利妥昔單抗注射液生物類(lèi)似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則

利妥昔單抗注射液生物類(lèi)似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）一、概述利妥昔單抗（Rituximab）是一種采用基因工程技術(shù)合成的人鼠嵌合單克隆抗體由人源IgG1kappa恒定區(qū)和鼠源CD20抗體可變區(qū)組成可在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢CHO細(xì)胞中表達(dá)，利妥昔單抗能特異性結(jié)合B細(xì)胞表面跨膜蛋白CD2，通過(guò)抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用（CD）兩種途徑殺傷CD20陽(yáng)性的B淋巴細(xì)胞。利妥昔單抗由Genentech公司原研1997年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，通用（b為R品名M適應(yīng)癥為(1)非霍奇金淋巴（NHL；(2)慢性淋巴細(xì)胞白血病CLL）；(3)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎R(shí)A）；(4)多血管性肉芽腫GPA）和顯微鏡性多發(fā)性血管炎MPA）。2000年利妥昔單抗在中國(guó)上市，商品名為美羅華?，批準(zhǔn)的適應(yīng)[1]：（1）非霍奇金淋巴瘤先前未經(jīng)治療的CD20陽(yáng)性III-IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤患者,應(yīng)與化療聯(lián)合使用；初治濾泡性淋巴瘤患者經(jīng)美羅華聯(lián)合化療后達(dá)完全或部分緩解后的單藥維持治療復(fù)發(fā)或化療耐藥的濾泡性淋巴瘤CD20陽(yáng)性彌漫大B（L準(zhǔn)P春8個(gè)周期聯(lián)合治療（2環(huán)（C聯(lián)合療先前經(jīng)治療復(fù)發(fā)性/難治性慢性淋細(xì)胞血（CLL）患者。利妥昔抗注射原研產(chǎn)中國(guó)專(zhuān)已于2013年到期，多國(guó)內(nèi)外藥企業(yè)加入生物類(lèi)藥的研。國(guó)家品監(jiān)督理局（NMPA）于2019年2月批準(zhǔn)上市的上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司的利妥昔單抗注射液（漢利康?），為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的利妥昔單抗生物類(lèi)似藥。為進(jìn)一步明確技術(shù)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)提高企業(yè)研發(fā)效率本文在原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已發(fā)布《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原（試行基礎(chǔ)（以[2]，結(jié)點(diǎn)關(guān)臨床設(shè)利的發(fā)1提供參考。二、利妥昔單抗臨床研究設(shè)計(jì)要點(diǎn)臨床比對(duì)研究通常從藥代動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)比對(duì)試驗(yàn)研究開(kāi)始，根據(jù)其相似性評(píng)價(jià)結(jié)果再考慮后續(xù)開(kāi)展臨床有效性比對(duì)試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)以證明候選藥與原研藥的相似性為目的進(jìn)行科學(xué)合理的研究設(shè)計(jì)在有合理科學(xué)依據(jù)的前提下盡可能的簡(jiǎn)化研究降低成本當(dāng)前國(guó)內(nèi)外利妥昔單抗生物類(lèi)似藥的臨床研發(fā)多為一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)研究和一項(xiàng)臨床安全有效性比對(duì)研究。1、藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)研究（PK比對(duì)研究）試驗(yàn)設(shè)計(jì)利妥昔單抗在每周一次的給藥方案下單劑或多劑美羅華單藥或與CHOP聯(lián)合治療的NHL患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果顯示，其中位終末消除半衰期估計(jì)值為22天。建議采用隨機(jī)、兩制劑、平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。單次給藥PK比對(duì)研究易于比較出組間差異因而推薦進(jìn)行單次給藥的PK比對(duì)研究。建議在完成單次給藥PK比對(duì)研究判定相似性后，在開(kāi)展臨床有效性比對(duì)研究期間，同時(shí)考察多次給藥的PK特征。免疫原性的評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)貫穿在整個(gè)臨床比對(duì)研究中。研究人群康志愿者較為理想均質(zhì)性受人群更好的映出候選藥與原研藥間的PK差異。利妥昔抗雖然是細(xì)胞毒性物，但考其會(huì)降低B淋巴細(xì)胞而對(duì)康人免疫能造成影，因此通選擇CD20陽(yáng)性B細(xì)胞淋巴瘤并經(jīng)標(biāo)治療按照霍奇金巴瘤國(guó)際作組標(biāo)準(zhǔn)估達(dá)到CR/Cru的患者開(kāi)展PK比對(duì)研究。參照藥來(lái)源:生物類(lèi)似藥臨床比對(duì)研究設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)以證明候選藥與原研藥的相似性為目的進(jìn)行科學(xué)合理的研究設(shè)計(jì)臨床研究中應(yīng)采用與國(guó)內(nèi)進(jìn)口相同來(lái)源的原研藥如果選擇其他來(lái)源的原研產(chǎn)品應(yīng)提供與國(guó)內(nèi)進(jìn)口利妥昔單抗原研藥的可比性證據(jù)。劑量及給藥途徑行PK比選的PK潛品藥PK比為3m2的利妥昔單抗單次給藥劑量(見(jiàn)表1)。給藥途徑選擇靜脈給藥。靜脈給藥時(shí)應(yīng)注意控制輸注速度盡量使給藥結(jié)束的時(shí)間一致以避免對(duì)相似性評(píng)估造成非預(yù)期影2響。終點(diǎn)指標(biāo)與界值P比對(duì)研究主要終點(diǎn)指標(biāo)的選擇是等效性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵根據(jù)口服固體制劑的相關(guān)指導(dǎo)原則，AUC和C是判斷生物等效性的主要參數(shù)[3。0∞ max擇C是C在t -∞A擇C研-∞點(diǎn)]為C藥t代動(dòng)力學(xué)特性和實(shí)際研究過(guò)程中取血點(diǎn)設(shè)計(jì)的相關(guān)性，推薦AUC作為主要研究0-t終點(diǎn)指標(biāo)AUC和C作常0∞ max為8%。樣本量：樣本量根據(jù)設(shè)定的等效性界值（80%-125%）、置信區(qū)間（90%）和把握度（通常80%以上）等參數(shù)計(jì)算，同時(shí)應(yīng)結(jié)合原研藥既往信息考慮藥代參數(shù)變異情況綜合考慮。2、有效性比對(duì)研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)：臨床有效性比對(duì)研究的目的是證明與參照藥臨床療效的相似性，因此應(yīng)選擇最易檢測(cè)出藥物相關(guān)差異的最敏感患者人群和臨床終點(diǎn)同時(shí)控制與患者和疾病相關(guān)的因素至最小化。研究應(yīng)以原研藥為對(duì)照，進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照設(shè)計(jì)，推薦采用等效性設(shè)計(jì)。研究人群應(yīng)基于參照藥已獲得臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和獲批適應(yīng)癥選擇最敏感的均質(zhì)患者人（疾病嚴(yán)重程度和既往治療線數(shù)不同的患者預(yù)期對(duì)研究藥物產(chǎn)生的應(yīng)答也不同，增加研究的變異度）。利妥昔單抗非霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥在中國(guó)獲批時(shí)間較早中國(guó)非霍奇金淋巴瘤中，以彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBC）最為高發(fā)，因此，推薦DLBCL初治患者作為研究人群這也是目前國(guó)內(nèi)外在研產(chǎn)品常選擇的研究人群如選擇與其他化療藥物聯(lián)合方案應(yīng)提供足夠可靠的隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)支持否則不利于等效界值的設(shè)置和評(píng)價(jià)。給藥方案/劑量：原研產(chǎn)品在不同適應(yīng)癥中，給藥劑量和給藥頻率均有所不同臨床有效性比對(duì)研究中盡可能選擇與原研藥國(guó)內(nèi)獲批的給藥劑量一致對(duì)于彌漫性B（L與P為m2A。3研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn)的選擇應(yīng)基于能敏感甄別出候選藥與參照藥的臨床療效差異而腫瘤新藥臨床研究中常用的療效終PFOS并不是最敏感的指標(biāo)。利妥昔單抗與CHOP化療聯(lián)合用于DLBCL初治患者時(shí)，每3周為一個(gè)治療周期，共治6個(gè)周期，因此常選擇18周(6個(gè)周期)的OR作為等效性評(píng)價(jià)的主要療效終點(diǎn)。建議同時(shí)提PF、緩解持續(xù)時(shí)間DOR）、OS等次要終點(diǎn)指標(biāo)作為支持。界值選擇與樣本量計(jì)算目前國(guó)際上學(xué)術(shù)界計(jì)算設(shè)定界值時(shí)對(duì)使用候選藥組與參照藥組研究終點(diǎn)的差值RiskDifference，RD）或者比值RiskRatio，RD與R受用D臨。應(yīng)值/。在L中P率R于P，在%應(yīng)%效的I究議R按D的%±%設(shè)在%以慮。3、安全性和免疫原性研究免疫原性研究是生物大分子藥物特有且重要的研究項(xiàng)目應(yīng)貫穿在整個(gè)研發(fā)過(guò)程中免疫原性主要通過(guò)檢測(cè)抗藥抗（AD和中和抗(Nab的發(fā)生率來(lái)評(píng)價(jià)。免疫原性試驗(yàn)結(jié)果與檢測(cè)方法的敏感性特異性及藥物耐受性高度相關(guān)并且可能受以下幾種因素的影響血樣的處理取樣的時(shí)間合并用藥以及合并的括A和b）研實(shí)于原研藥。建議對(duì)出現(xiàn)異常情況的患者根據(jù)需要適時(shí)增加檢測(cè)點(diǎn)，必要時(shí)應(yīng)考察ADA滴度和中和活性等所涉及的研究應(yīng)證明生物類(lèi)似藥與原研藥在免疫原性方4面應(yīng)不具臨床意義差別。安全性考在藥代和效性比試驗(yàn)研究均應(yīng)進(jìn)考察不良反應(yīng)生的類(lèi)型、重性和頻等進(jìn)行較，尤其特定的點(diǎn)關(guān)注的良反應(yīng)。四、小結(jié)利妥昔單抗生物類(lèi)似藥臨床相似性研究應(yīng)遵循生物類(lèi)似藥臨床相似性評(píng)價(jià)的一般原則即應(yīng)當(dāng)在有合理科學(xué)依據(jù)的前提下盡可能的簡(jiǎn)化以能證實(shí)候選藥與原研藥相似性為目標(biāo)同時(shí)兼顧該品種的特性進(jìn)行有針對(duì)性的臨床比對(duì)研究設(shè)計(jì)。鼓勵(lì)研發(fā)企業(yè)與管理部門(mén)進(jìn)行溝通，探索更加簡(jiǎn)便高效的研究設(shè)計(jì)方法。5表1利妥昔單抗注射液在美國(guó)、歐盟和國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥適應(yīng)癥 利妥昔單抗劑量在美國(guó)FD（商品名RITUXAN?）及歐盟（商品名MabThera）

非霍奇金淋巴瘤復(fù)發(fā)性或難C0陽(yáng)性的B細(xì)胞性NL藥；

375mg/m2靜脈輸注：每周一次4或8次劑量。用于再治療時(shí)，每周一次，4次劑量。批準(zhǔn)情況 濾泡性CD20性B細(xì)性NHL初治一線療在RTN聯(lián)后緩解者持；20陽(yáng)性B細(xì)胞性NHL患P）后藥；初治的CD20陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，與環(huán)磷酰（HP環(huán)類(lèi)藥物的案。

化療各第1天給藥8次劑量。對(duì)于達(dá)到完全部患，RIXN聯(lián)合后8周開(kāi)始RITUXAN維持治，RITUXAN單藥，每8周次12次量。完成～8個(gè)療程CP化隔6個(gè)予4次劑量，每多16次劑量。化療各第1天給藥，輸注8次。病與氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰（C療CD20陽(yáng)性慢細(xì)第一周期：375mg/m2的人。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

第二到第六周期:500mg/m2分兩次靜脈輸注，每次1000mg，間2周。與甲氨蝶呤種種TNF拮抗劑治充炎。

后續(xù)療程每24周給藥一次或根據(jù)臨床評(píng)價(jià)決定，但每次給藥間隔不得少于16周。肉芽腫性多血管炎（韋格納肉芽腫）和顯微鏡下多血管炎375mg/m2靜脈輸注，每周一次，持續(xù)4周。芽對(duì)通過(guò)誘導(dǎo)治療達(dá)到疾病控制的患者可進(jìn)行2次500m靜腫）和顯微鏡下多血管炎（A者。 脈輸注，間隔2周，然后每6個(gè)月一次00mg靜脈輸注。6如果用RITN對(duì)活動(dòng)療，應(yīng)在最后次RITUXAN誘導(dǎo)輸后4周估行RITUXAN的后續(xù)次RITUN誘導(dǎo)后16周。治療中至重度成人尋常型天皰瘡患者。 g間皮質(zhì)激素聯(lián)合。維持治療：RITUXAN00mg靜脈輸?shù)?進(jìn)行輸每6個(gè)月給藥一次或基于臨床評(píng)價(jià)決。復(fù)發(fā)治療0g在中（商品名美羅華?批準(zhǔn)情況

非霍奇金淋巴瘤先前經(jīng)療的CD20性V期淋瘤者。

予糖皮質(zhì)激素或增加糖皮質(zhì)激素的劑量。后續(xù)輸注一般不早于前次輸注后16周。濾泡性淋巴瘤：初始治療：作為成年患者的單一治療藥，推薦劑量為375mg/m2BSA初治濾泡性淋巴瘤患者經(jīng)美羅華聯(lián)合化療后達(dá)完全或解持?；堋?/p>

（體表面積），靜脈給入，每周一次，22天的療程內(nèi)共給藥4次本品聯(lián)合化療用于初治濾泡性淋巴瘤患者的推薦劑量為：每療mg/m2BSA使每次先靜脈輸注化療方案中的糖皮質(zhì)激素，然后在每療程的第1天給藥。維持治療：初治患者經(jīng)美羅華聯(lián)合化療達(dá)完全或部分緩解后，可接受美羅華靜脈輸注單藥維持治療推薦劑量為2A，7每8周治療一次，共輸注12次。復(fù)發(fā)后的再治療：首次治療后復(fù)發(fā)的患者，再治療的劑量是375mg/m2BSA，靜脈滴4周，每周一次CD20B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL與CD20陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤準(zhǔn)CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）8個(gè)周期聯(lián)合治療。慢性淋巴細(xì)胞白血病

與CHOP化療聯(lián)合使用。推薦劑量為375mg/m2A療周期的第一天使用。（C發(fā)第一周期：375mg/m2性/難L者。 第二到第六周期:500mg/m28參考文獻(xiàn).國(guó)家藥品監(jiān)督管理局。利妥昔單抗注射液說(shuō)明書(shū)..國(guó)家藥品監(jiān)督管理局。生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）。ht:/wwnpagvn/S4/L13/3003.ml..國(guó)家藥品監(jiān)督管理局研。htp:ww.mp.o./W0/