早期乳腺癌輔助化療方案的個(gè)體化選擇

早期乳腺癌輔助化療方案?jìng)€(gè)體化選擇河南省人民醫(yī)院乳腺外科劉繼全2023-11-30河南鶴壁第1頁(yè)內(nèi)容化療在乳腺癌治療中地位從臨床試驗(yàn)回憶指南中輔助化療方案變遷化療加減法雙向抉擇個(gè)體化化療方案選擇第2頁(yè)CMF優(yōu)于不化療,CMF最佳療程為6周期入組期試驗(yàn)設(shè)計(jì)入組人群干預(yù)1973.6—1975.9隨機(jī)對(duì)照LN+,絕經(jīng)前和后手術(shù)(n=179)vs.CMF×12(n=207)1975.9—1978.5隨機(jī)對(duì)照LN+,絕經(jīng)前CMF×12(n=160)

vs.CMF×6(n=164)1978.5—1980.10觀測(cè)性LN+,絕經(jīng)前CMF×12(n=220)1980.12—1985.10隨機(jī)對(duì)照LN-,ER-，絕經(jīng)前后手術(shù)(n=45)vs.CMF×12(n=45)C:100mg/m2pod1-14M:40mg/m2ivd1/8F:600mg/m2ivd1/8HR=0.71,P=0.005HR=0.79,P=0.04HR=0.65,P=0.009HR=0.65,P=0.011973米蘭癌癥中心CMF研究成果中位隨訪

28.5年奠定了化療在乳腺癌輔助治療中地位70s米蘭研究——CMF方案啟動(dòng)乳腺癌化療時(shí)代第3頁(yè)復(fù)發(fā)率乳腺癌有關(guān)死亡率Lancet2023;379:432–44.CMF>不化療第4頁(yè)國(guó)際指南推薦：輔助化療適用多數(shù)分型乳腺癌輔助化療適用于：高危LuminalA型乳腺癌腫瘤較大淋巴脈管侵犯3個(gè)以上淋巴結(jié)侵犯高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)LuminalB型乳腺癌基因檢測(cè)（OncotypeDX;MammaPrint;PAM-50ROR;EndoPredict）HER2陽(yáng)性乳腺癌三陰性乳腺癌CoatesASetal.AnnalsofOncology2023;26:1533.NCCNPracticeGuidelineforBreastCancer2023V1.第5頁(yè)國(guó)際指南推薦：化療用于乳腺癌新輔助治療CoatesASetal.AnnalsofOncology2023;26:1533.NCCNPracticeGuidelineforBreastCancer2023V1.第6頁(yè)國(guó)內(nèi)外指南推薦：化療用于各亞型晚期乳腺癌治療NCCNPracticeGuidelineforBreastCancer2023V2CSCO乳腺癌指南2023V1.CardosoFetal.AnnalsofOncology2023;25:1871-1888.癌癥進(jìn)展2023;13:223-245.第7頁(yè)新輔助化療能滿足外科臨床實(shí)踐需要第8頁(yè)乳腺癌新輔助化療后一期假體重建術(shù)第9頁(yè)內(nèi)容化療在乳腺癌治療中地位從臨床試驗(yàn)回憶指南中輔助化療方案變遷化療加減法雙向抉擇個(gè)體化化療方案選擇第10頁(yè)可考慮輔助化療原因（具有下列之一者）腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性。三陰性乳腺癌。HER-2陽(yáng)性乳腺癌（T1b以上）。腫瘤大?。?cm。組織學(xué)分級(jí)為3級(jí)。注：1.

輔助化療相對(duì)禁忌證①妊娠期患者，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇化療；②年老體弱且伴有嚴(yán)重內(nèi)臟器質(zhì)性病變患者。

2.以上指標(biāo)并非輔助化療絕對(duì)適應(yīng)證，輔助化療決定應(yīng)綜合考慮腫瘤臨床病理學(xué)特性、患者生理?xiàng)l件和基礎(chǔ)疾患、患者意愿以及化療也許獲益與由之帶來(lái)不良反應(yīng)等而決定。輔助化療適應(yīng)癥第11頁(yè)乳腺癌輔助化療方案推薦第12頁(yè)乳腺癌輔助化療常用方案及起源臨床試驗(yàn)AC-P(每七天)ddAC-PFEC-TAC-T(q3w)FECTACACCMFCAF/FACCALGB9344ECOG1199SWOG221NSABPB-15BCIRG001GEICAM9805PACS01MA.5CALGB9741NSABPB38INT0102TCUSO9735①

④⑤第13頁(yè)紫杉醇密集方案優(yōu)于TAC方案2023/10/10NSABP-38ddAC→P優(yōu)于TAC①第14頁(yè)序貫和同步方案等效劑量密度和給藥次序之間無(wú)互相影響JClinOncol.2023Apr15;21(8):1431-9.CALGB

9741研究證明劑量密集方案較常規(guī)方案更能改善乳腺癌患者預(yù)后。后7年隨訪也驗(yàn)證了這一成果。因此，無(wú)論是同步還是序貫治療，含紫杉醇劑量密集方案都顯著優(yōu)于常規(guī)3周方案。這也為此后應(yīng)用含紫杉醇輔助方案提供了另一種更有效選擇。DFSOSDFSOSINTC9741該成果動(dòng)搖了“對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者，術(shù)后輔助化療應(yīng)采取每3周為1個(gè)周期”傳統(tǒng)觀點(diǎn)。INTC9741/CALGB9741劑量密集方案顯著改善轉(zhuǎn)歸①第15頁(yè)表阿霉素存在量效關(guān)系JClinOncol.2023Mar15;21(6):976-831994年5月-1999年4月隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)Randomize可手術(shù)乳腺癌切緣陰性腋窩淋巴結(jié)+行保乳手術(shù)或根治術(shù)N=3170主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：OS,安全性INT0148CALGB9344A75mg/m2x4(q3w),n=1053A60mg/m2x4(q3w),n=1060A90mg/m2x4(q3w),n=1057可行放療及TAM治療5年CTx4(3w),n=1580NOT,n=1590600mg/m2中位隨訪時(shí)間69個(gè)月：阿霉素劑量與療效無(wú)關(guān)；CA序貫T可顯著改善患者DFS和OS，復(fù)發(fā)率減少17%，死亡率減少18%。研究證明了在CA方案后序貫紫杉醇（175mg/m2）有效性和安全性，奠定了紫杉醇作為早期乳腺癌輔助化療用藥基礎(chǔ)，為臨床上首選紫杉類藥品治療早期乳腺癌提供了理論根據(jù)。Randomize目標(biāo)：觀測(cè)乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)輔助化療中增加多柔比星劑量或AC方案后序貫紫杉醇是否延長(zhǎng)復(fù)發(fā)和生存時(shí)間CALGB9344AC4→P(q3w)優(yōu)于AC

第16頁(yè)DFSNEnglJMed.2023Apr17;358(16):1663-71.OS1999年10月-2023年1月隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)Randomize腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性或高危腋窩淋巴結(jié)陰性早期患者主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：OSP80mg/m2x12(q1w),n=1231P175mg/m2x4(q3w),n=1253T35mg/m2x12(q1w),n=1230T100mg/m2x4(q3w),n=1236IIIIIIIV化療后可行放療及TAM或AI治療ACx4(3w)DFS：從隨機(jī)化開(kāi)始到復(fù)發(fā)、非復(fù)發(fā)造成死亡及對(duì)側(cè)乳腺癌時(shí)間中位隨訪63.8個(gè)月與標(biāo)準(zhǔn)紫杉醇3周×4個(gè)周期方案相比，紫杉醇周療（每七天×12周期）方案和多西他賽3周×4個(gè)周期方案可顯著改善患者DFS，且紫杉醇周療還可顯著改善患者總生存（OS，P=0.01）；乳腺癌患者從紫杉類藥品中獲益與激素受體狀態(tài)無(wú)關(guān)。紫杉醇周療多見(jiàn)神經(jīng)病變，多西他賽3周方案中性粒細(xì)胞減少或中性粒減少伴發(fā)熱和感染多見(jiàn)。ECOG

1199n=4950ECOG1199AC4→dP/T(3w)優(yōu)于AC4→P(3w)

第17頁(yè)由于嚴(yán)重非血液學(xué)毒性多西他賽不提議用于密集治療第18頁(yè)2023ASCOSWOG221ddAC→ddP/wP優(yōu)于wAC④

第19頁(yè)JClinOncol.2023Dec1;24(34):5381-71997年6月-1999年12月隨機(jī)、對(duì)照III期臨床試驗(yàn)RandomizeI-III期可手術(shù)患者（含腋窩淋巴結(jié)陰性）原發(fā)腫瘤完全切除N=1016TC×4(q3w)n=506AC×4(q3w)n=510主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：OS,安全性化療后接收放療或內(nèi)分泌治療

中位隨訪66個(gè)月DFSOSTC輔助化療方案進(jìn)入2023版NCCN指南根據(jù)USOncology9735TC4優(yōu)于AC4⑤第20頁(yè)乳腺癌輔助化療常用方案及起源臨床試驗(yàn)告訴我們——AC-P(每七天)ddAC-PFEC-TAC-T(q3w)FECTACACCMFCAF/FACCALGB9344ECOG1199SWOG221NSABPB-15BCIRG001GEICAM9805PACS01MA.5CALGB9741NSABPB38INT0102TCUSO9735①

④⑤1序貫優(yōu)于聯(lián)合，密集不弱常規(guī)；2蒽環(huán)聯(lián)合紫衫優(yōu)于蒽環(huán)；3紫衫單周多西三周占優(yōu)，多西不能密集；4密集AC序貫密集紫衫優(yōu)于密集AC，AC雙周占優(yōu)；5非蒽環(huán)方案TC首選；第21頁(yè)內(nèi)容化療在乳腺癌治療中地位從臨床試驗(yàn)回憶指南中輔助化療方案變遷化療加減法雙向抉擇個(gè)體化化療方案選擇第22頁(yè)哪些病人能夠豁免化療？第23頁(yè)HR陽(yáng)性輔助化療減法（基于TAILORx研究）1SparanoJA,

PaikS,JClinOncol2023;26(5):721-8.2SparanoJAetal.,NEnglJMed.

2023;373(21):2023-14.3J.A.Sparanoetal.publishedonJune3,2023,atNEJM.org.第24頁(yè)HR陽(yáng)性輔助化療減法（基于TAILORx研究）1SparanoJA,

PaikS,JClinOncol2023;26(5):721-8.2SparanoJAetal.,NEnglJMed.

2023;373(21):2023-14.3J.A.Sparanoetal.publishedonJune3,2023,atNEJM.org.第25頁(yè)CREATE-X:新輔助化療后腫瘤殘余是否需要強(qiáng)化治療？5年DFS69.8%vs56.1%5年OS78.8%vs70.3%5年DFS74.1%vs67.6%5年OS89.2%vs83.6%TNBC亞組獲益更為顯著5年DFS提升13.7%；OS提升8.5%(C.D)未pCR患者術(shù)后卡培他濱強(qiáng)化化療顯著改善預(yù)后：5年DFS顯著提升（6.5%）；OS顯著提升（5.6%）(A.B)輔助化療加法考慮（基于新輔助治療證據(jù)）第26頁(yè)輔助化療加法考慮（基于新輔助治療證據(jù)）1.Untchetal.JClinOncol2023;29:3351.2.Cortazaretal.Lancet2023;384:164.3.deAzambujaetal.LancetOncol2023;15:1137.4.Giannietal.LancetOncol2023;15:640.5.Schneeweissetal.EurJCancer2023;89:27.6.Vermaetal.NEnglJMed2023;367:1783.7.Kropetal.LancetOncol2023;15:689.8.Dierasetal.LancetOncol2023;18:743.9.Kropetal.LancetOncol2023;18:743.新輔助治療后有殘余病灶HER2陽(yáng)性乳腺癌，輔助治療使用T-DM1較曲妥珠單抗顯著改善了患者iDFSHR＝0.50,95%CI0.39-0.64,P<0.00013y

iDFS從77.0%提升至88.3%(絕對(duì)差異11.3%）第27頁(yè)內(nèi)容化療在乳腺癌治療中地位從臨床試驗(yàn)回憶指南中輔助化療方案變遷化療加減法雙向抉擇個(gè)體化化療方案選擇第28頁(yè)

一、HER-2陰性低危乳腺癌輔助化療方案CSCO乳腺癌指南2023V1分層Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者：腋淋巴結(jié)≥4個(gè)陽(yáng)性或淋巴結(jié)1～3個(gè)陽(yáng)性并伴有其他復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)三陰性乳腺癌AC-T（1A）密集AC-T（1A）TAC（1B）FEC-T（1B）FAC×6（2B）復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低患者，符合下列危險(xiǎn)原因之一：淋巴結(jié)1～3個(gè)（luminalA型）Ki-67高體現(xiàn)（≥30％）≥T2年紀(jì)不大于35歲AC（1A）TC（1A）AC-T（2A）CMF（2B）第29頁(yè)NSABPB15研究：AC等效于CMF方案，

且應(yīng)用愈加簡(jiǎn)單、療程更短ACN=689CMFN=666AC-CMFN=679HER2陰性487464484HER2陽(yáng)性2022021951000204060800246810DFS,HER2陰性ACN=487RR=1.02P=.84CMFN=464時(shí)間(年)DFS（%）2040608010000246810DFS,HER2陽(yáng)性CMFN=202時(shí)間(年)ACN=202RR=0.84P=.15DFS（%）0204060801000246810生存期,HER2陰性ACN=487RR=1.07P=.51CMFN=464時(shí)間(年)生存率（%）時(shí)間(年)0204060801000246810生存期,HER2陽(yáng)性ACN=202RR=0.82P=.14CMFN=202,生存率（%）PaikS,etal.JNCI2023,92(24):1991.CSCO乳腺癌指南2023V1第30頁(yè)USOncology9735：AC×4vsTC×4JonesS,etal.JClinOncol.2023;24:5381-5387.JonesS,etal.JClinOncol2023;27:1177-1183.N=1016分層原因ER+：71%N-：48%I-IIII期患者中位隨訪5.5年主要終點(diǎn)：DFS&OS4xAC60/600mg/m24xTC75/600mg/m2Rq3w31%↑OS26%↑DFS1.00.90.80.70.6968472604836241201.00.90.80.70.696847260483624120時(shí)間(月)時(shí)間(月)DFSOSTC(n=506)AC(n=510)HR=0.74;95%CI:0.56-0.98;P=0.033TC(n=506)AC(n=510)HR=0.69;95%CI:0.50-0.97;P=0.032絕經(jīng)后HR+患者化療后使用他莫昔芬治療CSCO乳腺癌指南2023V1第31頁(yè)

二、HER-2陰性高危乳腺癌輔助化療方案CSCO乳腺癌指南2023V1分層Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者：腋淋巴結(jié)≥4個(gè)陽(yáng)性或淋巴結(jié)1～3個(gè)陽(yáng)性并伴有其他復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)三陰性乳腺癌AC-T（1A）密集AC-T（1A）TAC（1B）FEC-T（1B）FAC×6（2B）復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低患者，符合下列危險(xiǎn)原因之一：淋巴結(jié)1～3個(gè)（luminalA型）Ki-67高體現(xiàn)（≥30％）≥T2年紀(jì)不大于35歲AC（1A）TC（1A）AC-T（2A）CMF（2B）第32頁(yè)BCIRG-005乳腺癌輔助治療：

AC-T與TAC在DFS和OS方面等效EiermannW,etal.JClinOncol2023;29(29):3877-3884.CSCO乳腺癌指南2023V1第33頁(yè)BCIRG-005乳腺癌輔助治療：

AC-T組血液學(xué)毒性顯著低于TAC組EiermannW,etal.JClinOncol2023;29(29):3877-3884.CSCO乳腺癌指南2023V1第34頁(yè)EBCTCGmeta分析：密集化療優(yōu)于常規(guī)化療2w劑量密集和傳統(tǒng)3w化療相比提升減少了患者復(fù)發(fā)及因乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)CSCO乳腺癌指南2023V1第35頁(yè)三、HER2陽(yáng)性乳腺癌能夠選擇化療方案CSCO乳腺癌指南2023V1

分層I級(jí)推薦II級(jí)推薦III級(jí)推薦有高危原因：N1及以上或T2及以上且合并其他危險(xiǎn)原因AC-TH（1A）TCbH（1B）雙靶向治療（1B）如帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗化療后再用H（2B）具有下列條件：腫瘤≤2cm淋巴結(jié)陰性TC＋H（2A）wTH（2B）化療后再用H（2B）激素受體陽(yáng)性、不能耐受化療或無(wú)需化療者H＋內(nèi)分泌治療（2B）第36頁(yè)曲妥珠單抗輔助治療奠定

HER-2陽(yáng)性早期乳腺癌患者治療基礎(chǔ)GoldhirschA,etal.Lancet2023;382:1021–28.PerezEA,etal.SABCS2023.;SlamonD,etal.2023研究HER2陽(yáng)性患者數(shù)中位隨訪時(shí)間23年DFS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)減少(%)23年OS死亡風(fēng)險(xiǎn)減少(%)HERA1510223年

69.3%24%

81%

26%NCCTGN9831/NSABPB3122101/35058.4年

73.7%

40%

84%

37%BCIRG0063322210.3年

74.6%

28%

85.9%

37%

73%23%83.3%24%CSCO乳腺癌指南2023V1第37頁(yè)TC+H治療HER-2陽(yáng)性早期乳腺癌：研究設(shè)計(jì)研究背景

既往成果表白與多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺相比，多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺能夠改善早期乳腺癌患者DFS以及OS研究目標(biāo)評(píng)定在非蒽環(huán)類治療方案(多西他賽+環(huán)磷酰胺)中增加1年曲妥珠單抗，用于治療HER2-擴(kuò)增早期乳腺癌患者療效，并評(píng)定是否該方案在TOP2A-擴(kuò)增和TOP2A-非擴(kuò)增疾病中是否等效主要終點(diǎn)在TOP2A-擴(kuò)增和TOP2A-非擴(kuò)增患者中2年DFS率在乎向治療人群中進(jìn)行分析JonesSE,etal.LancetOncol

2023

HER2-擴(kuò)增可手術(shù)、組織學(xué)確認(rèn)浸潤(rùn)性早期乳腺癌年紀(jì)18-75歲ECOGPS≤1N=4934xq21d多西他賽75mg/m2，iv環(huán)磷酰胺600mg/m2，iv曲妥珠單抗4mg/kg(負(fù)荷劑量)d1，2mg/kgd1，8和15，iv曲妥珠單抗6mg/kgq3w，連續(xù)1年CSCO乳腺癌指南2023V1第38頁(yè)01224360122436020406080100DFS(%)020406080100OS(%)意向治療人群(ITT)DFS和OSTC+H治療HER-2陽(yáng)性早期乳腺癌：

2年DFS97.8％，2年OS99.2％多變量分析表白，淋巴結(jié)陽(yáng)性(HR2.66，95%CI0.91-7.82，p=0.08)和雌激素受體-陰性(HR0.41,雌激素受體-陽(yáng)性vs.陰性，95%CI0.14-0.19，p=0.10)為DFS潛在預(yù)后原因，不過(guò)這些原因均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性由于發(fā)生事件不足，無(wú)法進(jìn)行OS多變量分析時(shí)間(月)時(shí)間(月)JonesSE,etal.LancetOncol20232年DFS：97.8%2年OS：99.2%CSCO乳腺癌指南2023V1第39頁(yè)四、三陰性乳腺癌（TNBC）：化療方案第40頁(yè)ECOG1199研究23年隨訪P3-紫杉醇每3周方案；P1：紫杉醇每七天方案；D3-多西他賽每3周方案；D1：多西他賽每七天方案.511.5OSP1/P3DFSP1/P30.76(0.59-0.96)0.79(0.65-0.95)HR(95%CI)中位隨訪5.3年.511.5OSP1/P3DFSD3/P30.87(0.75-1.02)0.84(0.73-0.96)HR(95%CI)中位隨訪12.1年OSD3/P30.88(0.70-1.12)DFSD3/P30.81(0.67-0.98)OSD3/P3DFSP1/P30.86(0.73-1.00)0.79(0.68-0.90)紫杉醇每七天方案和多西他賽3周較紫杉醇3周方案顯著改善DFS，并具有改善OS趨勢(shì)，因此不再推薦蒽環(huán)類后序貫應(yīng)用紫杉醇三周方案。AbstractS3-03,SABCS.2023.CS