侵襲性肺部真菌感染的診斷標準

侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院呼吸科程遠雄主要內(nèi)容侵襲性真菌感染概述指南介紹治療病例分享楊xx女30歲因“發(fā)熱10余天，全身紅斑、丘疹伴瘙癢7天”，體溫高達39.6℃，當?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“上呼吸道感染”，予靜滴“氨卞青霉素”等治療,略有好轉(zhuǎn)，但紅斑、丘疹逐漸蔓延至全身，部分皮損融合呈片狀。來我院以“發(fā)熱原因待查（風疹，傷寒）”收入。既往史：“慢性腎功能不全”病史約8年，。

查體：全身可見紅斑、丘疹，部分皮損融和成片狀。雙側(cè)大腿內(nèi)側(cè)可見數(shù)個核桃大小水皰，水皰清亮，未破裂。尼氏征（+）。胸腹部皮膚可見少量糜爛。雙下肢凹陷性水腫（＋）。血常規(guī)示：WBC14.13G/L，NEU10G/L，RBC3.20T/L，HGB95g/L，PLT158G/L；血生化示：CRP87mg/L，UA735umol/L，TCO218.5umol/L，CR378umol/L，BUN18.8mmol/L；TB-Ab（-）

06年07月28日06年08月01日06年07月28日概述侵襲性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）的發(fā)病率明顯上升造血干細胞移植（HSCT）實體器官移植的廣泛開展高強度免疫抑制劑和大劑量化療藥物的應用各種導管的體內(nèi)介入、留置等IPFI也日益成為導致器官移植受者、惡性血液病和惡性腫瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一長期保留插管、全胃腸外營養(yǎng)、輸血、外科手術(shù)50001000015000200002500019801985199019952000*********************Fungiascausesofsepsis,1979-2000DatafromUShospitaldischargestatisticsN=750,000,000Martinetal.NEJM(2003)348;1546-1554No.ofcasesYearSource:Martinetal,NewEnglJMed2003;348:1546-54

19811986199119960.60.40.20.0每10萬人中的發(fā)病率美國非艾滋病患者中致死性真菌感染的發(fā)病率

McNeiletal2001ClinInfectDis33;641念珠菌病曲霉菌病2002年南方醫(yī)院分離的主要病原菌及耐藥情況

---第四季度從各種臨床標本614菌株2003年南方醫(yī)院分離的主要病原菌及耐藥情況

---第4季度從各種臨床標本786菌株2004年死亡病人59例次醫(yī)院感染病例致病菌的種類(37人，76株)<<侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則>>結(jié)合中國國情參照歐美國家的相關(guān)診斷與治療指南中華內(nèi)科雜志August2006,Vol45(8)687-700中國侵襲性肺部真菌感染工作組定義侵襲性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）是不包括真菌寄生和過敏所致的支氣管肺部真菌感染原發(fā)性繼發(fā)性引起IPFI常見的真菌主要是:念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等侵襲性念珠菌病白念珠菌45%-58%非白念珠菌光滑念珠菌12%-24%近平滑念珠菌7%-21%熱帶念珠菌10%-12%克柔念珠菌2%-4%PfallerMA.JCM2002;40:3551-3557.念珠菌屬是最常見的分離菌株

一項關(guān)于血液感染的全國監(jiān)測研究光滑念珠菌16%白色念珠菌54%近平滑念珠菌

15%熱帶念珠菌8%克柔念珠菌2%其他念珠菌5%摘自PfallerMAetalandTheSENTRYParticipantGroupAntimicrobAgentsChemother2000;44:747-751.診斷標準IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學宿主因素外周血中性粒細胞減少，中性粒細胞計數(shù)＜0.5×109/L,且持續(xù)>10d；體溫＞38℃或＜36℃，并伴有以下情況之一：①之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少（>10d）；②之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有艾滋??；⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征；⑥持續(xù)應用類固醇激素3周以上；⑦有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長期住ICU，長期使用機械通氣，體內(nèi)留置導管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等。IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學臨床特征：主要特征：⑴侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學特征為：早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影，數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，約10

15d后肺實變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征；⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學特征為：兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。次要特征：⑴肺部感染的癥狀和體征；(2)影像學出現(xiàn)新的肺部浸潤影；(3)持續(xù)發(fā)熱96h，經(jīng)積極的抗菌治療無效。暈輪征D0-5空氣新月征D10-20氣腔實變D5-10DEVELOPMENTOFPULMONARYCAT-IMAGECaillotetal.JClinOncol2001;19:253-9NeutropeniaIPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學微生物學檢查：合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽性（包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌）；支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性；合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性；支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體；血液標本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（簡稱GM）（ELISA）檢測連續(xù)2次陽性；血液標本真菌細胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G試驗）連續(xù)2次陽性；血液、胸液標本隱球菌抗原陽性。

血液標本真菌抗體測定作為疾病動態(tài)監(jiān)測指標有臨床意義，但不能用于早期診斷。血液標本各種真菌PCR測定方法，包括二步法、巢式和實時PCR技術(shù)，雖然靈敏度高，但容易污染，其臨床診斷價值有待進一步研究。IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學檢查方法確診IPFI的微生物學或組織病理學依據(jù)霉菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出菌絲或球形體（非酵母菌的絲狀真菌），并發(fā)現(xiàn)伴有相應的肺組織損害。肺組織標本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性，但血液中的曲霉菌屬和青霉屬（除外馬尼菲青霉）真菌培養(yǎng)陽性時需結(jié)合臨床，要排除標本污染。酵母菌肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出酵母菌細胞和（或）假菌絲。肺組織標本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。肺孢子菌肺組織標本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。診斷IPFI的三個級別臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI注：＊原發(fā)性者可無宿主因素，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除外肺孢子菌）診斷IPFI的三個級別擬診至少符合1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征擬診IPFI臨床診斷IPFI確診IPFIIPFI防治策略1.一般預防2.靶向預防3.擬診治療4.臨床診斷治療5.確診治療臨床特征微生物學檢查組織病理學宿主因素IPFI的診治流程臨床處理程序與策略IPFI的臨床處理程序原發(fā)性IPFI多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險因素，臨床過程相對緩和，兇險程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。繼發(fā)性IPFI大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險，需綜合分析和判斷，及時行擬診治療（經(jīng)驗治療）或臨床診斷治療。根據(jù)危險因素、病情嚴重程度與緩急推薦處理程序見圖1。 臨床診斷治療擬診治療靶向預防一般預防確診治療IPFI防治策略一般預防有宿主因素特別是HSCT者，防止曲霉孢子經(jīng)呼吸道吸入是預防IPFI的重要環(huán)節(jié)無發(fā)病時應注意保護環(huán)境一旦有IPFI發(fā)病時應加強監(jiān)測，評價和改進保護性環(huán)境，消毒污染物包括房間墻壁，清除感染源。除非出現(xiàn)醫(yī)院感染暴發(fā)流行病例，不主張使用抗真菌藥物預防。靶向預防當艾滋病患者外周血CD4＋<200/μl或出現(xiàn)口咽部念珠菌病時應用復方磺胺甲唑（SMZ－TMP）預防肺孢子菌肺炎。推薦方案：口服SMZ-TMP2片（每片含SMZ400mg、TMP80mg），1次/d。療程持續(xù)至外周血CD4＋>200/μl后3個月。當外周血CD4＋<50/μl時亦可用氟康唑或伊曲康唑口服預防隱球菌病。對異體或自體HSCT受者推薦口服SMZ-TMP2片，1次/d，預防性用藥。于移植前2～3周開始服藥，至植入后6個月；若持續(xù)接受免疫抑制劑或慢性移植物抗宿主病患者，預防用藥應予繼續(xù)。對實體器官移植受者，術(shù)后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200mg/d，預防真菌感染，療程視病情而定。擬診治療即通常所謂經(jīng)驗性治療,應綜合考慮廣譜、有效、安全和效價比等因素選擇抗真菌藥物臨床診斷治療亦稱先發(fā)治療（Pre-emptiveTherapy）在有宿主因素的患者開展系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測，包括每周2次胸部攝片或CT掃描或真菌培養(yǎng)，或真菌抗原檢測。如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，按臨床診斷IPFI，立即開始抗真菌治療。藥物選擇參考所檢測到的真菌種類而定。確診治療即靶向治療針對真菌種類進行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。侵襲性真菌病的治療確診：根據(jù)病情嚴重程度，相關(guān)器官功能和對藥物的耐受程度綜合衡量，選擇伊曲康唑、兩性霉素B（包括脂類制劑），伏立康唑、卡泊芬凈，極重度患者可考慮聯(lián)合應用唑類+兩性霉素B/棘白菌素。療程視治療反應和真菌類型及感染部位而定。臨床診斷：參照確診病例的治療擬診：選擇強效、廣譜和安全性高的藥物，但需結(jié)合臨床考慮和選擇。若試驗性治療5-7天（最多10天）無效則停藥。各種念珠菌感染的推薦治療用藥AntifungalActivity

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