幾種常用滴眼劑對眼的刺激性評價

幾種常用滴眼劑對眼的刺激性評價

滴眼劑是指由藥物和適當(dāng)?shù)母郊苽涞臒o菌水性或刺激性澄明劑、混懸液或乳狀液，用于滴眼。粉末、脂肪塊或碎片也可以用作粉末、樣品或碎片。在使用之前，應(yīng)制備澄明溶液或懸浮液。1材料和方法1.1病理檢查及檢測成年新西蘭大白兔,體質(zhì)量2~3kg,♀♂兼用,形體健康,無病理體征,經(jīng)檢查兩眼均屬正常,結(jié)膜無充血,角膜透明無上皮脫落及損傷,符合動物實驗要求。由廣東省醫(yī)用動物實驗中心提供,實驗動物使用許可證:SYXK(粵)2005-0058。1.2苯扎溴銨水溶液試藥0.03%羥苯乙酯、0.002%硫柳汞、0.01%氯己定(洗必泰)、2%硼酸、0.5%三氯叔丁醇、0.01%苯扎氯銨、0.01%苯扎溴銨、0.9%生理鹽水,均由中山大學(xué)中山眼科中心制劑室制備,規(guī)格:每支10mL。1.3儀器SL-7F型裂隙燈顯微鏡(日本Topcon公司)。1.4視網(wǎng)膜及瞳裝檢查采用同體自身對照,每組選用家兔5只,實驗前24h內(nèi)在裂隙燈顯微鏡下對每只家兔作雙眼檢查(包括使用熒光素鈉檢查),并記錄角膜、虹膜及結(jié)膜情況。因為滴眼液的使用劑量都是1次2滴約0.1mL左右,所以將試藥0.1mL滴入左側(cè)眼結(jié)膜囊內(nèi),右側(cè)用0.9%生理鹽水作對照,輕合眼瞼10s,在給藥后的1、2、4、24、48、72h觀察眼部情況,并按表1進(jìn)行眼刺激反應(yīng)評分。1.5多次給藥刺激性實驗采用同體自身對照,每組選用家兔5只,給藥方法及劑量與單次給藥相同,每天滴眼4次,每次間隔3h,連續(xù)使用14d,并在每日給藥前以及最后一次給藥后的1、2、4、24、48、72h觀察眼部情況,并按表1進(jìn)行眼刺激反應(yīng)評分。1.6評估標(biāo)準(zhǔn)參照《化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》2結(jié)果2.1單次給藥組各抑菌劑單次給藥后眼刺激性結(jié)果見表3。由表3可見,單次給藥后,0.9%生理鹽水對照組眼刺激反應(yīng)平均分值均為0;0.002%硫柳汞在給藥組中眼刺激反應(yīng)平均分值最低,為0.20,其次為0.01%苯扎氯銨0.32、0.01%苯扎溴銨0.36、0.01%氯己定0.60、0.5%三氯叔丁醇1.20,0.03%羥苯乙酯和2%硼酸眼刺激反應(yīng)平均分值最高,分別為3.88和6.32。根據(jù)眼刺激性評價標(biāo)準(zhǔn),除了2%硼酸和0.03%羥苯乙酯屬于輕度刺激性外,其余均屬于無刺激性。2.2眼刺激反應(yīng)各抑菌劑多次給藥后眼刺激性結(jié)果見表4。由表4可見,多次給藥后,0.9%生理鹽水對照組眼刺激反應(yīng)平均分值均為0;在給藥組中,0.002%硫柳汞眼刺激反應(yīng)平均分值最低,為0.49,其次為0.01%苯扎氯銨0.79、0.01%苯扎溴銨0.84、0.01%氯己定3.83、0.5%三氯叔丁醇3.91,0.03%羥苯乙酯和2%硼酸眼刺激反應(yīng)平均分值最高,分別為6.51和10.84。根據(jù)眼刺激性評價標(biāo)準(zhǔn),2%硼酸屬于中度刺激性,0.03%羥苯乙酯、0.01%氯己定和0.5%三氯叔丁醇屬于輕度刺激性,0.002%硫柳汞、0.01%苯扎氯銨、0.01%苯扎溴銨應(yīng)該屬于無刺激性。3抑菌和殺菌及對水中基酶系統(tǒng)的影響抑菌劑的濃度,筆者選用了滴眼劑在制備過程中比較常用的濃度。通過單次給藥、多次給藥的實驗結(jié)果不難看出,滴眼劑中常用幾種抑菌劑對眼睛的刺激性由小到大排列依次為硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、氯己定、三氯叔丁醇、羥苯乙酯、硼酸。多次給藥后,因為用藥次數(shù)增多,所以眼刺激反應(yīng)平均分值明顯高于單次給藥組。這也和我院眼用制劑使用抑菌劑的實際情況基本相符。硫柳汞屬于一種有機(jī)汞,長期以來一直被廣泛用做生物制品及藥物制劑包括許多疫苗的防腐劑。它能抑制細(xì)菌的巰基酶系統(tǒng),使細(xì)菌蛋白凝固,具有強(qiáng)烈的殺菌、抑菌作用,水中易溶(1∶1),作用強(qiáng),在酸性溶液中有殺菌作用,在中性和堿性溶液中均有抑菌作用苯扎氯銨、苯扎溴銨同為季銨鹽類殺菌劑,可使菌體蛋白或蛋白脂類凝固,阻止細(xì)胞的代謝,殺菌力強(qiáng),因此廣泛用于表面消毒、防腐和去垢等。它們都極易溶于水,用作防腐劑時一般都使用低濃度溶液(常用濃度為0.01%),在本實驗中單次給藥、多次給藥后的刺激性都比較小,僅次于硫柳汞,文獻(xiàn)報道氯己定常用其醋酸鹽,具有相當(dāng)強(qiáng)的廣譜抑菌、殺菌作用,是一種毒性、腐蝕性和刺激性都低的安全消毒劑三氯叔丁醇在堿性溶液中不穩(wěn)定,在酸性溶液中較穩(wěn)定,加熱能促進(jìn)其分解。另有報道羥苯乙酯主要作用于細(xì)胞膜及競爭輔酶。在酸性環(huán)境中抑菌作用最好,但是其水溶性差,一般需要加熱溶解,但是加熱會令其酚基離解,pH值升高。在本實驗中,發(fā)現(xiàn)其刺激性偏大,單次給藥和多次給藥均具有輕度刺激性。硼酸具有酸化、弱殺菌作用,但是由于其2%溶液pH值為4~6,且偏高滲、有收斂作用,故對眼睛刺激性較大,與本實驗結(jié)果一致,單次給藥時其已具有輕度刺激性,而多次長期使用則有中度刺激性。總的來說,常用幾種抑菌劑的眼刺激性差異的原因主要是與各自的理化性質(zhì)有關(guān),如水溶