醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件-表觀遺傳學(xué)

第三章表觀遺傳學(xué)(epigenetics)表觀遺傳學(xué)概述相同的基因型不同的表現(xiàn)型

基因表達(dá)模式表觀現(xiàn)象決定細(xì)胞類型的不是基因本身，而是基因表達(dá)模式，通過(guò)細(xì)胞分裂來(lái)傳遞和穩(wěn)定地維持具有組織和細(xì)胞特異性的基因表達(dá)模式對(duì)于整個(gè)機(jī)體的結(jié)構(gòu)和功能協(xié)調(diào)是至關(guān)重要的?；虮磉_(dá)模式在細(xì)胞世代之間的可遺傳性并不依賴細(xì)胞內(nèi)DNA的序列信息?；虮磉_(dá)模式由表觀遺傳修飾決定。表觀遺傳學(xué)(epigenetic)概念：是研究不涉及DNA序列變化的基因表達(dá)和調(diào)控的可遺傳修飾作用，研究從基因演繹為表型的過(guò)程和機(jī)制。基因表型Onegenome----multipleepigenomeDNA水平：DNA甲基化RNA水平：microRNA蛋白質(zhì)水平：組蛋白修飾染色質(zhì)水平：染色質(zhì)重塑以上幾個(gè)水平之間相互關(guān)聯(lián)，任何一方面的異常都將影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)。第一節(jié)表觀遺傳修飾機(jī)制一、DNA甲基化和組蛋白修飾DNA甲基轉(zhuǎn)移酶催化胞嘧啶5位甲基化胞嘧啶5-甲基胞嘧啶DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（一）DNA甲基化（DNAmethylation）CpG島（CpGislands）

（二）DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（三）DNA甲基化與基因表達(dá)（四）組蛋白修飾與染色質(zhì)重塑Histonemodification（四）組蛋白修飾與染色質(zhì)重塑Histonemodification

構(gòu)成核小體的組蛋白氨基端可以被各種酶進(jìn)行各種修飾，如乙?；⒓谆?、磷酸化和泛素化等，組蛋白修飾可以改變DNA-組蛋白的相互作用，使染色質(zhì)的構(gòu)型發(fā)生改變，稱為染色質(zhì)重塑。二、非編碼RNANon-codingRNA,ncRNAssiRNAs(shortinterferingRNAs)miRNAs(microRNAs)piRNAs(piwi-interactingRNAs)總結(jié)

真核細(xì)胞中存在著一個(gè)由小RNA分子調(diào)節(jié)，組蛋白修飾和DNA甲基化系統(tǒng)共同組成的一個(gè)表觀遺傳修飾網(wǎng)絡(luò)，有序地調(diào)控基因特異性表達(dá)。三、基因組印跡Genomicimprinting

也稱做遺傳印跡（geneticimprinting）指來(lái)自父母雙方的同源染色體或等位基因存在著功能上的差異。由不同性別的親本傳給子代的同一染色體或基因可以引起不同的表型。遺傳印跡現(xiàn)象馬騾驢騾差異較大正交Igf-2Igf-2Igf-2mIgf-2mIgf-2Igf-2Igf-2mIgf-2m反交♂♀正常小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠正常小鼠正常小鼠Igf-2mIgf-2Igf-2Igf-2m遺傳印跡現(xiàn)象♀♂Prader-Willisyndrome,PWS（父源）：肥胖、矮小,中度智力低下Angelmansyndrome,AS（母源）：共濟(jì)失調(diào),嚴(yán)重智力低下和失語(yǔ)

疾病的基礎(chǔ)：15q11-13微缺失微缺失的關(guān)鍵區(qū)域有成簇排列富含CpG島的基因表達(dá)調(diào)控元件——印跡中心（imprintingcenters,ICs）父源(非甲基化)母源（甲基化）染色體上的ICs呈現(xiàn)差異甲基化

人類基因組已發(fā)現(xiàn)ICs50多個(gè)，分布于基因組的12個(gè)區(qū)域，大多成簇排列，與疾病發(fā)生相關(guān)。Beckwith-WiedemannsyndromeBWS：11p15.5IGF2：胰島素樣生長(zhǎng)因子2H19:胎肝文庫(kù)第19cDNA克隆DMR1:差異甲基化區(qū)域CTCF：鋅指蛋白P：?jiǎn)?dòng)之E：增強(qiáng)子：非甲基化CpG

：甲基化CpG印跡調(diào)控區(qū)父源等位基因表達(dá)母源等位基因表達(dá)四、基因表達(dá)的再編程reprogramming五、X染色體失活XchromosomeinactivationXicX-inactivationcentreXist

X-inactive-specific-transcript第二節(jié)表觀遺傳與疾病Rett綜合癥英國(guó)蘭開(kāi)夏郡喬利市4歲女童漢娜·史密斯生來(lái)就患有一種罕見(jiàn)的里特綜合征（RettSyndrome），她每次入睡后，都可能會(huì)癲癇發(fā)作，窒息喪命。所以父親斯蒂夫和母親謝麗爾不得不在漢娜的床邊永久性地安裝上一個(gè)監(jiān)控?cái)z像頭和一個(gè)嬰兒監(jiān)控器，每當(dāng)漢娜入睡后，父母必須輪流“值班”，一整夜對(duì)她進(jìn)行監(jiān)控，以防這個(gè)“睡美人”會(huì)突然疾病發(fā)作而喪命。METHYL-CpG-BINDINGPROTEIN2;MECP22.脆性X染色體綜合征（fragileXsyndrome）

把Xq27.３處有脆性位點(diǎn)的X染色體稱為脆性X染色體（fragileX，fraX），由其所致的疾病稱為脆性X染色體綜合征。

男性發(fā)病率1/1000～1/1500，智力低下，大睪丸、長(zhǎng)臉、大頭、大耳、前額突出，下頜大而前突，嘴大唇厚發(fā)音障礙。核型：46，fraX（q27）YCCGCCG

轉(zhuǎn)錄因子招募HDAC間接影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)第三節(jié)表觀遺傳與腫瘤大連地區(qū)胃癌患者CIMP-H圖譜大連地區(qū)胃癌患者CIMP-L/N圖譜非癌對(duì)照個(gè)體臨床資料及CIMP分析

不同胃組織中CIMP分布

在細(xì)胞老化過(guò)程中，DNA甲基化會(huì)發(fā)生動(dòng)態(tài)改變。因此在心腦血管疾病（動(dòng)脈粥樣硬化冠心病等）這些與年齡相關(guān)的疾病中都可以檢測(cè)到甲基化異常的證據(jù)。許多基因甲基化與年齡相關(guān)，可以稱之為A型甲基化基因，如Er