralPrinciples烷化反應(yīng)：E=24二、影響反應(yīng)的主要因素

a.

反應(yīng)底物（Substrate)-NO2>-COR>SO2R>-CN>-CO2R>-Ph,SOR

A和B至少要有一個(gè)是EWGA和B應(yīng)該能使其-碳上的H活化的基團(tuán)，通常為吸電子基（ElectronwithdrawgroupEWG）。二、影響反應(yīng)的主要因素a.

反應(yīng)底物（Substr25b.堿（Base）常用的堿：Ph3C->(Me2CH)2N->EtO->OH->R3N

堿的選擇取決于底物的反應(yīng)活性理想的堿：堿性強(qiáng)，親核性弱，并不進(jìn)攻那些較敏感的基團(tuán)，另外能溶于非極性溶劑中。b.堿（Base）常用的堿：Ph3C->26高等有機(jī)合成--C-C單鍵的形成ppt課件27c.溶劑（Solvent)SolventO-alkylationC-alkylation反應(yīng)速度常用的非質(zhì)子極性溶劑（polaraproticsolvent):DMFDMSOHMPAc.溶劑（Solvent)SolventO-alky28d.親電試劑（Electrophilicreagent)所有能與負(fù)碳離子發(fā)生反應(yīng)的碳正離子或分子。例：RX,R-SO3H,RCO2Et,RCOR’

這四種影響因素之間是相互聯(lián)系，相互影響的。在分析一個(gè)具體反應(yīng)時(shí)，應(yīng)該綜合分析考慮這四種影響因素。

d.親電試劑（Electrophilicreagen29三、烷基化反應(yīng)(Alkylation)1.O-alkylation&C-alkylationExample1三、烷基化反應(yīng)(Alkylation)1.O-alky30Example2Degreeofsubstitutionofalkylatingagent:Example2Degreeofsubstitutio31Example3Example3322.區(qū)域選擇性（Regioselectivity)

區(qū)域選擇性受熱力學(xué)控制和動(dòng)力學(xué)控制的反應(yīng)條件影響很大.熱力學(xué)控制條件下主要生成取代基較多的烯醇;動(dòng)力學(xué)控制條件下主要生成取代基較少的烯醇;Example12.區(qū)域選擇性（Regioselectivity)33Example2Example2343.立體選擇性（Steroselectivity)

烯醇化合物的立體選擇性形成,將為不對(duì)稱(chēng)合成提供平臺(tái).3.立體選擇性（Steroselectivity)35Example1Example136Example2Example237Example3Example338Example4Example4394.二羰基化合物的-烷基化反應(yīng)(-Alkylationof1,3-dicarbonylcompounds)J.Am.Chem.Soc.,1974,90,1082;1963,85,3237;1965,87,82.Example14.二羰基化合物的-烷基化反應(yīng)(-Alkyla40Example2Example241Example3繼承與發(fā)展Example3繼承與發(fā)展425.芳基鹵化物與烯醇鹽的反應(yīng)(Reactionsofaromatichalidewithenolates)ExampleMechanism5.芳基鹵化物與烯醇鹽的反應(yīng)(Reactionsof43關(guān)鍵是要有形成苯炔的條件。關(guān)鍵是要有形成苯炔的條件。446.酮和酯的烷基化反應(yīng)(Alkylationsofketonesandesters)避免Aldol縮合反應(yīng)發(fā)生的方法：烷化劑要待酮完全轉(zhuǎn)化為烯醇式后再加入。常用的堿：NaNH2,KNH2,NaH,Ph3CNa等；有副產(chǎn)物。

LDA,LTMP,LHMDS等效果很好。6.酮和酯的烷基化反應(yīng)(Alkylationsof45Example1Example2Example1Example246

不對(duì)稱(chēng)酮的選擇性烷基化反應(yīng)(Selectivealkylationofasymmetricketones)

在一個(gè)-位引入一個(gè)活化基(略）如：DieckmannReaction;Claisencondensation

制成結(jié)構(gòu)專(zhuān)屬性的烯醇負(fù)離子不對(duì)稱(chēng)酮的選擇性烷基化反應(yīng)(Selectivealk47

在取代基較多的-位烷基化(烯醇硅醚法)堿性條件在取代基較多的-位烷基化(烯醇硅醚法)堿性條48酸性條件酸性條件49

在取代基較少的-位烷基化(烯胺法,StorkEnamineSynthesis)

通常，用活潑的鹵代烷，可以高產(chǎn)率生成C-烷基化產(chǎn)物；但對(duì)于一般的鹵代烴，C-烷基化產(chǎn)物收率較底。若用

LDA在低溫下反應(yīng)，則對(duì)各種鹵代烴均可得到高收率的

C-烷基化產(chǎn)物。對(duì)于不對(duì)稱(chēng)酮，主要在取代基較少的-位發(fā)生烷基化。在取代基較少的-位烷基化(烯胺法,Stor50Example1Example2Example1Example2517.對(duì)映選擇性烷基化反應(yīng)（Enantioselectivealkylations)

利用手性胺7.對(duì)映選擇性烷基化反應(yīng)（Enantioselectiv52

利用二甲基肼利用二甲基肼53

擴(kuò)展：二甲基腙鋰化合物的另一應(yīng)用

二甲基腙鋰化合物容易轉(zhuǎn)化成有機(jī)銅化合物，而有機(jī)銅化合物在C-C鍵的形成中很有用。擴(kuò)展：二甲基腙鋰化合物的另一應(yīng)用二甲基腙54

利用SAMP和RAMP若用RAMP，則得到另一種對(duì)映異構(gòu)體。利用SAMP和RAMP若用RAMP，55

羧酸的-不對(duì)稱(chēng)烷基化羧酸的-不對(duì)稱(chēng)烷基化56ExampleExample578.極性翻轉(zhuǎn)（Umpolung)

俞凌翀，劉志昌，極性轉(zhuǎn)換及其在有機(jī)合成中的應(yīng)用，科學(xué)出版社，1991Example1安息香縮合8.極性翻轉(zhuǎn)（Umpolung)俞凌翀，劉志58Example2醛氰醇法Example2醛氰醇法59Example31,3–二噻烷法不易發(fā)生Michael加成反應(yīng)。Example31,3–二噻烷法不易發(fā)生Mich60Example4乙基乙硫甲基亞砜法1,4–二酮Example4乙基乙硫甲基亞砜法1,4–二酮61四、縮合反應(yīng)(Condensation)AldolReactionMichaelAdditionMannichReactionClaisenCondensationDieckmannCondensationDarzen’sReactionReformatslyreaction四、縮合反應(yīng)(Condensation)AldolRea62AldolReaction(condensation)1)經(jīng)典Aldol反應(yīng)的兩大缺點(diǎn)

不同醛、酮之間的反應(yīng)常得到混合產(chǎn)物；立體選擇性差A(yù)ldolReaction(condensation)1632)定向醇醛縮合反應(yīng)（DirectedAldolcondensation)Metood1PreformedLithiumEnolates

Z-enolatesgivepredominantlysyn(orthreo)aldolproducts(thermodynamicenolates).

E-enolatesgivepredominantlyanti(orerythro)aldolproducts(kineticenolates).2)定向醇醛縮合反應(yīng)（DirectedAldolco64Example1-StericsizeofR1affectsdiastereoselectivityExample1-StericsizeofR1a65高等有機(jī)合成--C-C單鍵的形成ppt課件66OriginofDiastereoselectivitya.Z-enolatesDiastereoselectivityforZ-enolate(givingsynaldolproduct)ismaximizedwhenR1andR3arestericallydemanding(R1/R3interactionismaximized).Diastereoselectivityalsoincreasesasmetalischangedtoboron.ThisisattritubtedtoatighterT.S.(B–Obondshorter,soR1/R3stericinteractionsaremagnifiedinT.S.forantiproduct).

WhenR2isverylargetheR3/R2gaucheinteraction>R1/R31,3-diaxialinteraction(Why?).OriginofDiastereoselectivi67b.E-enolatesDiastereoselectivityincreasesasR1andR3becomestericallylarge,andaswitchtotheboronenolatewillincreaseselectivity.DiastereoselectivitymayswitchwhenR2isverylarge(Why?).b.E-enolatesDiastereoselec68EffectofR1EffectofR169EffectofR3EffectofR370EffectofR2EffectofR271Metood2PreformedBoronEnolatesMetood2PreformedBoronEnol72高等有機(jī)合成--C-C單鍵的形成ppt課件73a.Z-enolatePreparationandReactionsa.Z-enolatePreparationandR74b.E-enolatePreparationandReactionsb.E-enolatePreparationandR75-Originallydifficulttocontrolbut:-Originallydifficulttocont76c.Examplesofmorerecentmethodstocontrolboronenolategeometryc.Examplesofmorerecentmet77高等有機(jī)合成--C-C單鍵的形成ppt課件78AldolCondensationwithChiralEnolatesAldolCondensationwithChiral79高等有機(jī)合成--C-C單鍵的形成ppt課件80TienolatepromotedEvansaldol(non-Evanssynaldol)TienolatepromotedEvansald81Chelatedandnon-chelatedTienolatesChelatedandnon-chelatedTi82Metood3Acid-CatalysedDirectedAldolReactions

該方法是在酸性條件下反應(yīng)；但立體選擇性較差。Metood3Acid-CatalysedDirec833)有機(jī)小分子催化醇醛縮合反應(yīng)（SmallOrganicMoleculesCatalystedAldolReactions)3)有機(jī)小分子催化醇醛縮合反應(yīng)（SmallOrgani84高等有機(jī)合成--C-C單鍵的形成ppt課件85高等有機(jī)合成--C-C單鍵的形成ppt課件86高等有機(jī)合成--C-C單鍵的形成ppt課件87高等有機(jī)合成--C-C單鍵的形成ppt課件88高等有機(jī)合成--C-C單鍵的形成ppt課件89NovelSmallOrganicMoleculesforaHighlyEnantioselectiveDirectAldolReactionJ.AM.CHEM.SOC.2003,125,5262-5263ZhuoTang,?,?FanJiang,§Luo-TingYu,?XinCui,?Liu-ZhuGong,*,?Ai-QiaoMi,?Yao-ZhongJiang,?andYun-DongWu*KeyLaboratoryforAsymmetricSynthesisandChirotechnologyofSichuanProvince,ChengduInstituteofOrganicChemistry,ChineseAcademyofSciences,Chengdu,610041,China,CollegeofChemicalEngineering,SichuanUniVersity,Chengdu,610065,China,andStateKeyLaboratoryofMolecularDynamicsandStableStructures,CollegeofChemistryandMolecularEngineering,PekingUniVersity,Beijing,100871,ChinaNovelSmallOrganicMolecules90高等有機(jī)合成--C-C單鍵的形成ppt課件91高等有機(jī)合成--C-C單鍵的形成ppt課件92高等有機(jī)合成--C-C單鍵的形成ppt課件932.MichaelAdditionReactionApplications:Synthesisof1,5-dicarbonylcompoundsGeneralScheme2.MichaelAdditionReactionA94Development:AsymmetryMichaelAdditionReaction

手性金屬配位化合物催化Development:AsymmetryMich95MacmillanGroup’sWorkSmallOrganicMoleculecatalyzedasymmetricMichaelreactionsMacmillanGroup’sWorkSmall96高等有機(jī)合成--C-C單鍵的形成ppt課件97高等有機(jī)合成--C-C單鍵的形成ppt課件98TheFirstEnantioselectiveOrganocatalyticMukaiyama-MichaelReaction:TheFirstEnantioselectiveOrg99S.P.Brown,N.C.Goodwin,andD.W.C.MacMillan*,

J.Am.Chem.Soc.2003,125(5),1192-1194S.P.Brown,N.C.Good1003.MannichReactionGeneralScheme

胺組份氨、伯胺、仲胺

醛組份HCHO,PhCHO,RCHO可分別發(fā)生三、雙、單Mannich

反應(yīng)

活潑H

組份醛、酮、活潑亞甲基化合物、酚類(lèi)化合物、雜環(huán)、炔等。3.MannichReactionGeneralSc101Example2Example1Example2Example1102Development:AsymmetryMannichReactionLewisacid-catalyzedasymmetricMannichreactions(a)Fujii,A.;Hagiwara,E.;Sodeoka,M.J.Am.Chem.Soc.1999,121,5450;(b)Ishitani,H.;Ueno,M.;Kobayashi,S.J.Am.Chem.Soc.2000,122,8180;(c)Ishihara,K.;Miyata,M.;Hattori,K.;Yamamoto,H.J.Am.Chem.Soc.1994,116,10520;(d)Ishitani,H.;Ueno,M.;Kobayashi,S.J.Am.Chem.Soc.1997,119,2060;(e)Ferraris,D.;Yong,B.;Dudding,T.;Leckta,T.J.Am.Chem.Soc.1998,120,4548;(f)Ferraris,D.;Young,B.;Cox,C.;Dudding,T.;Drury,W.J.,III;Ryzhkov,L.;Taggi,A.E.;Lectka,T.J.Am.Chem.Soc.2002,124,67.(g)Kobayashi,S.;Hamada,T.;Manabe,K.J.Am.Chem.Soc.2002,124,5640.

Development:AsymmetryMann103(a)Notz,W.;Sakthivel,K.;Bui,T.;Zhong,G.;Barbas,C.F.,IIITetrahedronLett.2001,42,199;(b)Juhl,K.;Gathergood,N.;Jorgensen,K.A.Angew.Chem.,Int.Ed.2001,40,2995;(c)Yamasaki,S.;Iida,T.;Shibasaki,M.Tetrahedron1999,55,8857;(d)List,B.J.