現(xiàn)代制藥工藝學名詞解釋

1?制藥工藝學（PharmaceuticalTechnology）:是研究各類藥物生產制備的一門學科；它是藥物研究、開發(fā)和生產中的重要組成部分，它是研究、設計和選擇最安全、和選擇最安全、產途徑和方法的一門學科。2?化學制藥工藝學：化學制藥工藝學是藥物研究、開發(fā)和生產中的重要組成部分，是研究藥物的合成路線、合成原理、工業(yè)生產過程及實現(xiàn)生產最優(yōu)化的一般途徑和方法。它是研究、設計和選擇最安全、最經濟、最簡便和先進的藥物工業(yè)生產途徑和方法的一門學科。3?制劑工藝學：是綜合應用藥劑學、物理化學、藥物化學、應用化學、藥理學、生物學等學科的知識，研究藥物劑型的生產工藝、設備及質量控制，按照不同的臨床醫(yī)療要求，設計、制造不同的藥物劑型。4．新藥研發(fā)：新藥研究與開發(fā)應包括新藥從實驗室研究到生產上市，擴大臨床應用的整個過程，是制藥工藝學研究的一個基本內容。制藥工業(yè)是一個以新藥研究與開發(fā)為基礎的工業(yè)。5．清潔技術：制藥工業(yè)中的清潔技術就是用化學原理和工程技術來減少或消除造成環(huán)境污染的有害原輔材料、催化劑、溶劑、副產物；設計并采用更有效、更安全、對環(huán)境無害的生產工藝和技術。其主要研究內容有：（1原料的綠色化（2催化劑或溶劑的綠色化（3）化學反應綠色化（4）研究新合成方法和新工藝路線6全合成制藥：是指由化學結構簡單的化工產品為起始原料經過一系列化學合成反應和物理處理過程制得的藥物。由化學全合成工藝生產的藥物稱為全合成藥物。半合成制藥：是指由具有一定基本結構的天然產物經化學結構改造和物理處理過程制得的藥物。這些天然產物可以是從天然原料中提取或通過生物合成途徑制備。手性制藥：具有手性分子的藥物藥物的工藝路線：具有工業(yè)生產價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術路線。倒推法或逆向合成分析(retrosynthesis analysis):從藥物分子的化學結構出發(fā)，將其化學合成過程一步一步逆向推導進行尋源的思考方法稱為追溯求源法，又稱倒推法、逆合成分析法。類型反應法:是指利用常見的典型有機化學反應與合成方法進行藥物合成設計的思考方法。包括各類化學結構的有機合成物的通用合成法，功能基的形成、轉換、保護的合成反應單元等等。對于有明顯類型結構特點和功能基的化合物，常常采用此種方法進行設計。Sandmeyer反應： 重氮鹽用氯化亞銅或溴化亞銅處理，得到氯代或溴代芳烴:+-C詠Ar-N3X Ar-XX=ClfBrMannich反應：含有a-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應，結果一個a-活潑氫被胺甲基取代，此反應又稱為胺甲基化反應，所得產物稱為Mannich堿。o 一oIVC-( 十H(HO十 CC1LCllji.Mannichnt14．“一勺燴”或“一鍋煮”：對于有些生產工藝路線長，工序繁雜，占用設備多的藥物生產。若一個反應所用的溶劑和產生的副產物對下一步反應影響不大時，往往可以將幾步反應合并，在一個反應釜內完成，中間體無需純化而合成復雜分子，生產上習稱為“一勺燴”或“一鍋煮”。改革后的工藝可節(jié)約設備和勞動力，簡化了后處理。分子對稱法：一些藥物或中間體的分子結構具對稱性，往往可采用一種主要原料經縮合偶聯(lián)法合成，這種方法稱為分子對稱法?；磻悍磻锓肿釉谂鲎仓幸徊街苯愚D化為生成物分子的反應。非基元反應：反應物分子經過若干步，即若干個基元反應才能轉化為生成物的反應。簡單反應：由一個基元反應組成的化學反應。復雜反應：由兩個以上基元反應組成的化學反應。又可分為可逆反應、平行反應和連續(xù)反應。質量作用定律:當溫度不變時，反應速度與該瞬間反應物濃度的乘積成正比，并且每種反應濃度的指數(shù)等于反應式中各反應物的系數(shù)?？赡娣磻簩儆趶碗s反應，兩個方向相反的反應同時進行，其特點為：正反應速度隨時間逐漸減小，逆反應速度隨時間逐漸增大，直到兩個反應速度相等，反應物和生成物濃度不再隨時間而發(fā)生變化。對于正向反應和逆向反應，質量作用定律都適合。平行反應（競爭性反應）:平行反應又稱競爭性反應，屬于復雜反應。即一反應系統(tǒng)中同時進行幾種不同的化學反應。在生產上將需要的反應稱為主反應，其余的稱為副反應。質子性溶劑：質子性溶劑含有易取代的氫原子，既可與含負離子的反應物發(fā)生氫鍵結合產生溶劑化作用，也可與負離子的孤電子對配位，或與中性分子中的氧原子（或氮原子）形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用而產生溶劑化作用。質子性溶劑有水、醇類、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氫氟酸-氟化銻（HF-SbF3）、氟磺酸-三氟化銻（FS03H—SbF3）、三氟醋酸（CF3COOH）以及氨或胺類化合物等。非質子性溶劑：非質子性溶劑不含易取代的氫原子，主要靠偶極矩或范德華力的相互作用而產生溶劑化作用。非質子溶劑又分為非質子極性溶劑和非質子非極性溶劑（或惰性溶劑）。非質子性極性溶劑有醚類（乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等）、鹵素化合物（氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等）、酮類（丙酮、甲乙酮等）、含氮烴類（硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、喹啉）、亞砜類（二甲基亞砜）、酰胺類（甲酰胺、二甲酰胺、N-甲基吡咯酮、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等）。芳烴類（氯苯、苯、甲苯、二甲苯等）和脂肪烴類（正已烷、庚烷、環(huán)己烷和各種沸程的石油醚）一般又稱為惰性溶劑。正交設計：正交設計是在全面試驗點中挑選出最有代表性的點做試驗，挑選的點在其范圍內具有“均勻分散”和“整齊可比”的特點。正交設計就是利用已經造好了的表格——正交表一一安排試驗并進行數(shù)據(jù)分析的一種方法。正交設計適用于影響因素較多，水平數(shù)較小的實驗設計。25催化劑：某一種物質在化學反應系統(tǒng)中能改變化學反應速率，而其本身在反應前后化學性質并無變化，這種物質稱之為催化劑（catalyst）。催化反應：有催化劑參與的反應稱為催化反應。當催化劑的作用是加快反應速率時，稱為正催化作用；減慢反應速率時稱為負催化作用。在某些反應中，反應產物本身即具有加速反應的作用，稱為自動催化作用。催化劑的活性：催化劑的活性又叫催化能力，是反映催化劑轉化反應物能力的大小。在工業(yè)上，常用單位時間內單位重量（或單位比表面積）的催化劑在指定條件下催化生成的產品量來表示（又叫催化劑的負荷）。催化劑的選擇性：催化劑對復雜反應（平行或串聯(lián)反應）有選擇地發(fā)生催化作用的性能，稱為催化劑的選擇性。助催化劑（或促進劑）：在催化劑的制備過程中或催化反應中往往加入少量物質（一般少于催化劑用量的10％），雖然這種物質本身對反應的催化活性很小或無催化作用，卻能顯著提高催化劑的活性、穩(wěn)定性或選擇性，這種物質稱為助催化劑。助催化劑所起到的加速反應等作用稱為助催化作用。催化劑中毒：在催化劑的制備或反應過程中，由于引入少量雜質，使催化劑的活性大大降低或完全喪失，并難以恢復到原有活性，這種現(xiàn)象稱催化劑中毒。阻化現(xiàn)象：在催化劑的制備或反應過程中，由于引入少量雜質，僅使其活性在某一方而受到抑制，但經過活化處理可以再生，這種現(xiàn)象稱為阻化。Rosenmund反應：被硫毒化后活性降低的鈀，可以還原酰鹵基使之停留在醛基形式的階段，即Rosenmund反應。Lindler催化劑：將鈀附著在碳酸鈣（或硫酸鋇）上，加少量的醋酸鉛和喹啉使之部分中毒，所得的催化劑即為Lindler催化劑?？梢允谷矡N的氫化停留在烯烴階段，具有較好的選擇性還原能力。相轉移催化劑：相轉移催化劑的作用是由一相轉移到另一相中進行反應。它實質上是促使一個可溶于有機溶劑的底物和一個不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應。常用的相轉移催化劑可分為鎓鹽類、冠醚類及非環(huán)多醚類等三大類。酶（生物催化劑）：酶是生物體活細胞產生的具有特殊催化功能的一類蛋白質，也被稱為生物催化劑。固定化酶：固定化酶又稱水不溶性酶，它是將水溶性的酶或含酶細胞固定在某種載體上，成為不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。自動催化作用：在某些反應中，反應產物本身即具有加速反應的作用，稱為自動催化作用。38：載體（擔體）把催化劑負載于某種惰性物質之上，這種惰性物質稱為載體。常用的載體有石棉、活性炭、硅藻土、氧化鋁、硅酸等。使用載體可以使催化劑分散，增大有效面積，不僅可以提高催化劑活性、節(jié)約用量，同時還可以增加催化劑的機械強度防止活性組分在高溫下發(fā)生熔結而影響其使用壽中試放大：中試放大是在實驗室小規(guī)模生產工藝路線的打通后，采用該工藝在模擬工業(yè)化生產的條件下所進行的工藝研究，以驗證放大生產后原工藝的可行性，保證研發(fā)和生產時工藝的一致性。中試放大的目的是驗證、復審和完善實驗室工藝所研究確定的反應條件，及研究選定的工業(yè)化生產設備結構、材質、安裝和車間布置等，為正式生產提供數(shù)據(jù)，以及物質量和消耗等。放大系數(shù)：在放大過程中，放大后的試驗（或生產）規(guī)模與放大前規(guī)模之比稱為放大系數(shù)。比較的基準可以是每小時投料量、每批投料量或年產量等等。放大效應：在未充分認識放大規(guī)律之前，由于過程規(guī)模變大造成指標不能重復的現(xiàn)象稱為“放大現(xiàn)象”。一般來說，放大效應多指放大后反應狀況惡化、轉化率下降、選擇性下降、造成收率下降或產品質量劣化的現(xiàn)象。冷模試驗：使用水、空氣、砂等情性物料代替實際化學品在各種實物模型或工業(yè)裝置上進行的實驗稱為冷模試驗。返混:具有不同停留時間(不同時刻進入反應器)物料的混合稱為返混。物料衡算：工藝設計中，物料衡算是在工藝流程確定后進行的。目的是根據(jù)原料與產品之間的定量轉化關系，計算原料的消耗量，各種中間產品、產品和副產品的產量，生產過程中各階段的消耗量以及組成，進而為熱量衡算、其他工藝計算及設備計算打基礎。物料衡算是以質量守恒定律為基礎對物料平衡進行計算。物料平衡是指“在單位時間內進入系統(tǒng)(體系)的全部物料質量必定等于離開該系統(tǒng)的全部物料質量再加上損失掉的和積累起來的物科質量”45原子經濟性(Atomeconomy)反應：“原子經濟反應"是綠色化學的指導思想，其主要內容是在獲取新物質的過程中充分利用每個原料原子，使原料中的每一個原子都轉化成產品，不產生任何廢棄物和副產品，實現(xiàn)“零排放”，不僅充分利用資源，而且不產生污染。綠色制藥生產工藝：是在綠色化學的基礎上開發(fā)的從源頭上消除污染的生產工藝。這類工藝最理想的方法是采用“原子經濟反應”，綠色化學的研究主要是圍繞化學反應、原料、催化劑、溶劑和產品的綠色化而開展的。生化需氧量(BiochemicalOxygenDemand.簡稱BOD):生化需氧量(BOD)是指在一定條件下微生物分解水中有機物時所需的氧量，單位為mg/L。微生物分解有機物的速度與程度和時間有直接的關系。在實際工作中，常在20°C的條件下，將廢水培養(yǎng)5日，然后測定單位體積廢水中溶解氧的減少量，即5日生化需氧量，常用B0D5表示。BOD反映了廢水中可被微生物分解的有機物的總量，其值越大，表示水中有機物越多，水體被污染的程度越高?；瘜W需氧量(ChemicalOxygenDemand.簡稱COD)：化學需氧量(COD)，是指在一定條件下用強氧化劑(K2Cr2O7或KMnO4)氧化廢水中的污染物所消耗的氧量，單位為mg/L。標記CODCr或CODMn,我國的廢水檢驗標準規(guī)定以重鉻酸鉀作氧化劑，一般為CODCr?！扒逦邸狈至鳎核^的“清污”分流是指將清水(一般包括冷卻水、雨水、生活用水等)、廢水(包括藥物生產過程排出的各種廢水)分別經過各自的管路或渠道進行排泄和貯留，以利于清水的套用和廢水的處理。活性污泥：活性污泥是一種絨絮狀小泥粒，它是由好氧微生物(包括細菌、微型動物和其他微生物)及其代謝的和吸附的有機物和無機物組成的生物絮凝體。生物膜：生物膜是由廢水中的膠體、細小懸浮物、溶質物質及大量微生物所組成。這些微生物包括大量細菌、真菌、原生動物、藻類和后生動物，但生物膜主要是由菌膠團及絲狀菌組成。微生物群體所形成的一層粘膜狀物即生物膜，附于載體表面，一般厚約1~3mm,經歷一個初生、生長、成熟及老化剝落的過程。生物膜法：生物膜法是依靠生物膜吸附和氧化廢水中的有機物并同廢水進行物質交換，從而使廢水得到凈化的另一類好氧生物處理法。53反應：是N-芳基羥胺在強酸水溶液作用下重排為對氨基苯酚的反應。54全合成：全合成其實就是有機合成的一個分支，其產生和發(fā)展都是服務于社會的需求；試圖通過簡單易得的原材料，通過化學反應，來獲得某種有用的、結構復雜又難以用其他途徑獲得的化合物。全合成的原料通常是容易從自然界中取得的化學物質，如糖類、石油化工產品等；而目標分子通常是具有特定藥效的天然產物，或在理論上有意義的分子。55半合成：從自然界提取得到關鍵中間體，然后通過后續(xù)的化學修飾完成的全合成稱為半全合成。比如很多甾醇類激素都是用從薯蕷里提取的薯蕷皂甙做原料合成的。再比如工業(yè)化的紫杉醇生產也是通過半全合成得到的。56Oppenauer（沃氏）氧化反應：也譯作歐芬腦爾氧化，是二級醇與丙酮（或甲乙酮、環(huán)己酮）在堿存在下一起反應，醇被氧化為酮，同時丙酮被還原為異丙醇的反應。Oppenauer氧化反應能選擇性的把羥基氧化為酮，而不影響分子結構中其他易被氧化的部分。常用的氧化劑為酮類如環(huán)己酮或丙酮．催化劑為異丙醇鋁或叔丁醇鋁。Oppenauer氧化反應是Meerwein-Ponndorf-Verley還原反應的逆反應，屬于可逆反應，適用于含不飽和鍵或對酸不穩(wěn)定的二級醇。1.制藥工業(yè)的特殊性主要表現(xiàn)在哪幾方面？答：（1）藥品質量要求特別嚴格。藥品質量必須符合中華人民共和國藥典規(guī)定的標準和GMP要求。（2）生產過程要求高。在藥品生產中，經常遇到易燃、易爆及有毒、有害的溶劑、原料和中間體，因此，對于防火、防爆、安全生產、勞動保護、操作方法、工藝流程設備等均有特殊要求。（3）藥品供應時間性強。社會需求往往有突發(fā)性（如災情、疫情和戰(zhàn)爭），這就決定了醫(yī)藥生產要具有超前性和必要的儲備。（4）品種多、更新快。2.制藥工業(yè)的特點有哪幾方面？答：（1）高度的科學性、技術性（2）生產分工細致、質量要求嚴格（3）生產技術復雜、品種多、劑型多（4）生產的比例性、連續(xù)性（5）高投入、高產出、高效益3．新藥研發(fā)的內容是什么？答：（1）新藥研究與開發(fā)是一項較復雜的系統(tǒng)工程，涉及化學、藥學、生物學、藥理學、毒理學、藥劑學、臨床醫(yī)學等各學科，經歷新藥設計、工藝制備、藥理篩選、安全評價、臨床研究、質量控制和中試放大等較多步驟。（2）新藥研究與開發(fā)應包括新藥從實驗室研究到生產上市，擴大臨床應用的整個過程，是制藥工藝學研究的一個基本內容。（3）創(chuàng)新藥物的研究開發(fā)是一項多學科、跨行業(yè)、投資高、周期長、風險大、回報頗豐的技術密集型系統(tǒng)工程,必須以大的制藥企業(yè)為背景才能持續(xù)下去。新藥研發(fā)的特點（1）高投入（2）高風險（3）高利潤（4）周期長（5）競爭激烈（6）專利保護嚴密（7）品種更新迅速（8）發(fā)展?jié)摿薮?．我國制藥工業(yè)的發(fā)展方向有哪些？（1）化學制藥工業(yè)應向創(chuàng)制新藥和改進生產工藝方向發(fā)展（2）開發(fā)新劑型，改造老劑型（3）制藥工業(yè)是一個以新藥研究與開發(fā)為基礎的工業(yè)。5．針對當前我國化學藥品生產所面臨的問題，如何提高我國醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)能力？答：（1）仿制創(chuàng)新是必經階段。針對當前我國化學藥品生產所面臨的新形勢，首先在戰(zhàn)略上要把化學藥品研究從仿制為主轉變到以創(chuàng)新為主的軌道上來。（2）改進創(chuàng)新是主要途徑。目前非專利化學原料藥國際市場競爭日趨劇烈，要在這一市場上取得一席之地，必須提高勞動生產率，擁有創(chuàng)新的先進技術路線、生產工藝和高效率的生產線，具備經濟合理的生產規(guī)模，才能立于不敗之地。（3）完全創(chuàng)新是發(fā)展方向。自主創(chuàng)新，發(fā)揮優(yōu)勢，有條件的領域實現(xiàn)原始創(chuàng)新，有的是在引進消化吸收基礎上實現(xiàn)再創(chuàng)新，也包括用先進技術改造傳統(tǒng)產業(yè)。6藥物工藝路線的設計要求有哪些？答：（1）合成途徑簡易；（2）原材料易得；（3）中間體易分離；（4）反應條件易控制；（5）設備條件不苛求；（6）“三廢”易治理；（7）操作簡便，經分離、純化易達到藥用標準，最好是多步反應連續(xù)操作，實現(xiàn)自動化；（8）收率最佳、成本最低。7.藥物的結構剖析原則有哪些？答：（1）藥物的化學結構剖析包括分清主要部分（主環(huán)）和次要部分（側鏈），基本骨架與官能團；（2）研究分子中各部分的結合情況，找出易拆鍵部位；（3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法（4）官能團的引入、轉換和消除，官能團的保護與去保護等；（5）若系手性藥物，還必須考慮手性中心的構建方法和整個工藝路線中的位置等問題。8．藥物生產工藝路線的設計和選擇的一般程序：答：（1）必須先對類似的化合物進行國內外文獻資料的調查和研究工作。（2）優(yōu)選一條或若干條技術先進，操作條件切實可行，設備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術路線。（3）寫出文獻總結和生產研究方案（包括多條技術路線的對比試驗）（4）確證其化學結構的數(shù)據(jù)和圖譜（紅外、紫外、核磁、質譜等）；（5生產過程中可能產生或殘留的雜質、質量標準；（6穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)；（7）“三廢”治理的試驗資料等等。9.藥物工藝路線設計的意義是什么？藥物工藝路線設計的基本內容，主要是針對已經確定化學結構的藥物，研究如何應用制備藥物的理論和方法，設計出適合其生產的工藝路線。它的意義在于：①有生物活性和醫(yī)療價值的天然藥物，由于它們在動植物體內含量甚微，不能滿足要求，在許多情況下需要進行人工合成或半合成。②根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學理論找出具有臨床應用價值的藥物，必須及時申請專利和進行合成與工藝路線設計研究，以便新藥審批獲得新藥證書后，能夠盡快進入規(guī)模生產。③引進的或正在生產的藥物，由于生產條件或原輔材料變換或改變藥品質量，都需要在工藝路線上改進與革新。因此，藥物的工藝路線的設計和選擇是非常重要的，它將直接關系到藥品的質量。10.藥物工藝路線設計的主要方法有哪些？追溯求源法、類型反應法、分子對稱法、模擬類推法、文獻歸納法、12．工藝路線的改造途徑有哪些？選用更好的反應原輔料和工藝條件；修改合成路線，縮短反應步驟；改進操作技術，提高反應收率；新反應、新技術的應用。13．制藥工業(yè)過程按照毒性大小溶劑分為幾類？選用原則是什么？根據(jù)有機溶劑對人體及環(huán)境可能造成的危害的程度，分為以下四種類型進行研究：1）第一類溶劑及研究原則第一類溶劑是指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機溶劑。因其具有不可接受的毒性或對環(huán)境造成公害，在原料藥、輔料以及制劑生產中應該避免使用。當根據(jù)文獻或其他相關資料確定合成路線，涉及到第一類溶劑的使用時，建議重新設計不使用第一類溶劑的合成路線，或者進行替代研究。由于有機溶劑的選用是合成工藝中比較重要的一點，建議替代研究在工藝研究初期即開始進行，這樣，有利于將由于溶劑替換對后續(xù)的結構確證、質量研究、穩(wěn)定性考察的影響降至最低。但替代研究是一項比較復雜、耗時的工作，有時候由于條件、時間等的限制，替代研究工作在臨床研究前可能無法充分進行。在嚴格控制殘留溶劑量的前提下，可使藥物進入臨床研究。在臨床研究期間、注冊標準試行期間、注冊標準轉正后，仍可進一步進行替代溶劑的研究工作。因為溶劑的改變可能導致產品物理化學性質以及質量的改變，因此如發(fā)生溶劑的替代，則需要進行溶劑改變前后的產品物理化學性質、質量的對比研究，必要時還需要進行結構對比確證，以說明產品的結構是否發(fā)生變化。如果工藝中不可避免的使用了第一類溶劑，則需要嚴格控制殘留量，無論任何步驟使用，均需進行殘留量檢測。（2）第二類溶劑及研究原則第二類溶劑是指有非遺傳毒性致癌（動物實驗）、或可能導致其他不可逆毒性（如神經毒性或致畸性）、或可能具有其他嚴重的但可逆毒性的有機溶劑。此類溶劑具有一定的毒性，但和第一類溶劑相比毒性較小，建議限制使用，以防止對病人潛在的不良影響?？紤]到第二類溶劑對人體的危害以及所使用的溶劑在終產品中殘留的可能性，建議對合成過程中所使用的全部第二類溶劑進行殘留量研究，以使藥物研發(fā)者全面掌握產品質量情況，為最終制定合理可行的質量標準提供數(shù)據(jù)支持。3）第三類溶劑及研究原則第三類溶劑是GMP或其他質量要求限制使用，對人體低毒的溶劑。第三類溶劑屬于低毒性溶劑，對人體或環(huán)境的危害較小，人體可接受的粗略濃度限度為0.5%，因此建議可僅對在終產品精制過程中使用的第三類溶劑進行殘留量研究。（4）尚無足夠毒性資料的溶劑及研究原則這類溶劑在藥物的生產過程中可能會使用，但目前尚無足夠的毒理學研究資料。建議藥物研發(fā)者根據(jù)生產工藝和溶劑的特點，必要時進行殘留量研究。隨著對這類溶劑毒理學等研究的逐步深入，將根據(jù)研究結果對其進行進一步的歸類。選用原則：一般應選擇毒性較低的試劑，盡量避免使用第一類溶劑、限制（控制）使用第二類溶劑。14.選擇藥物合成工藝路線的一般原則有哪些？所選單元反應不要干擾結構中已有的取代基，使副反應盡可能少，收率盡量高；盡量采用匯聚型合成工藝，如果只能采用直線型工藝，盡量把收率高的反應步驟放在后面；原料應價廉、供應充足；反應條件盡量溫和，操作宜簡單；多步反應時最好能實現(xiàn)“一鍋法”操作；盡量采用“平頂型”反應，使操作彈性增大；三廢應盡量少。15現(xiàn)代有機合成反應特點有哪些？答：（1）反應條件溫和，反應能在中性、常溫和常壓下進行；（2）高選擇性（立體、對映體）；（3）需要少量催化劑（1%）；（4）無“三廢”或少“三廢”等16.反應溶劑的作用有哪些？答：（1）溶劑具有不活潑性，不能與反應物或生成物發(fā)生反應。（2）溶劑是一個稀釋劑，有利于傳熱和散熱，并使反應分子能夠分布均勻、增加分子間碰撞和接觸的機會，從而加速反應進程。（3）溶劑直接影響化學反應的反應速度、反應方向、反應深度、產品構型等。17用重結晶法分離提純藥物或中間體時，對溶劑的選擇有哪些要求？答：（1）溶劑必須是惰性的（2）溶劑的沸點不能高于被重結晶物質的熔點（3）被重結晶物質在該溶劑中的溶解度，在室溫時僅微溶，而在該溶劑的沸點時卻相當易溶，其溶解度曲線相當陡。可畫圖表示。4）雜質的溶解度或是很大（待重結晶物質析出時，雜質仍留在母液中）或是很?。ù亟Y晶物質溶解在溶劑里，借過濾除去雜質）。（5）溶劑的揮發(fā)性。低沸點溶劑，可通過簡單的蒸餾回收，且析出結晶后，有機溶煤殘留很容易去除（6）容易和重結晶物質分離。（7）重結晶溶劑的選擇還需要與產品的晶型相結18.根據(jù)溫度與反應速度的關系，下列圖分別表示何類型的化學反應？答：（1）較常見的化學反應，符合Arrhenius定律（2）有爆炸極限的化學反應（3）酶或催化劑催化的反應（4）反常型。19.反應終點的確定方法有哪些？TLC確定反應終點的原則是什么？答：（1）反應終點的控制，主要是控制主反應的完成；測定反應系統(tǒng)中是否尚有未反應的原料（或試劑）存在；或其殘存量是否達到一定的限度。（2）在工藝研究中常用薄層色譜（TLC）或紙色譜、氣相色譜或液相色譜等來監(jiān)測反應。一般也可用簡易快速的化學或物理方法，如測定其顯色、沉淀、酸堿度、相對密度、折光率等手段進行監(jiān)測。（3）實驗室中常采用薄層色譜（TLC）跟蹤檢測，判斷原料點是否消失或原料點幾乎不再變化，除了產物和原料外是否有新的雜質斑點生成，這些信息可以決定是否終止反應。①原料點消失說明原料反應完全。②原料點幾乎不再變化，說明反應達到平衡。③有新的雜質斑點，說明有新的副反應發(fā)生或產物發(fā)生分解。在藥物合成研究中，常發(fā)現(xiàn)反應進行到一定程度后，微量原料很難反應完全，繼續(xù)延長反應時間，則會出現(xiàn)新的雜質斑點的現(xiàn)象。試驗中一般在原料消失時或原料斑點幾乎不變而末出現(xiàn)新的雜質斑點時停止反應，進行后處理。20.在進行工藝路線的優(yōu)化過程中，如何確定反應的配料比？合適的配料比，既可以提高收率，降低成本，又可以減少后處理負擔。選擇合適配料比首先要分析要進行的化學反應的類型和可能存在的副反應，然后，根據(jù)不同的化學反應類型的特征進行考慮。一般可根據(jù)以下幾方面來進行綜合考慮。(1)凡屬可逆反應，可采用增加反應物之一的濃度，通常是將價格較低或易得的原料的投料量較理論值多加5％~20％不等，個別甚至達二三倍以上，或從反應系統(tǒng)中不斷除去生成物之一以提高反應速度和增加產物的收率。(2)當反應生成物的產量取決于反應液中某一反應物的濃度時，則增加其配料比、最合適的配料比應符合收率較高和單耗較低的要求。(3)若反應中有一反應物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應。(4)當參與主、副反應的反應物不盡相同時，可利用這—差異，通過增加某一反應物的用量，增強主反應的競爭能力。(5)為了防止連續(xù)反應(副反應)，有些反應的配料比宜小于理論量，使反應進行到一定程度停止。21．在進行工藝路線的優(yōu)化過程中，如何確定物料的加料次序？某些化學反應要求物料按一定的先后次序加入，否則會加劇副反應，降低收率；有些物料在加料時可一次投入，也有些則要分批慢慢加入。對一些熱效應較小、無特殊副反應的反應，加料次序對收率的影響不大。在這種情況下，應從加料便利、攪拌要求或設備腐蝕等方面來考慮，采用比較適宜的加料次序。對一些熱效應較大同時也可能發(fā)生副反應的反應，加料次序則成為一個不容忽視的問題，因為它直接影響著收率的高低。所以必須針對引起副反應的原因而采取適當?shù)目刂品椒ǎ仨殢氖狗磻僮骺刂戚^為容易、副反應較小、收率較高、設備利用率較高等方面綜合考慮，來確定適宜的加料次序。簡述正交試驗設計法的基本步驟？答：正交設計就是利用已經造好了的表格——正交表一一安排試驗并進行數(shù)據(jù)分析的一種方法。正交表用Ln(tq)表示。L表示正交設計，t表示水平數(shù)，q表示因子數(shù)，n表示試驗次數(shù)。因子數(shù)一般用A,B,C等表示，水平數(shù)一般用1,2,3等表示。正交試驗設計法一般有以下五個步驟：(1)找出制表因子，確定水平數(shù)；(2)選取適合的正交表；(3)制定試驗方案；(4)進行試驗并記錄結果；(5)試驗結果的計算分析。反應溶劑對化學反應的影響有哪些？反應速度、反應方向、反應深度、產品構型等。影響藥物合成工藝的反應條件和影響因素有哪些？配料比與反應物濃度、溶劑、催化、能量的供給、反應時間及反應終點的監(jiān)控、后處理、產品純化和檢驗。何為催化劑？表征催化劑的性能指標有哪些？作為工業(yè)催化劑的選擇原則是什么？答：能顯著改變反應速率，而本身的質量及化學性質在反應前后保持不變的物質稱為催化劑(catalyst)。表征催化劑的性能指標主要有（1）催化劑的活性；（2）催化劑的選擇性；（3）穩(wěn)定性；（4）價格.工業(yè)上選擇催化劑要從活性、選擇性、穩(wěn)定性及價格幾個方面統(tǒng)籌考慮，并不是活性越高越好，一般是：選擇性〉穩(wěn)定性〉活性〉價格什么叫毒化劑和抑制劑？有何區(qū)別？答：在催化劑的制備或反應過程中，由于引入少量雜質，使催化劑的活性大大降低或完全喪失，并難以恢復到原有活性，這種現(xiàn)象稱催化劑中毒。使催化劑中毒的物質稱毒化劑，有些催化劑對于毒物非常敏感，微量的毒化劑即可使催化劑活性減小甚至消失。在催化劑的制備或反應過程中，由于引入少量雜質，如果僅使其活性在某一方而受到抑制，但經過活化處理可以再生，這種現(xiàn)象稱為阻化。使催化劑阻化的物質稱為抑制劑，它使催化劑部分中毒，從而降低了催化活性。毒化劑和抑制劑之間并無嚴格的界限。毒化現(xiàn)象有時表現(xiàn)為催化劑的部分活性消失，因而呈現(xiàn)出選擇性催化作用。何為相轉移催化劑，作為相轉移催化劑所需具備那幾個條件？答：相轉移催化劑是使反應物由一相轉移到另一相中進行反應，它實質上是促使一個可溶于有機溶劑的底物和一個不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應。相轉移催化應用于非極性溶劑中具有反應條件溫和、反應速度快、收率高、產品質量好等相轉移催化劑需具備的條件是：（1）相轉移催化劑必須具有正離子部分，以便同負離子結合形成活性有機離子對或能與反應物形成絡離子；（2）必須具有足夠多的碳原子數(shù)，才能保證形成活性有機離子對轉入有機相，但碳原子數(shù)目不能太多，否則，不能轉入無機相。碳原子數(shù)目一般為12~20之間；（3）相轉移催化劑中的親油基的結構位阻應盡量小，一般為直鏈；（4）在反應條件下，化學性質應穩(wěn)定且易回收。28相轉移催化反應有何優(yōu)點？答：相轉移催化反應與其他類型的反應相比，具有以下優(yōu)點：（1）避免使用無水的或極性非質子溶劑（2）縮短了反應時間，降低了反應溫度（3）使有些原來不能進行的反應，成為可能（4）改變了產品的比例和選擇性（5）處理簡單（6）環(huán)境條件好29．什么叫酶？酶催化反應具有哪些優(yōu)缺點？答：酶是生物體活細胞產生的具有特殊催化功能的一類蛋白質，也被稱為生物催化劑（biologicalcatalyst）。酶具有一般催化劑的特性，即在一定條件下僅能影響化學反應速率，而不改變化學反應的平衡點，并在反應前后數(shù)量和性質不發(fā)生變化。優(yōu)點：①酶催化反應一般是在常溫、常壓、中性pH范圍等條件下進行的，因此效率較高且節(jié)省能