Markov模型在藥物評價中的應用進展

#Markov模型在藥物評價中的應用進展09211030058胡學謙內(nèi)容摘要：對于一個藥物上市后的評價包括臨床評價和藥物經(jīng)濟評價。應用分析模型進行臨床決策分析法，能夠快速有效的對藥物進行評價。本文綜述了Markov模型近年來在藥物評價中的應用。關(guān)鍵詞：Markov模型藥物評價前言俄國著名數(shù)學家馬爾可夫于1906—1912年間提出了一種能用數(shù)學分析方法研究自然過程的一般圖式一馬爾可夫鏈(Markovchain)。他的研究方法和重要發(fā)現(xiàn)推動了概率論的發(fā)展．特別是促進了概率論新分支一隨機過程理論的發(fā)展。隨機過程又稱馬爾可夫過程(Markovprocess)，在建立之初，被用來描述和預測煤氣分子在一個密閉容器中的狀態(tài)。我國在20世紀60年代已開始將其應用于水文、氣象的預測．70年代應用于地震的預測。隨著20世紀三四十年代多狀態(tài)Markov模型理論的誕生和發(fā)展.多狀態(tài)Markov模型在自然科學和社會科學的諸多領(lǐng)域得到了廣泛的應用。Markov模型是一種數(shù)學模型,是模擬隨時間發(fā)生的隨機事件的過程。Markov模型最早應用于醫(yī)學領(lǐng)域是在20世紀70年代［1］。20世紀80年代后國外已有大量的應用［2-6］,國內(nèi)90年代后亦見零星的報道［7-8］。Markov模型在衛(wèi)生領(lǐng)域的應用始于80年代用于慢性疾病的發(fā)展過程.在衛(wèi)生經(jīng)濟領(lǐng)域的應用始于90年代［91。通過對近三年來的文獻報道研究發(fā)現(xiàn)，Markov模型開始應用到藥物評價中。通過對藥物進行臨床和經(jīng)濟評價來進行臨床決策分析。1Markov在藥物評價中的基本原理我們將Markov決策分析原理應用到藥物評價中，通過對藥物進行成本效益分析，來獲得最佳臨床治方案。Markov模型在決策分析中的基本原理是將所研究的疾病按其對健康的影響程度劃分為多個不同的健康狀態(tài)，并根據(jù)各狀態(tài)在一定時間內(nèi)相互間的轉(zhuǎn)換概率模擬疾病的發(fā)展過程.結(jié)合每個狀態(tài)上的資源消耗和健康結(jié)果，通過多次循環(huán)運算。估計出疾病發(fā)展的結(jié)局及其醫(yī)療費用［10］。Markov模型基本概念Markov鏈(Markovchain)是一種隨機事件序列，其未來的取值只與現(xiàn)在的取值有關(guān),而與過去的取值無關(guān),即為無后效性的隨機過程。一系列的隨機事件稱為狀態(tài)空間，各狀態(tài)間按一定轉(zhuǎn)移概率(強度)發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移概率大小受到協(xié)變量的影響，Markov模型其種類繁多，轉(zhuǎn)移模式多樣化，而且種類和轉(zhuǎn)移模式不同，其建模方式亦不同［11］。1.2Markov模型假設條件和特性［8，10，11，12，16］Markov模型假設條件在每個Markov循環(huán)中。一個病人只能處于一種Markov狀態(tài)；Markov過程對已經(jīng)進行的循環(huán)過程沒有記憶，即病人從一個狀態(tài)(如狀態(tài)A轉(zhuǎn)換到下一個狀態(tài)(狀態(tài)B)是根據(jù)概率隨機發(fā)生的，與病人進入該狀態(tài)(A)前所處狀態(tài)無關(guān)。Markov模型的特性Markov模型有兩個重要特性：一是無后效性，即系統(tǒng)的第n次試驗結(jié)果出現(xiàn)的狀態(tài)，只與第n-1次有關(guān).與它以前所處的狀態(tài)無關(guān)；二是穩(wěn)定性，即在較長時間后.Markov過程逐漸趨于穩(wěn)定狀態(tài)，而與初始狀態(tài)無關(guān)。1.3建立Markov模型藥物評價的基本過程［8，10，11，12，16］1.3.1根據(jù)研究目的和基本的自然過程設立Markov狀態(tài)，確定在狀態(tài)間可能存在的相互轉(zhuǎn)換將整個疾病過程劃分為不同的健康狀態(tài)，所有可能發(fā)生的事件模擬成從一個狀態(tài)向另一個狀態(tài)轉(zhuǎn)換的過程。病程不能從某一狀態(tài)向其它狀態(tài)轉(zhuǎn)移的狀態(tài)稱為吸收態(tài)(absorbingstates)，它是循環(huán)的終點，病人在到達該狀態(tài)之后不再轉(zhuǎn)移到其它的狀態(tài)。經(jīng)過一定的循環(huán)之后所有的隊列成員都應轉(zhuǎn)移到該終點狀態(tài)上。在一個Markov狀態(tài)上向自己的轉(zhuǎn)換表示病人在一個循環(huán)周期內(nèi)可停留在某一狀態(tài)，而不轉(zhuǎn)移到任何其他狀態(tài)。各狀態(tài)間的互相轉(zhuǎn)換，應根據(jù)實際病程的發(fā)生而定，例如從健康可轉(zhuǎn)移到殘疾，但從殘疾不可能回到健康的狀態(tài)，只能停留在殘疾狀態(tài)或轉(zhuǎn)換到死亡。在一個循環(huán)周期中，疾病可以保持在疾病狀態(tài)，也可以向健康和死亡狀態(tài)轉(zhuǎn)移，它們的轉(zhuǎn)移都是隨機發(fā)生的。見圖1，圖1中每個圓圈表示一個Markov狀態(tài),兩個狀態(tài)間的箭頭表示可能發(fā)生的轉(zhuǎn)換。圖1Markov狀態(tài)及可能的相互轉(zhuǎn)換1.3.2確定循環(huán)周期和每個周期中各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率將整個研究期間分成若干相等時間周期，每個時間周期稱為循環(huán)周期(Markovcircle)。在每一個周期內(nèi)每個狀態(tài)可以向其它狀態(tài)轉(zhuǎn)移，也可以保持原態(tài)。如圖1中的健康狀態(tài)、疾病狀態(tài)和死亡狀態(tài)。通常循環(huán)周期是根據(jù)臨床意義設定的。例如在有關(guān)十二指腸潰瘍的分析中,由于潰瘍能在一個月內(nèi)愈合并可能很快又復發(fā),這時,可以1個月或4周作為一個循環(huán)周期。對于大多數(shù)慢性病．其不良事件在整個壽命周期內(nèi)都可能發(fā)生．但發(fā)生概率相對較低．如肝癌和胃癌等惡性腫瘤，常用1年作為一個循環(huán)周期。決定循環(huán)周期長短的另一個因素是可能得到的轉(zhuǎn)換概率(TransitionProbability)。例如,如果以往的研究資料只能提供每年的發(fā)生率,那么用1年作為循環(huán)周期較合適。一些慢性病經(jīng)過治療后．在短期內(nèi)病程不會發(fā)生很大變化，故常以3個月或1年作為循環(huán)周期；而對于一些傳染病通常以1個月作為循環(huán)周期。轉(zhuǎn)移概率是指病人在一個循環(huán)周期內(nèi)從一個狀態(tài)轉(zhuǎn)移到其他狀態(tài)的可能性，確定了Markov狀態(tài)及循環(huán)周期后，結(jié)合有關(guān)疾病發(fā)生率及各狀態(tài)轉(zhuǎn)換概率的資料,估計出病人在各狀態(tài)上停留的時間或轉(zhuǎn)換到另一個狀態(tài)的可能性。將病人達到終點(如死亡狀態(tài))前，在每個狀態(tài)上所處的循環(huán)(或時間)進行綜合的過程即是Markov分析過程。例如將病人在每個狀態(tài)上停留的平均時間或循環(huán)數(shù)相加即可得到患者的期望壽命二參辻Jts是在狀態(tài)S上的時間。1.3.3確定各狀態(tài)的效用值和能源消耗首先計算出每個循環(huán)周期內(nèi)各狀態(tài)的分布概率。共設有n個狀態(tài)，則研究對象在每個周期內(nèi)存活的時間為ts，ts以為停留在非死亡狀態(tài)S上的時間。在達到終點之前。在所有循環(huán)周期上的存活時間之和即為研究對象的期望壽命。其次結(jié)合各狀態(tài)的健康效用值Us和費用Cs。計算出每個循環(huán)周期內(nèi)的質(zhì)量調(diào)整生命年數(shù)QALY=it￡Xu￡?效用us為0-1的數(shù)值,完全健康狀態(tài)的效用值為1,死亡為0。同樣,結(jié)合各狀態(tài)上所消耗的成本或費用Cs,就可計算出整個疾病過程的資源消耗C=itsXCe-其中費用和效果估計應考慮貼現(xiàn)問題。1.3.4計算藥物經(jīng)濟評價指標病人使用不同的藥物治療，可能影響病人在各狀態(tài)的分布，也可以影響狀態(tài)間轉(zhuǎn)換率即疾病的進程,這時可分別用不同的Markov模型［12］估計和比較不同藥物治療下的患者的期望壽命、QALY或資源消耗，并進行相關(guān)的成本效果、增量分析等等。例如用Markov模型計算出用傳統(tǒng)的方法治療某一種疾病患者的期望壽命即效果E1為15年，需花費2萬元(C1);現(xiàn)用新療法治療該病可使患者的期望壽命延長到20年(E2),所用成本為5萬元(C2)。那么用新療法每延長一個生命年所增加的成本是厶C/AE=(C2-C1)/(E2-E1)=6000元。可進一步比較不同治療措施的增量比,選擇合理的方案。2Markov模型分析方法對建立的Markov決策樹模型分別進行回乘分析(RollBack)、Markov隊列模擬、蒙特卡羅(MonteCarlo)模擬和靈敏度分析。隊列模擬、MonteCarlo模擬可以通過專業(yè)軟件TreeAgePro2006來完成。TreeAgePro2006中模型的建立類似于傳統(tǒng)的決策樹。模型的基本結(jié)構(gòu)由決策結(jié)(decisionnode)、Markov結(jié)(Markovnode)、機會結(jié)(chancenode)和結(jié)局結(jié)(terminalnode)構(gòu)成。決策結(jié)用小方塊表示：Markov結(jié)用一個帶m字母的小圓圈表示；機會結(jié)用小圓圈表示；結(jié)局結(jié)用三角形表示。一般來說．模型從左到右。從初級決策結(jié)開始按照邏輯思維的順序逐層展開。先發(fā)生的事件稱為上游事件(upstreamOrproximal)。后發(fā)生的事件稱為下游事件或末梢事件(downstreamordistal)。一般來說，機會結(jié)下面不應該再有決策結(jié)，并且每一分枝下游各節(jié)的概率之和應該為1(如圖2)。圖2詳細地介紹了Markov模進行藥物評價中的分析過程［⑹。Couree(12和越ipleteTherapy/ChoiceofDrugTlierapy0<975MissedDoseCouree(12和越ipleteTherapy/ChoiceofDrugTlierapy0<975MissedDose_-,—f?-■刼completeHie阿>yNoFteaponse*.,_jj電，VIncompleteCompleuDose九.KJFullCourse(12weeks)B0Clow1JKarkov圖2Markov模型基本結(jié)構(gòu)TrialDoseAdverseEvent,_“*-,廠<4liXiompleteinempy￡吧的t昱竽ggnjgp,(0」0.5\NoAdvera^_.<]FullCourse(12weeks)3Markov模型在藥物評價中的應用在藥物臨床實驗數(shù)據(jù)分析中的應用臨床實驗數(shù)據(jù)的缺失往往會影響實驗結(jié)果，選擇合適的臨床實驗數(shù)據(jù)分析方法能夠減少潛在的評價誤差。國外一篇文獻［13］就臨床III期實驗關(guān)于肺癌的治療進行了研究，一種是放射治療法和化學療法合并治療，一種是只采用放射治療法。實驗過程中有數(shù)據(jù)的缺失，研究者采用了馬科爾夫分析方法、線性增長等分析方法對實驗數(shù)據(jù)進行分析，減少了由于數(shù)據(jù)丟失造成的誤差，經(jīng)分析后得出結(jié)論病人接受合并治療方法要比接受放射治療法的病人情況個更糟。若不采用馬科爾夫等分析方法所得結(jié)論和實際結(jié)果相比，會有很大偏差。研究人員［14］用Markov模型對兩組臨床實驗數(shù)據(jù)進行分析，一組病人用藥物釋放支架(DES)治療有缺血性的慢性冠狀動脈疾病的病人，一組病人用一般性金屬支架（BMS）治療，得出的結(jié)論是BMS比DES的成本效果要好。藥物臨床試驗的外推，從而來評價臨床治療方案一些新療法經(jīng)臨床試驗證明安全有效，推廣到人群中應用產(chǎn)生的經(jīng)濟效果如何，這就需要我們借助一定模型對該項治療方法的遠期成本效果進行預測。對乳腺癌的治療方法，臨床上一般采取兩種治療方案，用多柔比星/環(huán)磷酰胺治療四個療程，這種方案簡稱AC簡稱；另一種是用多西化賽/環(huán)磷酰胺治療四個療程，這種方案簡稱TCoPengliubaog等人對這兩種治療方案用Markov模型進行了壽命成本效果分析，關(guān)于乳腺癌的這些治療數(shù)據(jù)是從中南大學第二湘雅醫(yī)學院搜集來的，所有費用和結(jié)果的貼現(xiàn)率是每年3%。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)病人接受TC治療的可以獲得14.45QALYS（質(zhì)量生命調(diào)整年），要比AC多獲得0.41個QALYs,獲得這些QALYs接受TC的人要花費93511元，要比AC的多花費10116元。TC的增量成本效果比是26742元/QALY，AC的增量成本效果比是24305元/QALY。由此可看出TC是比AC比較經(jīng)濟有效的治療方案。病人可以根據(jù)所獲得結(jié)果選擇合理的藥物治療方案。易華云等a1利用Markov模型對良性前列腺增生癥的藥物治療（哈樂和保列治）進行藥物經(jīng)濟學評價，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)Markov模型模擬顯示Markov模型循環(huán)60周后Markov模型循環(huán)60個周期后隊列死亡率為100％。哈樂治療的累積成本和效果分別為15960.4元和4.47個質(zhì)量調(diào)整壽命年；保列治療的累積成本和效果分別為23620.2元和4.25個質(zhì)量調(diào)整壽命年。Markov模型MonteCarlo模擬法模擬1次顯示哈樂治療和保列治療的成本效果比分別為3568yuan/QALY和5556yuan/QALY。.在藥物治療方案中，哈樂治療的成本效果比比保列治治療的成本效果比小，哈樂治療的凈貨幣效益和凈健康效益比保列治高。因此在病情較輕選擇藥物治療時，哈樂治療優(yōu)于保列治治療。通過Markov模型對藥物進行經(jīng)濟評價，以預測結(jié)果為基礎(chǔ)做藥物預算安排近年來Markov模型廣泛應用于藥物預算安排中，衛(wèi)生保健管理人員通常根據(jù)藥物使用情況和資源分配來做一些預算安排。對不同形式的藥物治療進行經(jīng)濟評價可以預先估算一些因素，有助于衛(wèi)生保健機構(gòu)做一些預算安排。如果我們在醫(yī)藥費用上的干預措施采取得得當，這將有助于協(xié)調(diào)人們對健康的需求和經(jīng)濟資源的合理分配。精神分裂癥是一種慢性疾病，它對人們的生活質(zhì)量有著重要影響。這種疾病和長期治療需要的高額費用，衛(wèi)生保健機構(gòu)提高的特殊服務有關(guān)系。在藥理學治療費用方面，第二代抗精神病藥在治療精神分裂癥方面引起了人們的爭議。和第一代同類抗精神病藥相比，第二代藥物有著極好的臨床效果。但是第二代藥物費用很高，評價臨床療效和額外的費用是否相符合是非常重要的。在巴西南部，在2001年1月到2006年10月之間，大約4258名病人使用第二代抗精神病藥，共花費709019.46美元。在2004年，奧氮平需求量位居第三，就花費而言位居第二在2004年藥物分配提供的59種藥物中。雖然這類藥物花費很高，關(guān)于藥物療效的信息仍然難以獲得，藥物費用方面的研究甚少。LeandroW等人采用馬爾科夫模型，通過成本效益分析途徑，對氟哌啶醇（第一代抗精神病藥藥），利培酮和奧氮平（第二代抗精神病藥）在這五年當中的使用進行了藥物經(jīng)濟學研究。病人使用氟哌啶醇時，在五年當中，獲得4.1647個QALY花費3935.15美元,病人使用利培酮時，在五年當中，獲得4.2126個QALY花費5964.37美元。病人剛開始使用奧氮平和利培酮有一定差別，但是使用奧氮平要花費10423.12美元。和氟哌啶醇相比，病人使用利培酮時，每獲得一個QALY,需要花費39890.33美元。奧氮平的價格明顯高于利培酮。從經(jīng)濟角度來看，奧氮平獲得一個QALY，所需費用很高。奧氮平的使用是治療費用高的主要因素。病人使用奧氮平的時間越長，所需費用就越高。雖然第二代抗精神病藥的費用很高，但是研究表明它們的療效比第一代好，并且可以較少住院率。得出的實驗結(jié)果有助與決策者進行決策分析。小結(jié)國內(nèi)有關(guān)Markov模型在藥物評價領(lǐng)域的報道不是很多，從上面的例子中可以看出Markov模型開始應用于藥物評價中，結(jié)合已有的科研結(jié)果進行這方面研究可為臨床決策提供重要的信息，這將有助于協(xié)調(diào)人們對健康的需求和經(jīng)濟資源的合理分配。從人類健康角度看，Markov模型在藥物評價的應用研究中有著廣泛前景。參考文獻ChiangCLIntroductiontostochasticprocessinbiostatistics[M].NewYork:Wiley.1968.LevingtonA.SchulmanJ.KammermanLAprobabilitymodelofheadacherecurrence[J].JChronicDis,1980,53:407-412.HillisA,MaguireM,HawkinsMS.TheMarkovprocessasageneralmethodfornonparametricanalysisofright-censoredmedicaldata[J].1986,39(8):595-604.SilversteinMS.AlbertDA.HadlerNMPrognosisinSLE:ComparisonofMarkovmodeltolifetableanalysis[J].JClinEpidemiol,1988,41:623-633.KayR.AMarkovmodelforanalyzingcancermarkersanddiseasestatesinsurvivalstudies[J].Biometrics,1986,42:855-865.LonginiIM,ClarkWS,ByersRH.StatisticalanalysisofthestagesorHIVinfectionusingaMarkovmodel[J].StatMed,1989(8):831-843.⑺柳青，方積乾，胡孟玻，等.鼻咽癌疾病自然史的隨機模型研究[J].1997,14(4):12-15.萬崇華，方積乾，周文清，等.縱向生命質(zhì)量資料分析的Markov過程法及其應用[J].中華流行病學雜志，1999,20(3):162-165.林曦敏，丁玎，張普洪，等.干擾素治療慢性乙型肝炎患者的成本效果分析[J].中華肝臟病雜志，1999,7(2):84-87.易華云，劉愛忠，張琰.Markov模型在衛(wèi)生領(lǐng)域中應用簡介[J].詢證醫(yī)學，2008，8(3):173-176.安小妹，凌莉.Markov模型在生命統(tǒng)計中的進展[J].中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2007，24(4):436-439.王倩，邊文.應用模型進行臨床決策分析[M].《國外醫(yī)學》衛(wèi)生經(jīng)濟分冊，2000，17(2):87-90.NinaGunnes，TaralGSeierstad，SteinarAamda.Assessingqualityoflifeina