早期乳腺癌輔助化療方案的個體化選擇

早期乳腺癌輔助化療方案個體化選擇河南省人民醫(yī)院乳腺外科劉繼全2023-11-30河南鶴壁第1頁內(nèi)容化療在乳腺癌治療中地位從臨床試驗回憶指南中輔助化療方案變遷化療加減法雙向抉擇個體化化療方案選擇第2頁CMF優(yōu)于不化療,CMF最佳療程為6周期入組期試驗設(shè)計入組人群干預(yù)1973.6—1975.9隨機對照LN+,絕經(jīng)前和后手術(shù)(n=179)vs.CMF×12(n=207)1975.9—1978.5隨機對照LN+,絕經(jīng)前CMF×12(n=160)

vs.CMF×6(n=164)1978.5—1980.10觀測性LN+,絕經(jīng)前CMF×12(n=220)1980.12—1985.10隨機對照LN-,ER-，絕經(jīng)前后手術(shù)(n=45)vs.CMF×12(n=45)C:100mg/m2pod1-14M:40mg/m2ivd1/8F:600mg/m2ivd1/8HR=0.71,P=0.005HR=0.79,P=0.04HR=0.65,P=0.009HR=0.65,P=0.011973米蘭癌癥中心CMF研究成果中位隨訪

28.5年奠定了化療在乳腺癌輔助治療中地位70s米蘭研究——CMF方案啟動乳腺癌化療時代第3頁復(fù)發(fā)率乳腺癌有關(guān)死亡率Lancet2023;379:432–44.CMF>不化療第4頁國際指南推薦：輔助化療適用多數(shù)分型乳腺癌輔助化療適用于：高危LuminalA型乳腺癌腫瘤較大淋巴脈管侵犯3個以上淋巴結(jié)侵犯高復(fù)發(fā)風(fēng)險LuminalB型乳腺癌基因檢測（OncotypeDX;MammaPrint;PAM-50ROR;EndoPredict）HER2陽性乳腺癌三陰性乳腺癌CoatesASetal.AnnalsofOncology2023;26:1533.NCCNPracticeGuidelineforBreastCancer2023V1.第5頁國際指南推薦：化療用于乳腺癌新輔助治療CoatesASetal.AnnalsofOncology2023;26:1533.NCCNPracticeGuidelineforBreastCancer2023V1.第6頁國內(nèi)外指南推薦：化療用于各亞型晚期乳腺癌治療NCCNPracticeGuidelineforBreastCancer2023V2CSCO乳腺癌指南2023V1.CardosoFetal.AnnalsofOncology2023;25:1871-1888.癌癥進展2023;13:223-245.第7頁新輔助化療能滿足外科臨床實踐需要第8頁乳腺癌新輔助化療后一期假體重建術(shù)第9頁內(nèi)容化療在乳腺癌治療中地位從臨床試驗回憶指南中輔助化療方案變遷化療加減法雙向抉擇個體化化療方案選擇第10頁可考慮輔助化療原因（具有下列之一者）腋窩淋巴結(jié)陽性。三陰性乳腺癌。HER-2陽性乳腺癌（T1b以上）。腫瘤大小＞2cm。組織學(xué)分級為3級。注：1.

輔助化療相對禁忌證①妊娠期患者，應(yīng)謹慎選擇化療；②年老體弱且伴有嚴重內(nèi)臟器質(zhì)性病變患者。

2.以上指標并非輔助化療絕對適應(yīng)證，輔助化療決定應(yīng)綜合考慮腫瘤臨床病理學(xué)特性、患者生理條件和基礎(chǔ)疾患、患者意愿以及化療也許獲益與由之帶來不良反應(yīng)等而決定。輔助化療適應(yīng)癥第11頁乳腺癌輔助化療方案推薦第12頁乳腺癌輔助化療常用方案及起源臨床試驗AC-P(每七天)ddAC-PFEC-TAC-T(q3w)FECTACACCMFCAF/FACCALGB9344ECOG1199SWOG221NSABPB-15BCIRG001GEICAM9805PACS01MA.5CALGB9741NSABPB38INT0102TCUSO9735①

④⑤第13頁紫杉醇密集方案優(yōu)于TAC方案2023/10/10NSABP-38ddAC→P優(yōu)于TAC①第14頁序貫和同步方案等效劑量密度和給藥次序之間無互相影響JClinOncol.2023Apr15;21(8):1431-9.CALGB

9741研究證明劑量密集方案較常規(guī)方案更能改善乳腺癌患者預(yù)后。后7年隨訪也驗證了這一成果。因此，無論是同步還是序貫治療，含紫杉醇劑量密集方案都顯著優(yōu)于常規(guī)3周方案。這也為此后應(yīng)用含紫杉醇輔助方案提供了另一種更有效選擇。DFSOSDFSOSINTC9741該成果動搖了“對淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者，術(shù)后輔助化療應(yīng)采取每3周為1個周期”傳統(tǒng)觀點。INTC9741/CALGB9741劑量密集方案顯著改善轉(zhuǎn)歸①第15頁表阿霉素存在量效關(guān)系JClinOncol.2023Mar15;21(6):976-831994年5月-1999年4月隨機、對照臨床試驗Randomize可手術(shù)乳腺癌切緣陰性腋窩淋巴結(jié)+行保乳手術(shù)或根治術(shù)N=3170主要終點：DFS次要終點：OS,安全性INT0148CALGB9344A75mg/m2x4(q3w),n=1053A60mg/m2x4(q3w),n=1060A90mg/m2x4(q3w),n=1057可行放療及TAM治療5年CTx4(3w),n=1580NOT,n=1590600mg/m2中位隨訪時間69個月：阿霉素劑量與療效無關(guān)；CA序貫T可顯著改善患者DFS和OS，復(fù)發(fā)率減少17%，死亡率減少18%。研究證明了在CA方案后序貫紫杉醇（175mg/m2）有效性和安全性，奠定了紫杉醇作為早期乳腺癌輔助化療用藥基礎(chǔ)，為臨床上首選紫杉類藥品治療早期乳腺癌提供了理論根據(jù)。Randomize目標：觀測乳腺癌標準輔助化療中增加多柔比星劑量或AC方案后序貫紫杉醇是否延長復(fù)發(fā)和生存時間CALGB9344AC4→P(q3w)優(yōu)于AC

第16頁DFSNEnglJMed.2023Apr17;358(16):1663-71.OS1999年10月-2023年1月隨機、對照臨床試驗Randomize腋窩淋巴結(jié)陽性或高危腋窩淋巴結(jié)陰性早期患者主要終點：DFS次要終點：OSP80mg/m2x12(q1w),n=1231P175mg/m2x4(q3w),n=1253T35mg/m2x12(q1w),n=1230T100mg/m2x4(q3w),n=1236IIIIIIIV化療后可行放療及TAM或AI治療ACx4(3w)DFS：從隨機化開始到復(fù)發(fā)、非復(fù)發(fā)造成死亡及對側(cè)乳腺癌時間中位隨訪63.8個月與標準紫杉醇3周×4個周期方案相比，紫杉醇周療（每七天×12周期）方案和多西他賽3周×4個周期方案可顯著改善患者DFS，且紫杉醇周療還可顯著改善患者總生存（OS，P=0.01）；乳腺癌患者從紫杉類藥品中獲益與激素受體狀態(tài)無關(guān)。紫杉醇周療多見神經(jīng)病變，多西他賽3周方案中性粒細胞減少或中性粒減少伴發(fā)熱和感染多見。ECOG

1199n=4950ECOG1199AC4→dP/T(3w)優(yōu)于AC4→P(3w)

第17頁由于嚴重非血液學(xué)毒性多西他賽不提議用于密集治療第18頁2023ASCOSWOG221ddAC→ddP/wP優(yōu)于wAC④

第19頁JClinOncol.2023Dec1;24(34):5381-71997年6月-1999年12月隨機、對照III期臨床試驗RandomizeI-III期可手術(shù)患者（含腋窩淋巴結(jié)陰性）原發(fā)腫瘤完全切除N=1016TC×4(q3w)n=506AC×4(q3w)n=510主要終點：DFS次要終點：OS,安全性化療后接收放療或內(nèi)分泌治療

中位隨訪66個月DFSOSTC輔助化療方案進入2023版NCCN指南根據(jù)USOncology9735TC4優(yōu)于AC4⑤第20頁乳腺癌輔助化療常用方案及起源臨床試驗告訴我們——AC-P(每七天)ddAC-PFEC-TAC-T(q3w)FECTACACCMFCAF/FACCALGB9344ECOG1199SWOG221NSABPB-15BCIRG001GEICAM9805PACS01MA.5CALGB9741NSABPB38INT0102TCUSO9735①

④⑤1序貫優(yōu)于聯(lián)合，密集不弱常規(guī)；2蒽環(huán)聯(lián)合紫衫優(yōu)于蒽環(huán)；3紫衫單周多西三周占優(yōu)，多西不能密集；4密集AC序貫密集紫衫優(yōu)于密集AC，AC雙周占優(yōu)；5非蒽環(huán)方案TC首選；第21頁內(nèi)容化療在乳腺癌治療中地位從臨床試驗回憶指南中輔助化療方案變遷化療加減法雙向抉擇個體化化療方案選擇第22頁哪些病人能夠豁免化療？第23頁HR陽性輔助化療減法（基于TAILORx研究）1SparanoJA,

PaikS,JClinOncol2023;26(5):721-8.2SparanoJAetal.,NEnglJMed.

2023;373(21):2023-14.3J.A.Sparanoetal.publishedonJune3,2023,atNEJM.org.第24頁HR陽性輔助化療減法（基于TAILORx研究）1SparanoJA,

PaikS,JClinOncol2023;26(5):721-8.2SparanoJAetal.,NEnglJMed.

2023;373(21):2023-14.3J.A.Sparanoetal.publishedonJune3,2023,atNEJM.org.第25頁CREATE-X:新輔助化療后腫瘤殘余是否需要強化治療？5年DFS69.8%vs56.1%5年OS78.8%vs70.3%5年DFS74.1%vs67.6%5年OS89.2%vs83.6%TNBC亞組獲益更為顯著5年DFS提升13.7%；OS提升8.5%(C.D)未pCR患者術(shù)后卡培他濱強化化療顯著改善預(yù)后：5年DFS顯著提升（6.5%）；OS顯著提升（5.6%）(A.B)輔助化療加法考慮（基于新輔助治療證據(jù)）第26頁輔助化療加法考慮（基于新輔助治療證據(jù)）1.Untchetal.JClinOncol2023;29:3351.2.Cortazaretal.Lancet2023;384:164.3.deAzambujaetal.LancetOncol2023;15:1137.4.Giannietal.LancetOncol2023;15:640.5.Schneeweissetal.EurJCancer2023;89:27.6.Vermaetal.NEnglJMed2023;367:1783.7.Kropetal.LancetOncol2023;15:689.8.Dierasetal.LancetOncol2023;18:743.9.Kropetal.LancetOncol2023;18:743.新輔助治療后有殘余病灶HER2陽性乳腺癌，輔助治療使用T-DM1較曲妥珠單抗顯著改善了患者iDFSHR＝0.50,95%CI0.39-0.64,P<0.00013y

iDFS從77.0%提升至88.3%(絕對差異11.3%）第27頁內(nèi)容化療在乳腺癌治療中地位從臨床試驗回憶指南中輔助化療方案變遷化療加減法雙向抉擇個體化化療方案選擇第28頁

一、HER-2陰性低危乳腺癌輔助化療方案CSCO乳腺癌指南2023V1分層Ⅰ級推薦Ⅱ級推薦Ⅲ級推薦高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者：腋淋巴結(jié)≥4個陽性或淋巴結(jié)1～3個陽性并伴有其他復(fù)發(fā)風(fēng)險三陰性乳腺癌AC-T（1A）密集AC-T（1A）TAC（1B）FEC-T（1B）FAC×6（2B）復(fù)發(fā)風(fēng)險較低患者，符合下列危險原因之一：淋巴結(jié)1～3個（luminalA型）Ki-67高體現(xiàn)（≥30％）≥T2年紀不大于35歲AC（1A）TC（1A）AC-T（2A）CMF（2B）第29頁NSABPB15研究：AC等效于CMF方案，

且應(yīng)用愈加簡單、療程更短ACN=689CMFN=666AC-CMFN=679HER2陰性487464484HER2陽性2022021951000204060800246810DFS,HER2陰性ACN=487RR=1.02P=.84CMFN=464時間(年)DFS（%）2040608010000246810DFS,HER2陽性CMFN=202時間(年)ACN=202RR=0.84P=.15DFS（%）0204060801000246810生存期,HER2陰性ACN=487RR=1.07P=.51CMFN=464時間(年)生存率（%）時間(年)0204060801000246810生存期,HER2陽性ACN=202RR=0.82P=.14CMFN=202,生存率（%）PaikS,etal.JNCI2023,92(24):1991.CSCO乳腺癌指南2023V1第30頁USOncology9735：AC×4vsTC×4JonesS,etal.JClinOncol.2023;24:5381-5387.JonesS,etal.JClinOncol2023;27:1177-1183.N=1016分層原因ER+：71%N-：48%I-IIII期患者中位隨訪5.5年主要終點：DFS&OS4xAC60/600mg/m24xTC75/600mg/m2Rq3w31%↑OS26%↑DFS1.00.90.80.70.6968472604836241201.00.90.80.70.696847260483624120時間(月)時間(月)DFSOSTC(n=506)AC(n=510)HR=0.74;95%CI:0.56-0.98;P=0.033TC(n=506)AC(n=510)HR=0.69;95%CI:0.50-0.97;P=0.032絕經(jīng)后HR+患者化療后使用他莫昔芬治療CSCO乳腺癌指南2023V1第31頁

二、HER-2陰性高危乳腺癌輔助化療方案CSCO乳腺癌指南2023V1分層Ⅰ級推薦Ⅱ級推薦Ⅲ級推薦高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者：腋淋巴結(jié)≥4個陽性或淋巴結(jié)1～3個陽性并伴有其他復(fù)發(fā)風(fēng)險三陰性乳腺癌AC-T（1A）密集AC-T（1A）TAC（1B）FEC-T（1B）FAC×6（2B）復(fù)發(fā)風(fēng)險較低患者，符合下列危險原因之一：淋巴結(jié)1～3個（luminalA型）Ki-67高體現(xiàn)（≥30％）≥T2年紀不大于35歲AC（1A）TC（1A）AC-T（2A）CMF（2B）第32頁BCIRG-005乳腺癌輔助治療：

AC-T與TAC在DFS和OS方面等效EiermannW,etal.JClinOncol2023;29(29):3877-3884.CSCO乳腺癌指南2023V1第33頁BCIRG-005乳腺癌輔助治療：

AC-T組血液學(xué)毒性顯著低于TAC組EiermannW,etal.JClinOncol2023;29(29):3877-3884.CSCO乳腺癌指南2023V1第34頁EBCTCGmeta分析：密集化療優(yōu)于常規(guī)化療2w劑量密集和傳統(tǒng)3w化療相比提升減少了患者復(fù)發(fā)及因乳腺癌死亡風(fēng)險CSCO乳腺癌指南2023V1第35頁三、HER2陽性乳腺癌能夠選擇化療方案CSCO乳腺癌指南2023V1

分層I級推薦II級推薦III級推薦有高危原因：N1及以上或T2及以上且合并其他危險原因AC-TH（1A）TCbH（1B）雙靶向治療（1B）如帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗化療后再用H（2B）具有下列條件：腫瘤≤2cm淋巴結(jié)陰性TC＋H（2A）wTH（2B）化療后再用H（2B）激素受體陽性、不能耐受化療或無需化療者H＋內(nèi)分泌治療（2B）第36頁曲妥珠單抗輔助治療奠定

HER-2陽性早期乳腺癌患者治療基礎(chǔ)GoldhirschA,etal.Lancet2023;382:1021–28.PerezEA,etal.SABCS2023.;SlamonD,etal.2023研究HER2陽性患者數(shù)中位隨訪時間23年DFS復(fù)發(fā)風(fēng)險減少(%)23年OS死亡風(fēng)險減少(%)HERA1510223年

69.3%24%

81%

26%NCCTGN9831/NSABPB3122101/35058.4年

73.7%

40%

84%

37%BCIRG0063322210.3年

74.6%

28%

85.9%

37%

73%23%83.3%24%CSCO乳腺癌指南2023V1第37頁TC+H治療HER-2陽性早期乳腺癌：研究設(shè)計研究背景

既往成果表白與多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺相比，多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺能夠改善早期乳腺癌患者DFS以及OS研究目標評定在非蒽環(huán)類治療方案(多西他賽+環(huán)磷酰胺)中增加1年曲妥珠單抗，用于治療HER2-擴增早期乳腺癌患者療效，并評定是否該方案在TOP2A-擴增和TOP2A-非擴增疾病中是否等效主要終點在TOP2A-擴增和TOP2A-非擴增患者中2年DFS率在乎向治療人群中進行分析JonesSE,etal.LancetOncol

2023

HER2-擴增可手術(shù)、組織學(xué)確認浸潤性早期乳腺癌年紀18-75歲ECOGPS≤1N=4934xq21d多西他賽75mg/m2，iv環(huán)磷酰胺600mg/m2，iv曲妥珠單抗4mg/kg(負荷劑量)d1，2mg/kgd1，8和15，iv曲妥珠單抗6mg/kgq3w，連續(xù)1年CSCO乳腺癌指南2023V1第38頁01224360122436020406080100DFS(%)020406080100OS(%)意向治療人群(ITT)DFS和OSTC+H治療HER-2陽性早期乳腺癌：

2年DFS97.8％，2年OS99.2％多變量分析表白，淋巴結(jié)陽性(HR2.66，95%CI0.91-7.82，p=0.08)和雌激素受體-陰性(HR0.41,雌激素受體-陽性vs.陰性，95%CI0.14-0.19，p=0.10)為DFS潛在預(yù)后原因，不過這些原因均無統(tǒng)計學(xué)顯著性由于發(fā)生事件不足，無法進行OS多變量分析時間(月)時間(月)JonesSE,etal.LancetOncol20232年DFS：97.8%2年OS：99.2%CSCO乳腺癌指南2023V1第39頁四、三陰性乳腺癌（TNBC）：化療方案第40頁ECOG1199研究23年隨訪P3-紫杉醇每3周方案；P1：紫杉醇每七天方案；D3-多西他賽每3周方案；D1：多西他賽每七天方案.511.5OSP1/P3DFSP1/P30.76(0.59-0.96)0.79(0.65-0.95)HR(95%CI)中位隨訪5.3年.511.5OSP1/P3DFSD3/P30.87(0.75-1.02)0.84(0.73-0.96)HR(95%CI)中位隨訪12.1年OSD3/P30.88(0.70-1.12)DFSD3/P30.81(0.67-0.98)OSD3/P3DFSP1/P30.86(0.73-1.00)0.79(0.68-0.90)紫杉醇每七天方案和多西他賽3周較紫杉醇3周方案顯著改善DFS，并具有改善OS趨勢，因此不再推薦蒽環(huán)類后序貫應(yīng)用紫杉醇三周方案。AbstractS3-03,SABCS.2023.CS