解讀FDA臨床試驗(yàn)監(jiān)查指導(dǎo)原則

解讀ＦＤＡ臨床試驗(yàn)監(jiān)查指導(dǎo)原則在２01１年末,FDA推出了關(guān)于臨床試驗(yàn)監(jiān)查的指導(dǎo)原則〔ARｉsk-BasedApｐroａchｔoMonｉtoring〕的草案。看到該草案以后,很多臨床試驗(yàn)業(yè)內(nèi)人士頗感驚異,甚至認(rèn)為這只是一個(gè)征求意見(jiàn)稿,將來(lái)的模式完全不同，讓人產(chǎn)生了臨床試驗(yàn)將來(lái)是否還需要監(jiān)查的想法。在20１3原則已正式生效。那么，的指導(dǎo)原則是怎樣的，會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)行業(yè)產(chǎn)導(dǎo)原則的全盤(pán)翻譯,只是摘取了其中筆者認(rèn)為最的重要局部,以供同行參考.FDA臨床試驗(yàn)監(jiān)查指導(dǎo)原則由七局部構(gòu)成。簡(jiǎn)介局部介紹了這個(gè)指導(dǎo)原則要說(shuō)明的根本問(wèn)題.FDA公布該指導(dǎo)原則，目的是為了幫助臨床試驗(yàn)的申辦方開(kāi)展基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查(Risk—BａsｅdMonitoring)．其宗旨是讓申辦方在臨床試驗(yàn)監(jiān)查過(guò)程中,能夠重點(diǎn)突出地監(jiān)查那些能真正影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵問(wèn)題,從而從整體上提高臨也提到，在適宜的狀況下,FDA鼓舞更多地進(jìn)展中心化監(jiān)查〔CeｎtralｉzedMoｎitoring)。所謂的中心化監(jiān)查是相對(duì)于傳統(tǒng)的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查eｉ而言也就是臨床監(jiān)查(不去醫(yī)院，在辦公室進(jìn)展遠(yuǎn)程的監(jiān)查工作。FDA認(rèn)為,這種用中心化監(jiān)查替代現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查的趨勢(shì)，應(yīng)當(dāng)是臨床試驗(yàn)監(jiān)查將來(lái)的進(jìn)展模式〔Foｒexａmple，theguｉｄａncespｅcｉfｉcalｌｙ encoｕragesgreatｅruseｏfcentｒａｌiｚedｍｏｎｉtoringｍetｈodswhｅre approｐriateＣRＡ可以不用跑醫(yī)院了，或者說(shuō)至少不用那么頻繁的跑醫(yī)院.固然,這個(gè)指導(dǎo)原則同F(xiàn)DA是FＤAFDAFDAFＤA許大家去現(xiàn)場(chǎng)做監(jiān)查。假設(shè)大家堅(jiān)持要去，也可以。ＦDA只是認(rèn)為沒(méi)有必要這樣做。在背景介紹這個(gè)局部,FDA解釋了不鼓舞大家做現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查的緣由。首先，“雖然FDＡ要求申辦方對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)展監(jiān)查，但并言下之意是:基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查是更好的監(jiān)查方法,而且監(jiān)查不愿定要去現(xiàn)增加，簡(jiǎn)潔程度也隨之提高,這對(duì)臨床試驗(yàn)的實(shí)施提出了的挑戰(zhàn)。而EDC護(hù)”.也就是說(shuō),推出基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查,既有必要性,又有可實(shí)施性。同時(shí),FDA認(rèn)為監(jiān)查本身只是一個(gè)質(zhì)控的過(guò)程，“監(jiān)查本身實(shí)際上不能保證床爭(zhēng)論協(xié)調(diào)員(CRCＲC做得DA如此直白的表達(dá)了對(duì)臨床試驗(yàn)監(jiān)查的態(tài)度，也不免讓人有點(diǎn)吃驚.既然如此,這個(gè)行業(yè)將如何進(jìn)展?21FDAFDA,“目前承受的監(jiān)查方法是多種多樣的，包括中心化監(jiān)查和現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查。在過(guò)去,定期的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查和1０0％原始數(shù)據(jù)核對(duì)(source datａｖeriｆicaｔiｏn,SDV〕是FDＡ推舉的模式。但實(shí)際上一些學(xué)術(shù)單位的臨床試驗(yàn)并沒(méi)有實(shí)行這樣的監(jiān)查模式質(zhì)量也不錯(cuò)”.所以，ＦDA認(rèn)為進(jìn)展基FＤA也提到IＣＨ－E6也沒(méi)有強(qiáng)制要求全部臨床試驗(yàn)都要做現(xiàn)場(chǎng)的監(jiān)查，這說(shuō)明不ICＨ-GCP的原則相違反。2。2FDA險(xiǎn)的監(jiān)查的原理ＦDA認(rèn)為，“基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查能加強(qiáng)申辦方對(duì)爭(zhēng)論者的監(jiān)管”，同時(shí)FDA也認(rèn)為“這種監(jiān)查模式也是符合相關(guān)法規(guī)的要求的,這種基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查模式比傳統(tǒng)的１０0％ＳＤV更能保證試驗(yàn)質(zhì)量和受試者的安全性“。中心化的監(jiān)查可以覺(jué)察場(chǎng)監(jiān)查所能覺(jué)察的主要問(wèn)題。雖然ＦDA認(rèn)為在確定的時(shí)期內(nèi)藥廠(chǎng)和醫(yī)療器械的生產(chǎn)企業(yè)還會(huì)進(jìn)展確定數(shù)量的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查,但FDA估量以后現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查會(huì)漸漸被的監(jiān)查技術(shù)所代替。這段話(huà)照舊是在強(qiáng)調(diào)基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查和中心化監(jiān)查的必要性。3。１現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查和中心化監(jiān)查ＦDA的指導(dǎo)原則先對(duì)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查所做的主要工作進(jìn)展了介紹,并認(rèn)為在試驗(yàn)的早期，假設(shè)方案的設(shè)計(jì)比較復(fù)雜，或承受了的試驗(yàn)方法，在爭(zhēng)論者對(duì)方案不是很生疏的狀況下，現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查還是很有幫助的。FDA的指導(dǎo)原則也給出了中心化監(jiān)查的定義：中心化監(jiān)查是在爭(zhēng)論場(chǎng)所之外由申辦方的人員或代表進(jìn)展的遠(yuǎn)程監(jiān)FＤA甚至認(rèn)為中心化監(jiān)查比現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查效果更好.FＤＡ鼓舞更多的進(jìn)展中心化監(jiān)查,同時(shí)不再?gòu)?qiáng)調(diào)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查的必要性。FＤA也聲明，假設(shè)監(jiān)查，從監(jiān)查力度上來(lái)看就差之千里了。FＤA只是強(qiáng)調(diào)說(shuō)一次監(jiān)查都2其他可用的監(jiān)查手段FDA可用于以下的幾個(gè)方面:〔１)中心化監(jiān)查可以作為常規(guī)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查的補(bǔ)充,事實(shí)上數(shù)據(jù)治理部門(mén)始終在做這個(gè)工作．〔２)中心化監(jiān)查可以通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析來(lái)鑒別一些在現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查所不能覺(jué)察的數(shù)據(jù)變化趨勢(shì)和格外規(guī)的數(shù)據(jù)分布。這個(gè)工作統(tǒng)計(jì)部門(mén)也始終在做.〔3〕中心化監(jiān)查可以用于分析〔案違反率等。(４)中心化監(jiān)查也可以進(jìn)展遠(yuǎn)程的原始資料核查(假設(shè)原始資料可以通過(guò)遠(yuǎn)程手段得到的話(huà)〕。對(duì)于這一點(diǎn),FＤＡ講的比較模糊，由于涉及到醫(yī)院病歷的保密性問(wèn)題。事實(shí)上局部ＳDＶ確實(shí)可以通過(guò)遠(yuǎn)程監(jiān)查來(lái)完成,例如現(xiàn)在有中心化的閱片入數(shù)據(jù)庫(kù)、中心化心電圖(ｅRT〕等,這些原始資料可以直接整合到ＥDC中，或者可以被ＣRＡ進(jìn)展遠(yuǎn)程的監(jiān)查。但醫(yī)院的原始病歷,即使是電子化的病歷,ＣRA也是無(wú)法遠(yuǎn)程登錄的。通常狀況下,是CRA在獲得臨時(shí)的用戶(hù)名和密碼的狀況下,在醫(yī)院的局域網(wǎng)里面查看受試者的病歷。(5)中心化監(jiān)查還可以進(jìn)展與行政與注冊(cè)相關(guān)的工作,例如與倫理委員會(huì)的溝通,FDA也從操作層面對(duì)中心化監(jiān)查進(jìn)展了描述:32.1同參與臨床試驗(yàn)人員的溝通與臨床試驗(yàn)中心的人員溝通是監(jiān)查的重要局部．FDＡ認(rèn)為,現(xiàn)在這些溝通可以通過(guò)會(huì)議3。２。2了解臨床試驗(yàn)的各種操作過(guò)程、程序和記錄〔1)知情同意書(shū)ＦＤA認(rèn)為,通過(guò)或者掃描將知情同意書(shū)的簽字頁(yè)傳給監(jiān)查員或者將簽字頁(yè)上傳到指定效勞器上,只有獲得授權(quán)的監(jiān)查員才可以?huà)呙?這種方法也是可行的.固然,FDA也強(qiáng)調(diào)了隱私權(quán)保護(hù)方面的問(wèn)題。〔2)有關(guān)記ICH—E６中的規(guī)定,直接填寫(xiě)到ＣRF中的數(shù)據(jù)，也可以作為原始數(shù)據(jù).這一點(diǎn)可能讓CＲＡ朋友大為驚異，但確實(shí)是ICＨ—E6里面講的。原來(lái)我們孜孜以求的原始資料的溯源性，ICＨ-GCP里面是不要求的。ICH—E64。9:Thｅidenｔｉfｉcationoｆanydａt(yī)atｏbeｒeｃｏrdedｄirectlｙontｈeCＲFs(i.e.nopｒiｏｒwriｔteｎorｅｌｅｃｔｒonｉcrecoｒdofdaｔa)，andｔｏbeconsｉdeｒedtoｂeｓouｒｃedaｔaCH—GCP認(rèn)為，那些沒(méi)有原始資料,直接記錄到CＲF里面的數(shù)據(jù)，也可以作為原始數(shù)據(jù)。所以CRＦ也算原始資料。坦白而言,筆者雖然閱讀ICH－ＧCＰ很屢次,還真沒(méi)有特別留意到這么一條。原來(lái)不用在原始病歷上記錄,直接往CＲＦ上填,也是可以的。那還做什么ＳDV呢?３．２.3原始資料核查和確證申辦方通過(guò)推斷和甄別哪些數(shù)據(jù)是關(guān)鍵數(shù)據(jù),并依此進(jìn)展“基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查”.ＦDＡ認(rèn)為,對(duì)于某些臨床試驗(yàn)而言,１00%SDV并無(wú)格外必要．FDA的這種看法同我們目前的實(shí)際操作是吻合的,現(xiàn)在很多臨床試驗(yàn)已經(jīng)明確規(guī)定,不必進(jìn)展100%SＤVFDA認(rèn)為,臨床試驗(yàn)的的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，依此進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,并作出相應(yīng)的監(jiān)查打算。4．1鑒別需要監(jiān)查的關(guān)鍵數(shù)據(jù)和程序 FＤＡ認(rèn)為下面列舉的數(shù)據(jù)或程序是很關(guān)鍵的：(１)知情同意書(shū)的簽署過(guò)程(２)入選排解標(biāo)準(zhǔn)和特別人群的入選排解標(biāo)準(zhǔn)〔3)藥品的計(jì)數(shù)和治理〔４)與下面程序或者評(píng)估相關(guān)的記錄—試驗(yàn)終點(diǎn)—方案要求的安全性評(píng)估—嚴(yán)峻不良大事相關(guān)的信息或者因?yàn)閲?yán)峻不良大事導(dǎo)致的患者退出(5〕一些與試驗(yàn)真實(shí)完整性有關(guān)的工作或記錄,例如盲態(tài)的維持.４.２進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估FＤA關(guān)于臨床試驗(yàn)監(jiān)查的指導(dǎo)原則并沒(méi)有供給風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的直接方法,只是建議在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估上要留意那些簡(jiǎn)潔發(fā)生錯(cuò)誤的地方可能影響受試者權(quán)益和關(guān)鍵數(shù)據(jù)的地方以及這些錯(cuò)誤是否簡(jiǎn)潔被檢查到。FＤA認(rèn)為，申辦方在制定監(jiān)查打算的時(shí)候,要以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為根底.4.3制定監(jiān)查打算是需要考慮的因素FDA認(rèn)為在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的根底上,監(jiān)查打算的制定應(yīng)當(dāng)重在防止或減低那些對(duì)關(guān)鍵數(shù)據(jù)或程序存在的風(fēng)險(xiǎn).監(jiān)查的方法頻度程度打算于通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定的諸多因素,包括:－試驗(yàn)的簡(jiǎn)潔程度—試驗(yàn)終點(diǎn)的類(lèi)型—爭(zhēng)論人群的特別性—地理分布—爭(zhēng)論者的臨床試驗(yàn)閱歷和申辦方與爭(zhēng)論者的合作閱歷—是否使用EＤC—爭(zhēng)論藥物的安全性〔相對(duì)的)-臨床試驗(yàn)的分期—數(shù)據(jù)質(zhì)量４。4監(jiān)查打算FDA認(rèn)為，對(duì)于每一個(gè)臨床試驗(yàn),申辦方都應(yīng)當(dāng)制定監(jiān)查打算來(lái)規(guī)定監(jiān)查的方法，相關(guān)的責(zé)任和對(duì)試驗(yàn)的要求。檢查打算的內(nèi)容可以包括以下方面。4。1監(jiān)查方法的介紹—對(duì)臨床試驗(yàn)中承受的每種監(jiān)查方法進(jìn)展描述并說(shuō)明為什么這些方法能夠降低關(guān)鍵的風(fēng)險(xiǎn)并保證關(guān)鍵數(shù)據(jù)的質(zhì)量。-用以確定監(jiān)查時(shí)間、頻度和程度的指標(biāo)?！R床試驗(yàn)監(jiān)查過(guò)程中的一些具體要求,例如監(jiān)查工具，表格和模板—確定在何種狀況下需要對(duì)某個(gè)爭(zhēng)論者實(shí)行確實(shí)定的措施以保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量—確定哪些可能的方案違反會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量產(chǎn)生重要的影像以及記錄和報(bào)告的方法監(jiān)查打算里面也要確定各種監(jiān)查的記錄方法。4.4。2監(jiān)查結(jié)果的溝通—監(jiān)查報(bào)告的格式、時(shí)間、內(nèi)容和歸檔—溝通打算-匯報(bào)打算-必要時(shí)對(duì)重要覺(jué)察的緊急報(bào)告打算-治理部門(mén)同監(jiān)查員的溝通４．4。3方案違反的治理—對(duì)未解決的問(wèn)題或關(guān)鍵問(wèn)題的處理方法-了解問(wèn)題的根源并制定相應(yīng)的解決方法－其他質(zhì)量治理措施44．４監(jiān)查質(zhì)量的保證—相關(guān)培訓(xùn)－稽查—協(xié)同訪(fǎng)問(wèn)4.4.5監(jiān)查打算的補(bǔ)充FDＡ的指導(dǎo)原則在這個(gè)局部介紹了監(jiān)查報(bào)告的內(nèi)容和要求這些要求同目前臨床試驗(yàn)中要求的全都,沒(méi)有特別之處所以在此不作介紹。雖然ＦDA這篇指導(dǎo)原則主要是談臨床試驗(yàn)的監(jiān)查問(wèn)題，但FDA認(rèn)為臨床試驗(yàn)監(jiān)查只是影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量的諸多因素之中的一個(gè)。所以，F(xiàn)ＤA在這個(gè)指導(dǎo)原則中也談到了與臨床試驗(yàn)質(zhì)量有關(guān)的其他問(wèn)題6。1 方案和CＲF表的設(shè)計(jì)FDA認(rèn)為，一個(gè)設(shè)計(jì)合理、表達(dá)清楚的臨床試驗(yàn)方案是保護(hù)受試者權(quán)益和保證高質(zhì)量數(shù)據(jù)的最關(guān)鍵的因素。太過(guò)簡(jiǎn)潔的方案設(shè)計(jì)和太大數(shù)據(jù)量的收集也會(huì)直接影響臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。CRＦ也是影響數(shù)據(jù)質(zhì)量的關(guān)鍵因素.方案或者ＣRＦ表設(shè)計(jì)不合理，會(huì)嚴(yán)峻影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量。6。２爭(zhēng)論者的培訓(xùn)和溝通FDA認(rèn)為爭(zhēng)論者的培訓(xùn)是很關(guān)鍵的。在傳統(tǒng)的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查中，CRA會(huì)花足夠的時(shí)候同爭(zhēng)論者溝通解答爭(zhēng)論者可能存在的很多疑問(wèn),并為爭(zhēng)論者供給相應(yīng)的培訓(xùn).FDA認(rèn)為,假設(shè)申辦方要承受以中心化監(jiān)查為主的監(jiān)查模式，應(yīng)當(dāng)需給以足夠的培訓(xùn);②可以通過(guò)的溝通工具，例如會(huì)議、視頻會(huì)議、在線(xiàn)培訓(xùn)等方法到達(dá)上述目的。６。3授權(quán)給CRＯ公司申辦方可以托付CＲO來(lái)進(jìn)展臨床試驗(yàn),但首先需要明確責(zé)任，同時(shí)要同CRＯ保持良好的溝通是匯報(bào)程序。6。4爭(zhēng)論者和臨床試驗(yàn)中心的選擇和啟動(dòng)在爭(zhēng)論者的選擇上,應(yīng)當(dāng)充分考慮爭(zhēng)論者臨床試驗(yàn)的閱歷和工作量的過(guò)程和相關(guān)程序.上面介紹了FＤA關(guān)于臨床試驗(yàn)監(jiān)查的指導(dǎo)原則。這個(gè)指導(dǎo)原則出爐之初,確實(shí)讓大家感到有些驚異,由于這個(gè)指導(dǎo)原則完試驗(yàn)行業(yè)的進(jìn)展和實(shí)踐,也漸漸理解了FDA的觀(guān)點(diǎn).近二十年來(lái),由于專(zhuān)業(yè)化程度的不斷提高,臨床試驗(yàn)這個(gè)行業(yè)變得越來(lái)越簡(jiǎn)潔化功能單位的產(chǎn)生，也同時(shí)產(chǎn)生了各種各樣要求。這種狀況的消滅，一方面加重了研發(fā)部門(mén)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，另一方面,也減低了臨床試驗(yàn)監(jiān)查的效率。有時(shí)候，那些在第一線(xiàn)工作的CRＡ，由于不得不應(yīng)付來(lái)自各個(gè)監(jiān)管部門(mén)的指示,忙得都沒(méi)有時(shí)間做監(jiān)查了．而對(duì)于一個(gè)臨床試驗(yàn)來(lái)講，F(xiàn)DA關(guān)注的只是藥的療效和安全性,而對(duì)臨床試驗(yàn)操作層面的東西，ＦDA并不關(guān)注。這一點(diǎn)，也可以從經(jīng)受過(guò)的FDA的檢查中得到印證。在北美，假設(shè)有FDA的檢查，CRA一般是不需要做特別預(yù)備的.甚至CRＡ不FDA的檢查而增加一次監(jiān)查，或以其他的形式增加任何工作量。由于經(jīng)受過(guò)屢次FＤA的檢查之后,CRA覺(jué)察ＦDA只是關(guān)注那些影響療效和安全性的最重要的局部。而藥廠(chǎng)或者CＲＯ公司內(nèi)部SOP對(duì)于監(jiān)查的要求,要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于FＤＡ的要求．對(duì)于一些不重要的局部，F(xiàn)ＤA即使有所覺(jué)察,也不會(huì)因此而否認(rèn)這個(gè)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量.對(duì)于這種要求上的差異，ＣRＡ早就留意到了。與此相反,藥廠(chǎng)和C的部門(mén)本身又產(chǎn)生很多的要求功能,這些都是ＣRA必需了解的,這些部門(mén)全部的工作都最終用來(lái)把握CRA的工作質(zhì)量,所以CRＡ也不得不去了解他們的職責(zé)。這些都學(xué)會(huì)了，CRAQA不行能存在那種對(duì)每個(gè)部門(mén)都有實(shí)際閱歷的人,所以稽核在某種程度上變但有QA部門(mén)，還成立了QＣ部門(mén)?；蛟S將來(lái)還會(huì)讓QＡ