苯磺酸氨氯地平雜質(zhì)的合成與鑒定

苯磺酸氨氯地平雜質(zhì)的合成與鑒定

苯磺酸銨是美國(guó)惠瑞公司開發(fā)的第三代準(zhǔn)二羥氨基磺酸鹽（結(jié)構(gòu)形狀見圖1）。作為該產(chǎn)品的名字，它被稱為“norhac”，化學(xué)品被稱為3-羥色胺-2-（2-羥色胺-2-）-4-（2-羥色胺-4-）-1，4-二羥基-6-3-5-吡啶二羧酸苯磺酸鹽，主要用于高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和心絞痛。苯磺酸氨氯地平中的已知雜質(zhì)有8種(雜質(zhì)A、B、C、D、E、F、G、H)1合成路徑苯磺酸氨氯地平的工藝路線存在多種雜質(zhì)B可由雜質(zhì)A在甲胺水溶液中經(jīng)胺解制得2儀器和實(shí)驗(yàn)方法FC204分析天平(上海精密天平儀器廠),DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市予華儀器有限公司),EYELAN-1001型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(德國(guó)EYELA公司),X-4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(北京泰克儀器有限公司),AM-400型核磁共振波譜儀(TMS為內(nèi)標(biāo),瑞士Bruker公司),Agilent6120SingleQuadrupole質(zhì)譜儀(美國(guó)Agilent公司),所用試劑均為化學(xué)純或分析純。3合成方法3.1溫度穩(wěn)定反應(yīng)在250mL圓底瓶中,依次加入鄰苯二甲酸酐30g、乙醇胺14.0g,攪拌下,加熱到115℃后,保持該溫度10min,然后加熱到125℃反應(yīng)2h,停止加熱。稍冷在攪拌下,加入50mL甲醇,隨后加入100mL水,攪拌過夜,抽濾,得到白色固體,干燥,得32gN-2-(羥乙基)鄰苯二甲酰亞胺,收率82.6%,mp:126~128℃。ESI-MSm/z:192.1([M+H]3.24-(2-羥乙基)鄰苯二甲酰亞胺的合成在干燥的250mL雙口瓶中,依次加入40mL無(wú)水THF,NaH8.23g,室溫下,攪拌10min后,加入N-(2-羥乙基)鄰苯二甲酰亞胺10.5g,繼續(xù)攪拌,待氣體釋放完全后,冷卻至-15~-10℃。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下,緩慢滴加含有4-氯乙酰乙酸乙酯8.23g的40mL無(wú)水THF溶液,滴畢,待升至室溫后,加入適量甲醇淬滅,乙酸調(diào)節(jié)pH<7,然后加入100mL水,用200mL乙酸乙酯萃取3次,合并乙酸乙酯,用無(wú)水Na3.36異丙醇法合成紅流色油狀液體在100mL圓底瓶中,依次加入4-[2-(鄰苯二甲酰亞胺基)乙氧基]-3-氧代丁酸乙酯9.2g、鄰氯苯甲醛4.20g和45mL異丙醇,然后,滴加含哌啶0.1g的異丙醇溶液5mL,室溫下反應(yīng)3h后,置于冰箱中過夜,將上層清液傾出得到紅棕色油狀液體10.5g。取該油狀物4.88g置于100ml圓底瓶中,加入3-氨基巴豆酸甲酯1.34g和30mL異丙醇,加熱回流12h,反應(yīng)完全后回收溶劑,加入20mL乙酸,室溫下攪拌過夜,得2.34g淡黃色固體雜質(zhì)A,收率:32.4%,文獻(xiàn)[10]收率:47.0%,mp:146~147℃。3.46-甲基-2-{2-氨基-2-羥基-3、5-二羧酸-5-甲基-3-甲基酯（雜質(zhì)b）的合成在100mL圓底瓶中,依次加入雜質(zhì)A2.0g,30mLTHF,含0.4g甲胺水溶液(w(CH3.56鄰苯二甲酰亞胺(thf)的合成在裝有溫度計(jì)的250mL雙口瓶中,依次加入50mL無(wú)水THF、NaH7.9g,室溫?cái)嚢?0min后,加入N-(2-羥乙基)鄰苯二甲酰亞胺9.94g,繼續(xù)攪拌至氣泡消失,冷卻至-15~-10℃。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下,滴加含有4-氯乙酰乙酸甲酯7.4g的40mL無(wú)水THF溶液,滴加完畢,室溫下反應(yīng)24h。加入5mL甲醇淬滅,并用乙酸調(diào)節(jié)溶液pH<7。加入100mL水,用200mL乙酸乙酯萃取3次,合并乙酸乙酯,用無(wú)水Na3.52乙酸乙酯的合成在100mL圓底瓶中,依次加入乙酰乙酸乙酯6.5g、鄰氯苯甲醛3.5g、20mL乙醇和3.0g乙酸銨,攪拌下于75℃反應(yīng)1h,95℃反應(yīng)2h,冷卻至室溫,減壓回收溶劑,加入50mL水,用50mL乙酸乙酯萃取,水相用30mL乙酸乙酯萃取2次,合并乙酸乙酯相,用無(wú)水Na3.62鄰苯二甲酸酐的合成向100mL圓底瓶中加入1.35g氨氯地平和20mL二氯甲烷,并降溫至-10℃以下,然后滴加含有三乙胺0.35g的二氯甲烷溶液10mL。滴畢,維持溫度低于-10℃10min,加入鄰苯二甲酸酐0.54g。10min后,升至室溫繼續(xù)反應(yīng)18h。回收溶劑,用V(二氯甲烷)∶V(正己烷)=1∶2的混合溶劑重結(jié)晶,得到1.52g雜質(zhì)H,收率:73.5%,mp:157~159℃。4雜質(zhì)a的生成采用化學(xué)方法合成了苯磺酸氨氯地平的5個(gè)特定雜質(zhì)A、B、F、G、H,并通過質(zhì)譜、核磁共振氫譜等手段確證了其結(jié)構(gòu),為提高苯磺酸氨氯地平原料藥的質(zhì)量奠定基礎(chǔ)。其中,雜質(zhì)A屬于苯磺酸氨氯地平的中間體,與雜質(zhì)B一樣,都是因在甲胺溶液中脫保護(hù)基時(shí)反應(yīng)不完全而殘留;雜質(zhì)F的生成則可能是由于在合成或儲(chǔ)運(yùn)過程中發(fā)生了酯交換反應(yīng);雜質(zhì)G的生成是由于試劑中殘留的3-氨基巴豆酸甲酯和鄰氯苯甲醛發(fā)生Hantzsch環(huán)