重癥肌無(wú)力指南

中國(guó)重癥肌無(wú)力診斷和治療指南20231/47重癥肌無(wú)力(myastheniagravis，MG)是一種由乙酰膽堿受體(AChR)抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴(lài)、補(bǔ)體參與，累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜，引發(fā)神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙，出現(xiàn)骨骼肌收縮無(wú)力取得性本身免疫性疾病。很少部分MG患者由肌肉特異性酪氨酸激酶(musclespecifictyrosinekinase，MuSK)抗體、低密度脂蛋白受體有關(guān)蛋白4(low–densitylipoproteinreceptor–relatedprotein4，LRP4)抗體介導(dǎo)。2/47其主要臨床體現(xiàn)為骨骼肌無(wú)力、易疲勞，活動(dòng)后加重，休息和應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑后癥狀顯著緩和、減輕。年平均發(fā)病率為(8.0～20.0)/10萬(wàn)人[1]。MG在各個(gè)年紀(jì)階段均可發(fā)病。在40歲之前，女性發(fā)病率高于男性；40～50歲男女發(fā)病率相稱(chēng)；50歲之后，男性發(fā)病率略高于女性。3/47一、臨床體現(xiàn)

患者全身骨骼肌均可受累。但在發(fā)病早期可單獨(dú)出現(xiàn)眼外肌、咽喉肌或肢體肌肉無(wú)力；腦神經(jīng)支配肌肉較脊神經(jīng)支配肌肉更易受累。經(jīng)常從一組肌群無(wú)力開(kāi)始，逐漸累及其他肌群，直到全身肌無(wú)力。部分患者短期內(nèi)出現(xiàn)全身肌肉收縮無(wú)力，甚至發(fā)生肌無(wú)力危象。4/47骨骼肌無(wú)力體現(xiàn)為波動(dòng)性和易疲勞性，晨輕暮重，活動(dòng)后加重、休息后可減輕。眼外肌無(wú)力所致對(duì)稱(chēng)或非對(duì)稱(chēng)性上瞼下垂和(或)雙眼復(fù)視是MG最常見(jiàn)首發(fā)癥狀，見(jiàn)于80%以上患者[2]；還可出現(xiàn)交替性上瞼下垂、雙側(cè)上瞼下垂、眼球活動(dòng)障礙等。瞳孔大小正常，對(duì)光反應(yīng)正常。面肌受累可致鼓腮漏氣、眼瞼閉合不全、鼻唇溝變淺、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困難。咽喉肌受累出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難、鼻音、飲水嗆咳及聲音嘶啞等。頸肌受累，以屈肌為著，出現(xiàn)頭頸活動(dòng)障礙、昂首困難或不能。肢體各組肌群均可出現(xiàn)肌無(wú)力癥狀，以近端為著。呼吸肌無(wú)力可致呼吸困難、無(wú)力，部分患者可出現(xiàn)肌無(wú)力危象，需行人工輔助呼吸[3,4,5]。5/47二、臨床分類(lèi)

改良Osserman分型1．Ⅰ型：眼肌型，病變僅局限于眼外肌，2年之內(nèi)其他肌群不受累。2．Ⅱ型：全身型，有一組以上肌群受累。包括：ⅡA型：輕度全身型，四肢肌群輕度受累，伴或不伴眼外肌受累，一般無(wú)咀嚼、吞咽和構(gòu)音障礙，生活能自理；ⅡB型：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，一般有咀嚼、吞咽和構(gòu)音障礙，生活自理困難。3．Ⅲ型：重度激進(jìn)型，起病急、進(jìn)展快，發(fā)病數(shù)周或數(shù)月內(nèi)累及咽喉肌；六個(gè)月內(nèi)累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理。4．Ⅳ型：遲發(fā)重度型，隱襲起病，遲緩進(jìn)展。2年內(nèi)逐漸進(jìn)展，由Ⅰ、ⅡA、ⅡB型進(jìn)展而來(lái)，累及呼吸肌。5．Ⅴ型：肌萎縮型，起病六個(gè)月內(nèi)可出現(xiàn)骨骼肌萎縮、無(wú)力。6/47試驗(yàn)室檢查

一、甲基硫酸新斯明試驗(yàn)成人肌肉注射1.0～1.5mg，如有過(guò)量反應(yīng)，可給予肌肉注射阿托品0.5mg，以消除其M膽堿樣不良反應(yīng)；小朋友可按0.02～0.03mg/kg，最大用藥劑量不超出1.0mg。注射前可參照MG臨床絕對(duì)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。選用肌無(wú)力癥狀最顯著肌群，統(tǒng)計(jì)1次肌力，注射后每10分鐘統(tǒng)計(jì)1次，連續(xù)統(tǒng)計(jì)60min。統(tǒng)計(jì)改善最顯著時(shí)單項(xiàng)絕對(duì)分?jǐn)?shù)，根據(jù)公式計(jì)算相對(duì)評(píng)分作為試驗(yàn)成果判定值。相對(duì)評(píng)分＝(試驗(yàn)前該項(xiàng)統(tǒng)計(jì)評(píng)分–注射后每次統(tǒng)計(jì)評(píng)分)/試驗(yàn)前該項(xiàng)統(tǒng)計(jì)評(píng)分×100%，作為試驗(yàn)成果判定值。其中≤25%為陰性，>25%至<60%為可疑陽(yáng)性，≥60%為陽(yáng)性[6]。如檢測(cè)成果為陰性，不能排除MG診斷。7/47二、肌電圖檢查

1．低頻反復(fù)神經(jīng)電刺激(RNS)：指采取低頻(2～5Hz)超強(qiáng)反復(fù)電刺激神經(jīng)干，在對(duì)應(yīng)肌肉統(tǒng)計(jì)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位。常規(guī)檢測(cè)神經(jīng)包括面神經(jīng)、副神經(jīng)、腋神經(jīng)和尺神經(jīng)。連續(xù)時(shí)間為3s，成果判斷用第4或5波與第1波波幅相比較，波幅衰竭10%以上為陽(yáng)性，稱(chēng)為波幅遞減。服用膽堿酯酶抑制劑MG患者需停藥12～18h后做此項(xiàng)檢查，但需要充足考慮病情。與突觸前膜病變鑒別時(shí)需要進(jìn)行高頻RNS(10～20Hz)檢測(cè)，成果判斷主要根據(jù)波幅遞增程度(遞增100%以上為異常，稱(chēng)為波幅遞增)。8/472．單纖維肌電圖(SFEMG)：

使用特殊單纖維針電極通過(guò)測(cè)定"顫動(dòng)"(Jitter)研究神經(jīng)–肌肉傳遞功能，"顫動(dòng)"一般15～35μs；超出55μs為"顫動(dòng)增寬"，一塊肌肉統(tǒng)計(jì)20個(gè)"顫動(dòng)"中有2個(gè)或2個(gè)以上大于55μs則為異常。檢測(cè)過(guò)程中出現(xiàn)阻滯(block)也判定為異常。SFEMG并非常規(guī)檢測(cè)伎倆，但敏感性高。SFEMG不受膽堿酯酶抑制劑影響。主要用于眼肌型MG或臨床懷疑MG但RNS未見(jiàn)異?；颊?。9/47三、有關(guān)血清抗體檢測(cè)

1．骨骼肌AChR抗體：為診斷MG特異性抗體，50%～60%單純眼肌型MG患者血中可檢測(cè)到AChR抗體；85%～90%全身型MG患者血中可檢測(cè)到AChR抗體，結(jié)合肌無(wú)力病史，如抗體檢測(cè)成果陽(yáng)性則能夠確立MG診斷。如檢測(cè)成果為陰性，不能排除MG診斷。2．MuSK抗體：在部分AChR抗體陰性全身型MG患者血中可檢測(cè)到抗MuSK抗體，其他患者也許存在抗LRP4抗體以及某些神經(jīng)肌肉接頭未知抗原其他抗體，或因抗體水平和(或)親和力過(guò)低而無(wú)法被現(xiàn)有技術(shù)伎倆檢測(cè)到?？筂uSK抗體陽(yáng)性率歐美國(guó)家患者較亞洲國(guó)家患者高。10/473．抗橫紋肌抗體：包括抗titin抗體、抗RyR抗體等。此類(lèi)抗體在伴有胸腺瘤、病情較重晚發(fā)型MG或?qū)ΤＲ?guī)治療不敏感MG患者中陽(yáng)性率較高，但對(duì)MG診斷無(wú)直接幫助，能夠作為提醒和篩查胸腺瘤標(biāo)志物?？箼M紋肌抗體陽(yáng)性則也許提醒MG患者伴有胸腺腫瘤。11/47四、胸腺影像學(xué)檢查

20%～25%MG患者伴有胸腺腫瘤，約80%MG患者伴有胸腺異常；20%～25%胸腺腫瘤患者可出現(xiàn)MG癥狀[7]?？v隔CT檢出胸腺腫瘤陽(yáng)性率可達(dá)94%，部分MG患者胸腺腫瘤需行增強(qiáng)CT掃描或核磁共振檢查才能被發(fā)覺(jué)。12/47診斷與鑒別診斷

一、診斷根據(jù)1．臨床體現(xiàn)：某些特定橫紋肌群肌無(wú)力呈斑片狀分布，體現(xiàn)出波動(dòng)性和易疲勞性；肌無(wú)力癥狀晨輕暮重，連續(xù)活動(dòng)后加重，休息后緩和、好轉(zhuǎn)。一般以眼外肌受累最常見(jiàn)。2．藥理學(xué)體現(xiàn)：新斯明試驗(yàn)陽(yáng)性。3．RNS檢查低頻刺激波幅遞減10%以上；SFEMG測(cè)定"顫動(dòng)"增寬、伴或不伴有阻滯。4．抗體：多數(shù)全身型MG患者血中可檢測(cè)到AChR抗體，或在很少部分MG患者中可檢測(cè)到抗MuSK抗體、抗LRP4抗體。13/47在具有MG典型臨床特性基礎(chǔ)上，具有藥理學(xué)特性和(或)神經(jīng)電生理學(xué)特性，臨床上則可診斷為MG。有條件單位可檢測(cè)患者血清AChR抗體等，有助于深入明確診斷。需除外其他疾病。14/47二、鑒別診斷

1．眼肌型MG鑒別診斷：①M(fèi)iller–Fisher綜合征：屬于吉蘭–巴雷綜合征變異型，體現(xiàn)為急性眼外肌麻痹；共濟(jì)失調(diào)和腱反射或消失；肌電圖示神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢；腦脊液有蛋白–細(xì)胞分離現(xiàn)象，在部分患者可檢測(cè)到抗人神經(jīng)節(jié)苷脂GQ1b抗體。②慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹：屬于線粒體腦肌病，體現(xiàn)為雙側(cè)進(jìn)展性無(wú)波動(dòng)性眼瞼下垂、眼外肌麻痹，可伴近端肢體無(wú)力。肌電圖示肌源性損害，少數(shù)患者可伴有周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)速度減慢。血乳酸輕度增高，肌肉活體組織檢查(簡(jiǎn)稱(chēng)活檢)和基因檢測(cè)有助于診斷。③眼咽型肌營(yíng)養(yǎng)不良：屬于進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良，體現(xiàn)為無(wú)波動(dòng)性眼瞼下垂，斜視顯著，但無(wú)復(fù)視。肌電圖示肌源性損害。血清肌酶輕度增高，肌肉活檢和基因檢測(cè)有助于診斷。15/47④眶內(nèi)占位病變：眶內(nèi)腫瘤、膿腫或炎性假瘤等所致，體現(xiàn)為眼外肌麻痹并伴結(jié)膜充血、眼球突出、眼瞼水腫。眼眶MRI、CT或超聲檢查有助于診斷。⑤Graves眼?。簩儆诒旧砻庖咝约谞钕俨?，體現(xiàn)為自限性眼外肌無(wú)力、眼瞼退縮，不伴眼瞼下垂。眼眶CT顯示眼外肌腫脹，甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，抗促甲狀腺激素受體抗體陽(yáng)性或滴度高于界值。⑥Meige綜合征：屬于錐體外系疾病，體現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)眼瞼痙攣、眼裂變小，伴有面、下頜和舌肌非節(jié)律性強(qiáng)直性痙攣。服用多巴胺受體拮抗劑或局部注射A型肉毒毒素治療有效。16/472．全身型MG鑒別診斷：

①吉蘭–巴雷綜合征：免疫介導(dǎo)急性炎性周?chē)窠?jīng)病，體現(xiàn)為弛緩性肢體肌無(wú)力，腱反射減低或消失。肌電圖示運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)潛伏期延長(zhǎng)、傳導(dǎo)速度減慢、阻滯、異常波形離散等。腦脊液有蛋白–細(xì)胞分離現(xiàn)象。②慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。好庖呓閷?dǎo)慢性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)周?chē)窠?jīng)病，體現(xiàn)為弛緩性肢體無(wú)力，套式感覺(jué)減退，腱反射減低或消失。肌電圖示運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、波幅減少和傳導(dǎo)阻滯。腦脊液有蛋白–細(xì)胞分離現(xiàn)象，周?chē)窠?jīng)活檢有助于診斷。17/47③Lambert–Eaton綜合征：免疫介導(dǎo)累及神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜電壓依賴(lài)性鈣通道疾病，體現(xiàn)為肢體近端無(wú)力、易疲勞，短暫用力后肌力增強(qiáng)，連續(xù)收縮后病態(tài)疲勞伴有自主神經(jīng)癥狀(口干、體位性低血壓、胃腸道運(yùn)動(dòng)遲緩、瞳孔擴(kuò)大等)。肌電圖示低頻RNS可見(jiàn)波幅遞減，高頻RNS可見(jiàn)波幅顯著遞增。多繼發(fā)于小細(xì)胞肺癌，也可并發(fā)于其他惡性腫瘤④進(jìn)行性脊肌萎縮：屬于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病亞型，體現(xiàn)為弛緩性肢體無(wú)力和萎縮、肌束震顫、腱反射減低或消失。肌電圖呈典型神經(jīng)源性變化。靜息狀態(tài)下可見(jiàn)纖顫電位、正銳波，有時(shí)可見(jiàn)束顫電位，輕收縮時(shí)運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限增寬、波幅增高、多相波增加，最大用力收縮時(shí)運(yùn)動(dòng)單位電位減少，呈單純相或混合相。神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常或接近正常范圍，感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。18/47⑤多發(fā)性肌炎：多種原因造成骨骼肌間質(zhì)性炎性病變，體現(xiàn)為進(jìn)行性加重弛緩性肢體無(wú)力和疼痛。肌電圖示肌源性損害。心肌酶顯著升高、肌肉活檢有助于診斷。糖皮質(zhì)激素治療有效。⑥肉毒中毒：為肉毒桿菌毒素累及神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜所致，體現(xiàn)為眼外肌麻痹、瞳孔擴(kuò)大和對(duì)光反射遲鈍，吞咽、構(gòu)音、咀嚼無(wú)力，肢體對(duì)稱(chēng)性弛緩性癱瘓，可累及呼吸肌，可伴有Lambert–Eaton綜合征樣自主神經(jīng)癥狀。肌電圖示低頻RNS無(wú)顯著遞減，高頻RNS可使波幅增高或無(wú)反應(yīng)，取決于中毒程度。對(duì)食物可進(jìn)行肉毒桿菌分離及毒素判定。⑦代謝性肌?。杭∪獯x酶、脂質(zhì)代謝或線粒體受損所致肌肉疾病，體現(xiàn)為弛緩性肢體無(wú)力，不能耐受疲勞，腱反射減低或消失，伴有其他器官受損。肌電圖示肌源性損害。心肌酶正?；蜉p微升高、肌肉活檢和基因檢測(cè)有助于診斷。19/47一般治療

一、膽堿酯酶抑制劑治療此類(lèi)藥品是治療所有類(lèi)型MG一線藥品，用于改善臨床癥狀，尤其是新近診斷患者初始治療，并可作為單藥長(zhǎng)期治療輕型MG患者[8]。不宜單獨(dú)長(zhǎng)期使用膽堿酯酶抑制劑，其劑量應(yīng)個(gè)體化，一般應(yīng)配合其他免疫抑制藥品聯(lián)合治療。膽堿酯酶抑制劑中溴化吡啶斯明是最常用膽堿酯酶抑制劑。不良反應(yīng)包括：惡心、腹瀉、胃腸痙攣、心動(dòng)過(guò)緩和口腔及呼吸道分泌物增多等。國(guó)內(nèi)一般最大劑量為480mg/d，分3～4次口服。20/47二、免疫抑制藥品治療

1．糖皮質(zhì)激素：是治療MG一線藥品，可使70%～80%MG患者癥狀得到顯著改善。糖皮質(zhì)激素由于其強(qiáng)大抗炎及免疫抑制作用，被廣泛應(yīng)用于MG治療[9]。目前常用于治療重癥肌無(wú)力糖皮質(zhì)激素包括：醋酸潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松。使用辦法：醋酸潑尼松0.5～1.0mg/kg，每日晨頓服；或20mg/d晨頓服(糖皮質(zhì)激素劑量換算關(guān)系為：5.0mg醋酸潑尼松＝4mg甲潑尼龍＝0.75mg地塞米松)，每3天增加醋酸潑尼松5.0mg直至足量(60～80mg)。一般2周內(nèi)起效，6～8周效果最為顯著。21/47如病情危重，在經(jīng)良好醫(yī)患溝通并做好充足機(jī)械通氣準(zhǔn)備下，可用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，其使用辦法為：甲潑尼龍1000mg/d，連續(xù)靜脈滴注3d，然后改為500mg/d，靜脈滴注2d；或者地塞米松10～20mg/d，靜脈滴注1周；沖擊治療后改為醋酸潑尼松或者甲潑尼龍，晨頓服。視病情變化調(diào)整藥品劑量，醋酸潑尼松或甲潑尼龍減量需要根據(jù)患者病情改善情況個(gè)體化，如病情穩(wěn)定并趨好轉(zhuǎn)，可維持4～16周后逐漸減量；一般情況下逐漸減少醋酸潑尼松用量，每2～4周減5～10mg，至20mg左右后每4～8周減5mg，酌情隔日服用最低有效劑量。過(guò)快減量可致病情反復(fù)、加劇。成年全身型MG和部分眼肌型MG患者，為盡快減少糖皮質(zhì)激素用量或停頓使用、取得穩(wěn)定而滿(mǎn)意療效、減少激素不良反應(yīng)，應(yīng)早期聯(lián)合使用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)孢素A或他克莫司等。22/47甲潑尼龍與醋酸潑尼松相比較起效快，無(wú)須肝臟轉(zhuǎn)化直接發(fā)揮抗炎作用?？寡鬃饔檬谴姿釢娔崴?.25倍，可迅速改善MG臨床癥狀；甲潑尼龍與受體親和力高，免疫抑制作用是醋酸潑尼松18倍；不良反應(yīng)較少，對(duì)肝功能不全及聯(lián)合使用免疫抑制劑MG患者比較安全，療效可靠；藥品清除率不會(huì)因時(shí)間延長(zhǎng)而增加，從而藥品在體內(nèi)可維持恒定濃度，避免因其在體內(nèi)維持劑量不足而影響療效。23/47使用糖皮質(zhì)激素期間須嚴(yán)密觀測(cè)病情變化，40%～50%MG患者肌無(wú)力癥狀會(huì)在4～10d內(nèi)一過(guò)性加重并有也許促發(fā)肌無(wú)力危象，因此，對(duì)病情危重、有也許發(fā)生肌無(wú)力危象MG患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用糖皮質(zhì)激素；同步應(yīng)注意類(lèi)固醇肌病，補(bǔ)充鈣劑和雙磷酸鹽類(lèi)藥品預(yù)防骨質(zhì)疏松，使用抗酸類(lèi)藥品預(yù)防胃腸道并發(fā)癥。長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素可引發(fā)食量增加、體重增加、向心性肥胖、血壓升高、血糖升高、白內(nèi)障、青光眼、內(nèi)分泌功能紊亂、精神障礙、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、消化道癥狀等，應(yīng)引發(fā)高度重視。24/472．硫唑嘌呤：

是治療MG一線藥品。眼肌型MG和全身型MG皆可使用，可與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，短期內(nèi)有效減少糖皮質(zhì)激素用量。部分小朋友(>3歲)和少年MG患者經(jīng)膽堿酯酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素治療后效果仍不佳者，可謹(jǐn)慎考慮聯(lián)合使用硫唑嘌呤。因可致部分患者肝酶升高和骨髓抑制，服用硫唑嘌呤應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸加量，多于使用后3～6個(gè)月起效，1～2年后可達(dá)全效，能夠使70%～90%MG患者癥狀得到顯著改善。初始階段一般與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，其療效較單用糖皮質(zhì)激素好；同步能夠減少糖皮質(zhì)激素用量。單獨(dú)使用硫唑嘌呤，雖有免疫抑制作用但不及糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥品。25/47使用辦法：小朋友每日1～2mg/kg，成人每日2～3mg/kg，分2～3次口服。如無(wú)嚴(yán)重和(或)不可耐受不良反應(yīng)，可長(zhǎng)期服用。開(kāi)始服用硫唑嘌呤7～10d后需查血常規(guī)和肝功能，如正?？杉拥阶懔?。不良反應(yīng)包括：特殊流感樣反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少、消化道癥狀、肝功能損害和脫發(fā)等。長(zhǎng)期服用硫唑嘌呤MG患者，在服藥期間最少2周復(fù)查血常規(guī)、4周復(fù)查肝、腎功能各1次。有條件情況下，提議在用硫唑嘌呤前篩查嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因缺陷，以減少硫唑嘌呤誘導(dǎo)不可逆性骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)。26/473．環(huán)孢菌素A：

用于治療全身型和眼肌型MG免疫抑制藥品。一般使用后3～6個(gè)月起效，主要用于因糖皮質(zhì)激素或硫唑嘌呤不良反應(yīng)或療效欠佳，不易堅(jiān)持用藥MG患者；環(huán)孢菌素A也可早期與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，可顯著改善肌無(wú)力癥狀，并減少血中AChR抗體滴度。如無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)可長(zhǎng)期和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，療效和硫唑嘌呤相稱(chēng)，但不良反應(yīng)較硫唑嘌呤少。使用辦法：每日口服2～4mg/kg，使用過(guò)程中注意監(jiān)測(cè)血漿環(huán)孢菌素A藥品濃度，并根據(jù)濃度調(diào)整環(huán)孢菌素劑量。主要不良反應(yīng)包括：腎功能損害、血壓升高、震顫、牙齦增生、肌痛和流感樣癥狀等。服藥期間最少每個(gè)月查血常規(guī)、肝和腎功能各1次，以及監(jiān)測(cè)血壓。27/474．他克莫司：

為一種強(qiáng)效免疫抑制劑。本藥適用于不能耐受糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑不良反應(yīng)或?qū)ζ浏熜Р頜G患者，尤其是抗RyR抗體陽(yáng)性MG患者；也可與糖皮質(zhì)激素早期聯(lián)合使用，以盡快減少糖皮質(zhì)激素用量，減少其不良反應(yīng)。他克莫司起效較快，一般2周左右起效。使用辦法：口服3.0mg/d，有條件時(shí)檢測(cè)他克莫司血藥濃度并根據(jù)血藥濃度調(diào)整藥品劑量?？齑x型MG患者需要加大藥品劑量，直到療效滿(mǎn)意為止。如無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，可長(zhǎng)期服用。不良反應(yīng)包括：消化道癥狀、麻木、震顫、頭痛、血壓和血糖升高、血鉀升高、血鎂減少、腎功能損害等。服藥期間最少每個(gè)月查血常規(guī)、血糖、肝和腎功能1次。28/475．環(huán)磷酰胺：

用于其他免疫抑制藥品治療無(wú)效難治性MG患者及胸腺瘤伴MG患者。與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用能夠顯著改善肌無(wú)力癥狀，并可在6～12個(gè)月時(shí)減少糖皮質(zhì)激素用量。使用辦法為：成人靜脈滴注400～800mg/周，或分2次口服，100mg/d，直至總量10～20g，個(gè)別患者需要服用到30g；小朋友每日3～5mg/kg(不大于100mg)分2次口服，好轉(zhuǎn)后減量為每日2mg/kg。不良反應(yīng)包括：白細(xì)胞減少、脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉、出血性膀胱炎、骨髓抑制、遠(yuǎn)期腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等。每次注射前均需要復(fù)查血常規(guī)和肝功能。29/476．嗎替麥考酚酯(MMF):

MMF為治療MG二線藥品，但也可早期與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。使用辦法：0.5～1.0g/次，每日2次。MMF與硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素相比，較安全，對(duì)肝、腎不良反應(yīng)小。常見(jiàn)不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)，體現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等。服用本藥第1個(gè)月1次/周查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，第2、3個(gè)月每個(gè)月2次，3個(gè)月后每個(gè)月1次，假如發(fā)生中性粒細(xì)胞減少時(shí)，應(yīng)停頓或酌情減量使用本藥。不能與硫唑嘌呤同步使用。30/477．抗人CD20單克隆抗體(利妥昔單抗，rituximab)：

利妥昔單抗可用來(lái)治療本身免疫性疾病[10]。在治療MG時(shí)，適用于對(duì)糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制藥品治療無(wú)效MG患者，尤其是抗MuSK抗體陽(yáng)性MG患者。作為成年MG患者單一治療藥品，推薦劑量為375mg/m2體表面積，靜脈滴注，每七天1次，22d為一療程，共給藥4次。利妥昔單抗治療應(yīng)在具有完善復(fù)蘇設(shè)備病區(qū)內(nèi)進(jìn)行。對(duì)出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀或低血壓患者最少監(jiān)護(hù)24h，監(jiān)測(cè)是否發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征。對(duì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)患者，尤其是有嚴(yán)重呼吸困難、支氣管痙攣和低氧血癥患者應(yīng)立即停頓使用。不良反應(yīng)包括：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心臟毒性、支氣管痙攣、白細(xì)胞減少、血小板減少和進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等。31/47在使用上述免疫抑制劑和(或)免疫調(diào)整劑時(shí)應(yīng)定期檢查肝、腎功能、血和尿常規(guī)等。假如免疫抑制劑對(duì)肝功能、腎功能、血常規(guī)和尿常規(guī)影響較大，或者出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)，則應(yīng)停用或者選用其他藥品。反抗乙型肝炎抗原抗體陽(yáng)性且肝功能不全MG患者，應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥品治療，一般在治療前2～4周應(yīng)當(dāng)使用核苷(酸)類(lèi)似物進(jìn)行預(yù)防性治療。32/47三、靜脈注射用丙種球蛋白[11]

主要用于病情急性進(jìn)展、手術(shù)術(shù)前準(zhǔn)備MG患者，可與起效較慢免疫抑制藥品或也許誘發(fā)肌無(wú)力危象大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，多于使用后5～10d左右起效，作用可連續(xù)2個(gè)月左右。與血漿置換療效相同，不良反應(yīng)更小，但二者不能并用。在穩(wěn)定中、重度MG患者中反復(fù)使用并不能增加療效或減少糖皮質(zhì)激素用量。使用辦法為：每日400mg/kg，靜脈注射5d。不良反應(yīng)：頭痛、無(wú)菌性腦膜炎、流感樣癥狀和腎功能損害等。33/47四、血漿置換[12]

主要用于病情急性進(jìn)展期、出現(xiàn)肌無(wú)力危象患者、胸腺切除術(shù)前和圍手術(shù)期處理以及免疫抑制治療初始階段，長(zhǎng)期反復(fù)使用并不能增加遠(yuǎn)期療效。血漿置換第1周隔日1次，共3次，若改善不顯著則其后每七天1次，常規(guī)進(jìn)行5～7次。置換量每次用健康人血漿1500ml和706代血漿500ml。多于初次或第2次血漿置換后2d左右起效，作用可連續(xù)1～2個(gè)月。在使用丙種球蛋白沖擊后4周內(nèi)嚴(yán)禁進(jìn)行血漿置換。不良反應(yīng)：血鈣減少、低血壓、繼發(fā)性感染和出血等。伴有感染MG患者禁用。宜在感染控制后使用，如血漿置換期間發(fā)生感染則要積極控制感染，并根據(jù)病情決定是否繼續(xù)進(jìn)行血漿置換。34/47五、胸腺摘除手術(shù)治療[7]

疑為胸腺瘤MG患者應(yīng)盡早行胸腺摘除手術(shù)，早期手術(shù)治療能夠減少胸腺腫瘤浸潤(rùn)和擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)。胸腺摘除手術(shù)可使部分MG患者臨床癥狀得到改善，而部分MG患者也許在手術(shù)治療后癥狀加重。對(duì)于伴有胸腺增生MG患者，輕型者(Osserman分型Ⅰ)不能從手術(shù)中獲益，而癥狀相對(duì)重MG患者(Osserman分型Ⅱ～Ⅳ)，尤其是全身型合并AChR抗體陽(yáng)性MG患者則也許在手術(shù)治療后臨床癥狀得到顯著改善。胸腺摘除手術(shù)后一般在2～24個(gè)月病情逐漸好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定，用藥劑量亦減少。部分MG患者經(jīng)胸腺摘除手術(shù)治療后可完全治愈；也有部分MG患者胸腺摘除術(shù)后幾年甚至數(shù)年后MG癥狀復(fù)發(fā)，但總體來(lái)說(shuō)多數(shù)胸腺異常MG患者能從手術(shù)中獲益。35/47一般選擇手術(shù)年紀(jì)為18周歲以上。MG癥狀嚴(yán)重患者，除非懷疑高度惡性胸腺瘤，能夠先藥品治療，如丙種球蛋白沖擊等，待病情改善、穩(wěn)定后再行手術(shù)治療，有助于減少、避免手術(shù)后發(fā)生肌無(wú)力危象。需要緊急手術(shù)患者，為避免患者手術(shù)后出現(xiàn)肌無(wú)力危象，術(shù)前可予丙種球蛋白等藥品。36/47六、胸腺放射治療[13]伴隨放射治療設(shè)備改善，治療技術(shù)日益成熟，MG胸腺放射治療重新受到重視。此療法適用于胸腺增生、全身無(wú)力、藥品療效不佳、浸潤(rùn)性胸腺瘤不能手術(shù)、未完全切除胸腺瘤或術(shù)后復(fù)發(fā)患者。分次日量1～2Gy，每七天5次，一般總量50～60Gy，可獲療效。七、其他進(jìn)行呼吸肌訓(xùn)練和在輕型MG患者中進(jìn)行力量鍛煉，能夠改善肌力。提議患者控制體重、合適限制日?；顒?dòng)、注射季節(jié)性流感疫苗等都有益于病情控制。37/47不一樣類(lèi)型MG患者治療

一、單純眼肌型MG任何年紀(jì)均可起病，相正確發(fā)病高峰是10歲之前小朋友和40歲之后男性。80%以上MG患者以單純眼肌型起病，病初可使用膽堿酯酶抑制劑治療，劑量應(yīng)個(gè)體化，假如療效不佳可考慮聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或甲潑尼龍沖擊治療。近年來(lái)回憶性研究表白，口服皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)藥品如醋酸潑尼松等治療新發(fā)單純眼肌型MG患者，與單純使用膽堿酯酶藥品或未經(jīng)治療者比較，可顯著改善眼部癥狀，并能有效地預(yù)防向全身型MG轉(zhuǎn)化，但目前仍然缺乏對(duì)應(yīng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)。為了得到滿(mǎn)意而穩(wěn)定療效，病程早期可使用免疫抑制劑，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，可減少糖皮質(zhì)激素用量，減輕其不良反應(yīng)。38/47二、全身型MG

單用膽堿酯酶抑制劑不足以完全改善癥狀。在應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑基礎(chǔ)上，應(yīng)早期聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、他克莫司或MMF等。部分全身型MG患者需要甲潑尼龍沖擊治療，其中部分(40%～50%)患者在沖擊過(guò)程中出現(xiàn)病情一過(guò)性加重，甚至需行氣管插管或氣管切開(kāi)，因此在治療過(guò)程中要嚴(yán)密觀測(cè)病情變化。經(jīng)甲潑尼龍沖擊治療后療效仍欠佳者，可考慮大劑量丙種球蛋白沖擊治療。成年全身型MG患者如伴有胸腺異常，如胸腺腫瘤或胸腺增生，應(yīng)積極早期胸腺摘除治療。胸腺摘除手術(shù)后，多數(shù)MG患者原用藥品劑量顯著減少，甚至部分患者可停用藥品、痊愈。小朋友全身型MG患者經(jīng)膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白沖擊等治療后療效仍差或不能耐受治療者可謹(jǐn)慎考慮給予免疫抑制劑或行胸腺摘除手術(shù)治療。39/47三、MG危象[14,15]

呼吸肌功能受累造成嚴(yán)重呼吸困難，危及生命者，應(yīng)積極行人工輔助呼吸，包括正壓呼吸、氣管插管或氣管切開(kāi)，監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血?dú)夥治鲋醒躏柡投群投趸挤謮?，并深入判斷MG危象類(lèi)型(表1)。如為肌無(wú)力危象，應(yīng)酌情增加膽堿酯酶抑制劑劑量，直到安全劑量范圍內(nèi)肌無(wú)力癥狀改善滿(mǎn)意為止；如有比較嚴(yán)重膽堿能過(guò)量反應(yīng)，應(yīng)酌情使用阿托品拮抗；如不能取得滿(mǎn)意療效時(shí)考慮用甲潑尼龍沖擊；部分患者還可考慮同步應(yīng)用血漿交換或大劑量丙種球蛋白沖擊。。40/4741/47如為膽堿能危象，應(yīng)盡快減少或者停用膽堿酯酶抑制劑，一般5～7d后再次使用，從小劑量開(kāi)始逐漸加量，并可酌情使用阿托品；同步給予甲潑尼龍沖擊、血漿交換或靜脈注射免疫球蛋白。伴隨醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)發(fā)展，目前膽堿酯酶抑制劑使用劑量有限(一般日總劑量不超480mg)，膽堿能危象已極為少見(jiàn)。若血?dú)夥治鲆寻l(fā)覺(jué)呼吸衰竭(Ⅰ型或Ⅱ型均可見(jiàn))，即應(yīng)及時(shí)氣管插管，并考