易善復治療肝纖維化及肝硬化課件

易善復治療肝纖維化及肝硬化1易善復治療肝纖維化及肝硬化1易善復

的歷史1939年，Dr.HansEikermann第一次從大豆中提取高純化地磷脂酰膽堿分子片斷，由于其富含必需脂肪酸——亞油酸，因此命名其為“必需”磷脂(EPL)1952年，安萬特的前身公司之一法國羅納普朗克公司將EPL在歐洲投放市場1957年，Prof.Klenk和Dr.Eikermann從大豆粗磷脂中將磷脂酰膽堿提純至65％，并獲得了第一個專利。1959年，應用柱層析技術將EPL進一步純化，獲得第二個專利1981年，Dr.HanzBetzing在高溫下用乙醇作溶劑，將大豆粗磷脂通過硅膠柱進行純化，得到高純度的磷脂酰膽堿80年代早期，根據EPL純化后特定的生化特征，正式將其命名為“多烯磷脂酰膽堿”(PPC)，并獲得國際生物化學命名委員會(IUBNC)接受截至90年代末，針對PPC的細胞保護作用進行了大量的藥理實驗(13個體外、92個體內)及動物實驗(7種實驗動物、28個肝損模型)，并在全世界范圍內177個臨床研究，共11033例肝病患者(包括慢性乙、丙型肝炎，脂肪肝，酒精性肝病)入選，取得了完整的實驗及臨床資料2易善復的歷史1939年，Dr.HansEikerman易善復

在中國的歷史1990年，上海傳染病總院和廣州市傳染病醫(yī)院進行了“Essentiale”(英文名)的臨床療效觀察，取得了第一批國內對于慢性乙型肝炎及重癥肝炎臨床數據1993年，安萬特的前身公司之一法國羅納普朗克公司在中國市場正式上市“Essentiale”，中文命名“肝得健”1997年，遵照中國衛(wèi)生部有關文件，肝得健更名為“易善力”，英文名不變1998年，上海市消化疾病研究所衛(wèi)生部臨床藥理基地牽頭，10家醫(yī)院參與下，對Essentiale進行了上市后再認證工作，使得其對于慢性肝炎及脂肪肝的治療效果及安全性得到進一步證實2000年，Essentiale的新一代產品“易善復”在中國上市，其先進的生產工藝、穩(wěn)定的性能、優(yōu)良的劑型及可靠的療效可以更加方便醫(yī)生的臨床使用及滿足患者需求2000年，“必需”磷脂(多烯磷脂酰膽堿的別稱)列入國家基本用藥目錄2003年，易善復膠囊在中國北京合資廠正式分包裝，實現了國產化2005年，易善復（多烯磷脂酰膽堿）列入國家醫(yī)保用藥目錄2005年，易善復針劑將在中國北京合資廠正式分包裝3易善復在中國的歷史1990年，上海傳染病總院和廣州市傳染病Carbon碳Linoleicacid亞油酸Hydrogen氫Phosphorus磷Polar

group=choline

極性基團=膽堿Oxygen氧Linoleicacid亞油酸絕大多數多烯磷脂酰膽堿(PPC)分子在兩個烴基惻鏈上都是含有不飽和雙健的亞油酸，這是“必需”磷脂與其他所有磷脂的重要區(qū)別。多烯磷脂酰膽堿(PPC)分子結構例圖1,2-二亞油酰膽堿(DLPC)多烯磷脂酰膽堿的分子結構4CarbonLinoleicacidHydrogenPho易善復

的藥代動力學通過易善復到達機體的磷脂與內源性磷脂酰膽堿通過脂肪酸模式進入機體的方式不同,1,2-二亞油酰磷脂酰膽堿是易善復的主要活性成分，正常情況下不存在于機體

+藥物的吸收：磷脂酰膽堿(PC)1-酰基溶血磷脂膽堿(1-Acyl-Lyso-PC)脂肪酸(FA)磷脂酰膽堿(PC)脂肪酸輔酶A(FA)磷脂酶A溶血PC?；D移酶甘油磷脂酰膽堿(GPC)脂肪酸(FA)甘油三酯(TG)Kennedy通路磷脂酰甘油(GP)膽堿(C)甘油磷脂酰膽堿二酯酶90％50％哺乳動物，口服游離不飽和脂肪酸改變內源性磷脂酰膽堿脂肪酸的效率不及50%，所以不能產生在1位和2位含多不飽和脂肪酸的分子5易善復的藥代動力學通過易善復到達機體的磷脂與內源性磷脂酰膽易善復

藥理作用方式易善復

可作為生物細胞膜形成和再生的構成成分易善復

可增加生物膜流動性易善復

可調節(jié)膜結合酶系統的活性易善復

對脂蛋白代謝的影響易善復

對血液流變學的作用易善復

可轉運藥物和模擬HDL的作用易善復

可作為多不飽和脂肪酸和膽堿載體易善復

對脂質過氧化反應的影響易善復

可作為增溶劑易善復

可保護免疫性肝細胞易善復

可抗細胞纖維化6易善復藥理作用方式易善復可作為生物細胞膜形成和再生的構成易善復

可抗細胞纖維化抑制肝星形細胞增殖降低脂肪細胞向產膠原的移行細胞轉化增強膠原酶活性7易善復可抗細胞纖維化抑制肝星形細胞增殖7易善復抑制酒精引起的肝脂肪細胞向移行細胞轉化PPC對總體脂肪細胞中表達移行細胞百分率的影響*與酒精喂養(yǎng)不加PPC的狒狒相比有明顯差別對照3%±2%對照+PPC

5%±2%

酒精喂養(yǎng)

81%±3%酒精+PPC

48%±9%*Lieber,C.S.etal.Gastroenterology1994;106:152-98易善復抑制酒精引起的肝脂肪細胞向移行細胞轉化PPC對總體脂肪J.Poniachiletal,:J.Lzb.Clin,Med.1999;133:342-8050100150200250012345678[甲基-3H]-胸腺嘧啶(DOM/ngDNA,means+SEDLPC=雙亞油酰磷脂酰膽堿·

17mM

酒精

·

μMDLPC*+17mM

酒精

······易善復抑制肝星形細胞的增殖

9J.Poniachiletal,:J.Lzb.Clin,肝硬化間隔纖維化靜脈周圍纖維化脂肪正常++++++++++++++++++01234567年Lieber,C.S.etal.:Gastroenterology1994;106:152-9酒精+正常飲食喂養(yǎng)7年的狒狒中

酒精性肝損傷的發(fā)展過程10肝硬化間隔靜脈周圍脂肪正常+++++++++01234567Lieber,C.S.etal.:Gastroenterology1994;106:152-901234567肝硬化間隔纖維化靜脈周圍纖維化脂肪正常++++++++++++++++++年酒精+PPC飲食喂養(yǎng)的狒狒中

酒精性肝損傷的發(fā)展過程

11Lieber,C.S.etal.:Gastroent重要推廣信息減少星狀細胞的產生阻止星狀細胞的增殖增強膠原酶活性，加強膠原分解12重要推廣信息減少星狀細胞的產生12易善復膠囊

K.JGundermann,SZCZECIN,1993The“Essential”phospholipidasamembranetherapeutic易善復的安全性及耐受性39個臨床研究的1705例脂質代謝紊亂病人（日劑量700-2700mg）薈萃分析資料顯示的易善復總體不良反應發(fā)生率為1.3%。且全部為胃腸道的藥物不良反應，觀察到的癥狀有輕微的非特異性胃部不適，軟便和腹瀉；沒有報道有關血液學，血液化學及尿液分析或與其它物質相互作用引起的異常變化在1504例接受易善復病人，20例有這些癥狀，而安慰劑治療的201例病人有5例報告；易善復組1例病人，因為腹瀉而必需中斷治療自1954至1989年間，德國銷售的易善復膠囊日劑量達2億2千5百萬。沒有報道過易善復中毒或服用過量的案例動物實驗結果及迄今獲得的臨床經驗，表明易善復可以應用于懷孕期及哺乳期患者13易善復膠囊K.JGundermann,SZCZECIN易善復注射劑K.JGundermann,SZCZECIN,1993The“Essential”phospholipidasamembranetherapeutic易善復的安全性及耐受性對靜脈應用易善復治療的3499例病人進行評估，每日靜脈應用易善復的劑量高達5000mg，最長持續(xù)治療3個月，在某些病例甚至持續(xù)更長時間。盡管某些病例應用劑量相對較高，但不良反應發(fā)生率卻很低。總共27例，發(fā)生率為0.77%。僅5例病人必需中斷治療；其它所有病人，減少劑量，緩慢注射或停用該藥物可完全消除不良反應的癥狀自1979到1989年十年間，歐洲醫(yī)生自發(fā)記錄的靜脈使用易善復不良反應發(fā)生率等于0.0018%-0.00056%14易善復注射劑K.JGundermann,SZCZECIN易善復

適應癥急性或慢性肝炎肝硬化肝性昏迷肝中毒癥由各種原因引起的肝臟脂肪變性，膽汁瘀積15易善復適應癥急性或慢性肝炎15易善復膠囊易善復的劑量及用法劑型規(guī)格：每粒含228mg多烯磷脂酰膽堿每板12粒，每盒2板，每盒24粒。用法：開始時每日三次，每次兩粒（456mg）。每日服用量最大不能超過1368mg（6粒膠囊）一段時間后，劑量可減至每日三次，每次一粒（228mg）維持劑量餐后用足夠量的液體整粒吞服不要咀嚼（推薦餐中服用便于消化）16易善復膠囊易善復的劑量及用法劑型規(guī)格：每粒含228mg多烯磷易善復注射劑易善復的劑量及用法劑型規(guī)格：每安瓿5ml，含232.5mg多烯磷脂酰膽堿，每盒5安瓿裝靜脈注射：成人和青少年一般每日緩慢靜注1-2安瓿，嚴重病例每日注射2-4安瓿一