大腸癌的護(hù)理查房

大腸癌個體化治療

實踐與探討江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科陸建偉概述大腸癌是常見惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)西方發(fā)達(dá)國家為明顯高發(fā)地區(qū)，美國大腸癌發(fā)病率至今仍居其腫瘤發(fā)病的第三位。我國大腸癌發(fā)病率在80年代初遠(yuǎn)低于美國，約相差3倍以上。但近年來我國大腸癌發(fā)病率增長幅度呈持續(xù)上升趨勢，大城市的發(fā)病率已達(dá)惡性腫瘤發(fā)病的第三位、農(nóng)村為第五位，均較20年前增高。2006－2008年，江蘇省腫瘤醫(yī)院收住大腸癌新病例數(shù)：外科：1113例；內(nèi)科：1216例；放療科：285例近半個世紀(jì)來，盡管外科手術(shù)學(xué)有了很大進(jìn)步，但大腸癌的生存率仍沒有較大提高。大約33%的病人會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，近半數(shù)病人死于轉(zhuǎn)移?；熞殉蔀榇竽c癌綜合治療的一個重要組成部分。江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科已經(jīng)批準(zhǔn)用于大腸癌治療的藥物agentCommercialname5-fluorouracil5-fluorouracilFolinicacidLeucovorinIrinotecanCampto?orCamptosar?OxaliplatinEloxatin?BevacizumabAvastin?CetuximabErbitux?S－1CapecitabineXeloda?Uracil/tegafurUFTRaltitrexed羥基喜樹堿HCPT概述江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科概述化療藥物在毒性和抗瘤作用方面表現(xiàn)出明顯的個體差異，因此對具體的個體而言，就很難選擇出最佳的治療方案。遺傳變異是影響治療療效和毒性的一個重要因素。藥物代謝酶、膜運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白、治療靶點(diǎn)相關(guān)基因編碼發(fā)生的遺傳改變是鑒別藥物異常藥代學(xué)或藥效學(xué)高危病人的有效工具。

江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科氟尿嘧啶相關(guān)代謝酶基因多態(tài)

與大腸癌化療療效的關(guān)系5－氟尿嘧啶是治療大腸癌最有效、最常用的化療藥物之一。與其它藥物組成了多種有效的化療方案。LF、FOLFOX、FOLFRI方案江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科

FdUMP:5-氟尿嘧啶脫氧核苷5`-單磷酸鹽

FdUrd:5-氟尿嘧啶脫氧核苷

MS:蛋氨酸合酶

MTHFR:亞甲基四氫葉酸還原酶

THF:四氫葉酸

TK:胸腺嘧啶脫氧核苷激酶

TP:胸腺啶磷酸化酶

TYMS(TS):胸苷酸合成酶

5,10-CH2-THF:5,10-亞甲基四氫葉酸

5-CH3-THF:5-甲基四氫葉酸

5-FU:5-氟尿嘧啶

DHF:二氫葉酸;DHFR:二氫葉酸還原酶

DHFU:二氫氟尿嘧啶

DPYD:二氫嘧啶脫氫酶

dTMP:脫氧胸苷5`-單磷酸鹽

dUMP:脫氧尿苷5`-單磷酸鹽5－氟尿嘧啶代謝途徑江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科胸苷酸合成酶（TS）基因多態(tài)與5－FU療效關(guān)系與5－FU化療療效相關(guān)的基因多態(tài)存在于TS基因的5’區(qū)和3’UTR區(qū)。TS基因起動子5’區(qū)的28bp序列重復(fù)多態(tài)(TS2R和TS3R)將影響基因的表達(dá)。2R表現(xiàn)為TS基因低表達(dá)，3R表現(xiàn)為TS基因高表達(dá)。3’區(qū)－6bp表現(xiàn)出細(xì)胞內(nèi)TS基因低表達(dá)。3R/3R的mRNA表達(dá)是2R/2R的3．6倍。3R/3R的mRNA表達(dá)是2R/3R的2．1倍。28％－56％的3R等位基因上存在G＞C的單核苷酸多態(tài)，2R/3G、3C/3G、3G/3G)mRNA高表達(dá)，2R/2R、2R/3C、3C/3CmRNA低表達(dá)。江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科TS基因多態(tài)種族差異江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科Associationbetweengenotypesandresponsetochemotherapyinthe80patients

No.ofpatients(%)

GenotypesNo.ofpatients(%)Respondersa(N=34)Non-respondersa(N=46)P-valueTS5'-UTR

2R/2R

16(20)10(30)6(13)

2R/3R

38(47)14(40)24(52)0.19

3R/3R

26(33)10(30)16(35)

TS5'-UTR

b

2R/2R,2R/3C,3C/3C

48(60)26(76)22(48)0.011§

2R/3G,3C/3G,3G/3G

32(40)8(24)24(52)

TS3'-UTR

-6/-6

30(38)11(32)19(41)

-6/+6

40(50)20(59)20(44)0.37

+6/+6

10(12)3(9)7(15)

Liver-onlymetastaticcolorectalcancerpatientsandthymidylatesynthasepolymorphismsforpredictingresponseto5-fluorouracil-basedchemotherapy。BrJCancer.2008Sep2;99(5):716-21.

江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因多態(tài)與5－FU療效關(guān)系MTHFR基因最常見的是C677T和A1298C多態(tài)。前者在677位點(diǎn)發(fā)生C－T改變，使酶活性顯著降低，后者在1298位點(diǎn)發(fā)生A－C改變，也影響酶的活性，多態(tài)使體內(nèi)5，10-MTHF水平升高，增強(qiáng)5-FU的抗瘤作用。結(jié)腸癌和乳腺癌細(xì)胞株的實驗室研究中發(fā)現(xiàn)MTHFR基因C677T的多態(tài)性將影響葉酸的濃度和在細(xì)胞內(nèi)的分布，同時改變癌細(xì)胞的生長和對化療的敏感性。因此研究MTHFR基因的多態(tài)性對預(yù)測癌細(xì)胞對5-FU的敏感性可能具有較高的臨床價值。江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科Kaplan–Meiersurvivalcurvesforpatientsinrelationto(a)MTHFRC677Tpolymorphism(logrank=0.01,p=0.92)and(b)MTHFRA1298Cpolymorphism(logrank=10.67,p=0.001)

Kaplan–Meiersurvivalcurvesforpatientsafter5-FU-basedchemotherapy(n=135)inrelationtotheMTHFRC677Tgenotypes(logrank=3.86,p=0.05)andMTHFRA1298Cgenotypes(logrank=6.82,p=0.009)

AssociationofpolymorphismsMTHFRC677TandA1298Cwithriskofcolorectalcancer,geneticandepigeneticcharacteristicoftumors,andresponsetochemotherapy.IntJColorectalDis.2010Feb;25(2):141-51

江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科

MTHFRGenePolymorphismandResponse(79patients)MTHFR,methylenetetrahydrofolatereductase.＊&#:P=0.04MTHFRGenePolymorphismResponseNoResponseTotalNo.ofPatientsNo.ofPatients%No.ofPatients%C677T

CC1134＃216632

CT821＃307938

TT667＊3339A1298C

AA1739276144

AC725217528

CC3375638JournalofClinicalOncology,Vol23,No7(March1),2005:pp.1365-1369江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科二氫嘧啶脫氫酶基因多態(tài)性5-Fu在體內(nèi)的清除模式為分解代謝，與尿嘧啶的降解相同。在肝臟內(nèi)，超過80%的5-Fu被其分解代謝限速酶—二氫嘧啶脫氫酶（Dihydropyrimidinedehydrogenase,DPD）所滅活。DPD活性在不同個體中的波動范圍在8-21倍之間。DPD酶活性降低可導(dǎo)致5-Fu分解代謝率下降，5-Fu活性代謝產(chǎn)物增多，以致造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道毒性反應(yīng)增加.大約3-5%的人群攜帶雜合性失活突變基因DPYD，0.1%攜帶DPD純合性失活突變。DPD的功能缺陷影響嘧啶的代謝，導(dǎo)致一系列臨床癥狀的出現(xiàn)，特別是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。在DPD基因中已經(jīng)明確存在多個位點(diǎn)遺傳變異，等位基因IVS14＋1位點(diǎn)G＞A(DPYD*2A)的突變，以該基因為模板轉(zhuǎn)錄的mRNA缺少第14外顯子，翻譯出縮短55個氨基酸的DPD蛋白缺乏酶的活性，并且立即被蛋白酶降解。早期研究表明，大約25%的病人在5-Fu治療后出現(xiàn)3-4度毒性反應(yīng)的腫瘤患者攜帶雜合性DPYD2A等位基因。江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科AssociationofDPYDGenotypesWithIsolatedTypesofToxicityDPYDwt/*2ANo.%Toxicity(Overall)OR:4.67;95%CI:1.54to14.2,P=.010*Grade3to465.5Grade0to271.2DiarrheaOR:3.3,95%CI:0.9to12.3,P=NS*Grade3to435.1Grade0to2101.6MucositisOR:5.8,95%CI:1.71to19.4,P=.013*Grade3to447.7Grade0to291.4LeucopeniaOR:10.19,95%CI:3.0to35.1,P=.0021*Grade3to4412.5Grade0to291.4*ComparedwithDPYDwt/wt.Roleofgeneticandnongeneticfactorsforfluorouraciltreatment-relatedseveretoxicity:aprospectiveclinicaltrialbytheGerman5-FUToxicityStudyGroupJClinOncol.2008May1;26(13):2131-8

江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)

在5－FU轉(zhuǎn)化為有活性核苷酸的磷酸化過程中乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（OrotatePhosphoribosyltransferase，OPRT）起著重要的作用。5－FU通過乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶等一系列酶轉(zhuǎn)換為5-氟-2‘-脫氧尿苷酸鹽或者磷酸化為活性代謝產(chǎn)物三磷酸氟脲嘧啶。三磷酸氟脲嘧啶被廣泛的內(nèi)裝在RNA（即F-RNA）中，破壞正常RNA的加工處理和功能發(fā)揮。已有報道，在一小鼠模型中，5-FU誘導(dǎo)的胃腸毒性與F-RNA有關(guān)，而與5-氟-2‘-脫氧尿苷酸鹽的水平無關(guān)。此外，奧特拉西，一個乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，能減少氟脲糖苷磷酸鹽的水平，隨之小腸中F-RNA減少70%，以及胃腸道毒性減少。綜合這些結(jié)果，應(yīng)該考慮到在乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶在正常小腸中的表達(dá)與5-FU誘導(dǎo)的胃腸道毒性有關(guān)。對日本乳清酸尿癥患者進(jìn)行uridinephosphorylase缺乏的分子研究顯示與疾病相關(guān)三種單核苷酸多態(tài)性，其中乳清酸磷酸核糖(基)轉(zhuǎn)移酶Gly213Ala的多態(tài)現(xiàn)象可能能預(yù)測5-FU誘導(dǎo)的毒性。小樣本分析發(fā)現(xiàn)Ala/Ala基因型患者3－4度腹瀉發(fā)生率為100％，而Gly/Gly基因型僅為2．7％。江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科UGT1A1多態(tài)與CPT－11化療的副反應(yīng)性關(guān)系CPT-11在體內(nèi)通過羧酸酯酶的作用轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物SN-38，肝臟內(nèi)的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）使SN-38轉(zhuǎn)化為極性更強(qiáng)的失活化合物—葡萄糖醛基化SN-38。腹瀉和白細(xì)胞減少癥是CPT-11的主要不良反應(yīng)，與SN-38的水平正相關(guān)。UGT1A1的表達(dá)具有很高的變異。研究顯示SN-38的葡萄糖醛基化率在不同個體中的差異最高達(dá)50倍。最常見的變異為在啟動子去TATA盒中插入一個雙核苷酸（TA），產(chǎn)生等位基因UGT1A1＊28，它可使SN-38的葡萄糖醛基化下降，從而引起體內(nèi)活性SN-38的顯著升高，增加毒副作用發(fā)生和程度。也有研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)只發(fā)生在攜帶UGT1A1＊28雜合子和UGT1A1＊28純合子患者，UGT1A1基因型與中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)顯著相關(guān)?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)：

在出現(xiàn)嚴(yán)重的腹瀉或中性粒細(xì)胞減少患者中，15%病例為UGT1A128純合子或31%為雜合子攜帶者。無明顯毒副反應(yīng)發(fā)生的患者中UGT1A128純合子和雜合子攜帶者分別僅占3%和11%。因此，對患者進(jìn)行UGT1A1基因型的鑒定，有助于臨床對CPT-11嚴(yán)重毒副反應(yīng)的預(yù)測。江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科UGT1A1statuscorrelationwithirinotecan-associatedtoxicityandtreatmentefficacyAuthornTumourCTXscheduleUGT1A1nHaematotoxicitygrade3/4Delayeddiarrhoeagrade3/4Coteetal.89CRCCPT-11180mg/m2q2w+5-FU/LVWT(6/7)(7/7)42508162550P=0.06162725P=0.31Rouitsetal.75CRCCPT-1185mg/m2q1w,180mg/m2q2w+5-FU/LVWT(6/7)(7/7)41479104071P=0.001132029NSMarcuelloetal.95CRCCPT-11+5-FU/tomudex80mg/m2q1w,180mg/m2q2w,350mg/m2q3wWT(6/7)(7/7)424711152740

P=0.2173370

P=0.005McLeodetal.520CRCIFL(CPT-11:125mg/m2d1,8,15,and22every6weeks),reduceddose100mg/m2,IROX(CPT-11:200mg/m2q3w),FOLFOXWT(6/7)(7/7)4644914.818.236.2P=0.007(neutropeniagrade4)NSRothetal.628CRC5-FU/LVor5-FU/LV+CPT-11(CPT-11:180mg/m2q2w)WT(6/7)(7/7)44431325.525.944.8P=0.006(6/6>6/7>7/7)16.010.78.0P=0.02(6/6>6/7>7/7)Liuetal.128mCRCCPT-11180mg/m2q2w+5-FU/LVWT(6/7)(7/7)79.715.64.74.953.8P<0.015.926.9P<0.01江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科Kras基因突變指導(dǎo)結(jié)直腸癌治療靶向治療是近年來腫瘤治療領(lǐng)域的新熱點(diǎn)，尤其是針對表皮生長因子受體（Epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）的藥物更是被廣泛應(yīng)用，并且還有大量相關(guān)藥物在研發(fā)之中。大量臨床研究資料證實，Kras基因突變狀態(tài)與針對EGFR的藥物，如西妥昔單抗（Cetuximab）和帕尼單抗（Panitumumab）等的療效有關(guān)。Kras檢測目的檢測基因狀態(tài),篩選用藥人群。Kras基因是EGFR信號通路中的重要分子之一，位于染色體12p12.1上，編碼21kD（p21）蛋白。突變型Kras不依賴刺激信號的激活，即突變型Kras基因不受上游EGFR基因狀態(tài)的影響，始終處于激活狀態(tài),只有野生型Kras基因受上游EGFR信號刺激的影響，這也是具有突變型Kras基因患者對抗EGFR藥物治療無效的理論基礎(chǔ)。檢測Kras基因突變,對判斷這些腫瘤的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后以及了解腫瘤的治療效果具有一定意義。江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科AssociationBetweenKRASStatusandResponsetoPanitumumaborCetuximabTherapyinPatientsWithColorectalCancer

Wild-typeKRASMutatedKRAS

nPtsOR(n)RR(%)nPtsOR(n)RR(%)AmadoetalPanitumumab12421178400Freemanetal