藥物化學計算機輔助藥物設計市公開課一等獎省課獲獎課件

計算機輔助藥品設計原理與辦法第1頁計算機輔助藥品設計Computer-aideddrugdesign，CADD就是利用計算機迅速計算功能、全方位邏輯判斷功能、一目了然圖形顯示功能，將量子化學、分子力學、藥品化學、生命科學、計算機圖形學和信息科學等學科交叉融合，從藥品分子作用機制入手進行藥品設計第2頁受體（receptor）是生物體細胞膜上或細胞內(nèi)特異性大分子藥品小分子稱為配體（ligand）藥品在產(chǎn)生藥理作用時，配體首先要分布到受體部位，并與受體結(jié)合計算機輔助藥品設計第3頁計算機輔助藥品設計受體與配體結(jié)合部位（bindingsite）是計算機輔助藥品設計重點研究問題，一般只包括受體中幾個氨基酸殘基計算機輔助藥品設計就是利用計算機技術研究發(fā)覺能夠與靶酶或受體結(jié)合新配體第4頁合理藥品設計藥品活性是因一種藥品小分子（配體，Ligand）和另一種較大分子受體（Receptor）或酶（Enzyme），相結(jié)合產(chǎn)生分子進入酶特殊空穴（活性點），與酶結(jié)合可干擾酶催化作用，影響代謝，使疾病得到治療5第5頁研究內(nèi)容研究小分子和大分子立體空間和化學結(jié)合作用早期研究者用示意圖和多種分子模型直觀地表達小分子和大分子之間存在立體空間和化學結(jié)合作用6第6頁二氫葉酸還原酶分子模型（1）7第7頁二氫葉酸還原酶分子模型（2）8第8頁二氫葉酸還原酶分子模型（3）9第9頁計算機輔助分子造型術優(yōu)越性在顯示屏屏幕上建立三維化學分子構(gòu)造模型利用數(shù)年來計算化學（CalculationalChemistry

）成果在模型基礎上來計算多種分子特性和分子間互相作用使用Chem-X分子造型軟件，根據(jù)X射線衍射解析分子結(jié)晶確定原子位置得到蛋白質(zhì)分子三維構(gòu)造模型10第10頁計算機輔助分子造型術優(yōu)越性在屏幕上隨心所欲地移動分子圍繞假定軸旋轉(zhuǎn)翻轉(zhuǎn)并移向某個部位可使特定鍵轉(zhuǎn)動能夠計算分子性質(zhì)兩原子間距離和角度，分子體積、表面積及分子形狀分子電子特性、氫鍵、供體/受體或帶電基團性質(zhì)研究分子間互相作用，基團之間結(jié)合等等11第11頁屏幕上隨意處理利用圖示化技術，化學家可在顯示屏屏幕上隨意剪裁連接建造組合分子使之適應所作用大分子如：受體、酶和DNA12第12頁小分子和大分子結(jié)合示意圖13第13頁計算機輔助藥品設計直接藥品設計（directdrugdesign）靶點或受體三維構(gòu)造已知間接藥品設計（

indirectdrugdesign）受體三維構(gòu)造未知第14頁直接藥品設計全新藥品設計基于靶點構(gòu)造三維構(gòu)造搜尋模板定位法標準生長法分子碎片法動力學算法第15頁間接藥品設計3D－QSAR藥效基團模型建立基于藥效幾天模型三維構(gòu)造搜尋假想受點點陣（HASL）分子形狀分析(MSA）比較分子場分析法（CoMFA）活性類似物法(AAA)藥效基團模型法距離幾何法（DG）等第16頁一、直接藥品設計幾個概念直接藥品設計（directdrugdesign）

首先從與生物活性有關靶點例如受體入手，說明靶點功能、三維構(gòu)造、內(nèi)源性配基或天然底物化學構(gòu)造特性，以計算機輔助展示這些物質(zhì)受點，然后用多種辦法得到選擇性作用于該部位配基分子。但懂得受體三維構(gòu)造并不意味著就懂得配基與受體作用受點第17頁是基于受體蛋白與小分子配基互補結(jié)合，包括空間互補及疏水作用、離子鍵、氫鍵、電荷轉(zhuǎn)移等作用常用活性部位分析法(activesiteanalysis,ASA)來分析配基分子中原子或基團與受體作用活性部位它用某些簡單分子或碎片作為探針來探測配基分子活性部位也許結(jié)合位置。典型軟件

GRID（MolecularDiscoveryLtd.）受點確定第18頁GRID介紹

GRID將受體活性部位劃分為有規(guī)則網(wǎng)格，把探針逐一置于每個網(wǎng)格點上，應用力場分析辦法，計算探針原子(或基團)與已知三維構(gòu)造蛋白質(zhì)分子表面之間互相作用能，得出一系列能量值，負能量值代表著探針與蛋白分子間作用區(qū)域；根據(jù)探針不一樣，可確定作用是屬哪一類型；確定了受體受點，按照空間互補作用和靜電互補作用互相關系，能夠用來設計配基分子。第19頁配基分子設計辦法：基于靶點構(gòu)造三維構(gòu)造搜尋全新藥品設計第20頁（一）三維構(gòu)造搜尋理論根據(jù)受體分子識別理論，即受體對配基分子識別是配基某些部位與受體受點在性質(zhì)上呈某種互補性，包括基團配備、電性、疏水性和空間排列。第21頁三維構(gòu)造搜尋（three－dimensionalstructuresearching）又稱數(shù)據(jù)庫搜尋法或數(shù)據(jù)庫算法，是利用計算機人工智能模式識別技術，把三維構(gòu)造數(shù)據(jù)庫中小分子數(shù)據(jù)逐一地與搜尋標準（即提問構(gòu)造）進行匹配計算，尋找符合特定性質(zhì)和三維構(gòu)造形狀命中構(gòu)造（hits），從而發(fā)覺合適藥品分子。第22頁基于靶點構(gòu)造三維搜尋設計新藥重點藥品作用專一性取決于它只能選擇性地作用于靶點影響藥品作用專一性和選擇性原因有藥品和靶點分子理化性質(zhì)，研究藥品－受體復合物能揭示藥品與靶點結(jié)合時精細和復雜分子間互相作用探究這些分子間互相作用、并預測一種搜尋命中藥品如何模仿天然配基對接于受體受點是基于靶點構(gòu)造三維搜尋設計新藥重點。第23頁對接（docking）定義：是指受體和配基之間通過能量匹配和空間匹配而姓扈識別形成份子復合物，并預測復合物構(gòu)造操作過程對接常用于研究藥品和受體互相作用模型，尤其適用于受體作用機制、空間配備等研究得較清楚方面。對接能夠手工進行，也可用軟件自動完成對接是三維構(gòu)造搜尋基礎第24頁手工對接：

是根據(jù)操作者經(jīng)驗，在計算機上通過顯示圖像從不一樣方向作受體和藥品分子對接，然后經(jīng)能量優(yōu)化，得到復合物構(gòu)造自動對接

一般過程：先在受體找出空穴，定出表面，再將配基置于空穴，根據(jù)受體受點與藥品性質(zhì)和形狀互補性，調(diào)整受體受點或藥品構(gòu)象，計算對接時各各取向受體－藥品互相作用能量，進行分子動力學模擬，求得復合物全局最優(yōu)結(jié)合構(gòu)象，即得到最佳對接第25頁1、通過三維構(gòu)造搜尋，有望尋找到與受體受點性質(zhì)和形狀互補、與已知活性化合物類似配基，也有也許尋找到與已知活性分子構(gòu)造炯然不一樣新構(gòu)造類型——三維搜尋為設計新型先導化合物提供了又一種辦法三維構(gòu)造搜尋特點第26頁2、三維構(gòu)造搜尋辦法能夠在試驗藥理篩選之前為數(shù)據(jù)庫中分子作生物活性也許性預報，這其實是進行計算機輔助藥品篩選（computer－aidedscreening）計算機輔助藥品篩選也稱虛擬篩選（virtualscreening）——它以酶、受體等生物大分子三維圖像替代生物樣品，以數(shù)據(jù)庫化合物構(gòu)造替代化合物樣品，以對接替代藥理體外篩選(screeninginvitro),計算機輔助藥品篩選又可稱為計算機篩選（screeninginsilico）計算機試驗篩選選出有效化合物構(gòu)造，再用藥品體外試驗篩選，可大大減少合成化合物數(shù)量，提升藥品篩選命中率三維構(gòu)造搜尋特點第27頁3、三維搜尋得到化合物都是已知，例如FCD-3D（FineChemicalsDirectory－3D，三維精細化學品錄），數(shù)據(jù)庫中每個化合物都是商品，從而可無須在試驗室合成，直接購得進入生物測試階段，縮短了藥品開發(fā)時間，提升了效率。三維構(gòu)造搜尋特點第28頁三維構(gòu)造搜尋缺陷不能較好地對形狀合適分子進行構(gòu)造、性質(zhì)調(diào)整和改造，使之完全與受體相匹配。因此常在此基礎上對基于生物活性命中構(gòu)造進行構(gòu)造優(yōu)化第29頁直接和間接藥品設計三維構(gòu)造搜尋辦法示意圖第30頁三維構(gòu)造搜尋基本要素：三維構(gòu)造數(shù)據(jù)庫搜尋標準搜尋辦法基于靶點構(gòu)造三維構(gòu)造搜尋（直接藥品設計）和基于藥學基團模型三維構(gòu)造搜尋（間接藥品設計）所用三維構(gòu)造搜尋辦法是大體相同。第31頁三維化學構(gòu)造數(shù)據(jù)庫三維化學構(gòu)造數(shù)據(jù)庫中三維活性信息起源于試驗測定數(shù)據(jù)和理論計算數(shù)據(jù)；試驗測定辦法包括X射線晶體學和NMR等常用晶體構(gòu)造數(shù)據(jù)庫小分子劍橋構(gòu)造數(shù)據(jù)庫（CSD）和大分子美國布魯克海文國家試驗室蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(PDB）理論計算數(shù)據(jù)通過量子力學、分子力學、分子動力學等計算技術來研究分子三維構(gòu)造和優(yōu)勢構(gòu)象第32頁某些商品化軟件構(gòu)造轉(zhuǎn)換程序CONCORD（美國Pearlman等人開發(fā)）可迅速地將二維構(gòu)造體現(xiàn)式自動轉(zhuǎn)換為低能構(gòu)象式，通過CONCORD轉(zhuǎn)換，得到FCD-3D等三維構(gòu)造數(shù)據(jù)庫其他構(gòu)造轉(zhuǎn)換軟件WIZARD/COBRA、Flexibase、Poling、CORINA、Chem-X、MOLGEO、AIBA和MIMUMBA等第33頁搜尋標準進行三維搜尋必須要有合理搜尋標準（searchingcriteria）搜尋標準，也就是問詢條件或提問構(gòu)造（query），它是用與受體受點互相作用藥效基團單元構(gòu)造特性及它們之間空間關系說明所組成三維構(gòu)造第34頁問詢條件提出兩種辦法受體構(gòu)造已知，可直接根據(jù)受體受點性質(zhì)和形狀反推出互補性配基特性構(gòu)造及空間構(gòu)象（藥效基團模式圖），以此來定義搜尋配基問詢條件；受體構(gòu)造未知，可根據(jù)一組活性配基藥效基團模式圖或3D－QSAR分析，定義出問詢條件第35頁問詢條件常采取三點藥效基團，也采取四點藥效基團，甚至五點藥效基團點數(shù)選擇首先處決與初步QSAR研究，觀測藥效基團主要有哪些作用點一般將不主要作用點除去，以避免因點數(shù)太多而引發(fā)計算量劇增以及條件過于苛刻而漏篩。第36頁藥效基團連接圖第37頁HIV－1整合酶抑制劑四點藥效基團模型第38頁血管擔心速轉(zhuǎn)化酶抑制劑藥效基團例：問詢條件組成第39頁三維構(gòu)造搜尋搜尋算法搜尋過程是一種連續(xù)多步驟過程，一般包括初篩、幾何搜尋和柔性構(gòu)象搜尋3個步驟。搜尋軟件：1997年第一種三維構(gòu)造搜尋軟件MOLPAT問世；現(xiàn)有某些程序軟件：

SOLON，CAVEAT，MACCS-3D，DOCK，Sybyl/Docking，Autodock，F(xiàn)lexX,FlexiDock，3DSEARCH，ALADDIN，ISIS/BASE，Chem-X，SYBYL－3DBUnity和Catalyst第40頁搜尋方式分類：三維幾何搜尋三維相同性搜尋柔性構(gòu)象搜尋大分子三維構(gòu)造搜尋第41頁（1）三維幾何搜尋就是按分子問詢條件即三維幾何特性進行三維構(gòu)造搜尋先用簡單問詢條件對數(shù)據(jù)庫構(gòu)造進行預篩選，篩去大部分（95％以上），不滿足三維限制條件化合物，對初篩合格分子再用三維幾何限制條件來逐條驗證是否符合必需三維幾何特性，搜尋到所需要分子。第42頁（2）三維相同性搜尋分子相同性（molecularsimilarity）

是比較一種分子與另一種分子相同性程度定量尺度，其值以相同性指數(shù)表達。三維相同性搜尋（three－dimensionalsimilartysearch），顧客指定一種化合物作為問詢條件，搜尋與其構(gòu)造相同分子，得到按與問詢條件相同性遞減次序排列一系列構(gòu)造。特點：這個過程比常規(guī)三維構(gòu)造搜尋限制要少，分子并不需要與受體受點相匹配，只要相同即可，構(gòu)造相同分子往往能具有相同活性特性第43頁（3）柔性構(gòu)象搜尋由于受體是柔性大分子，它可通過本身構(gòu)象變化，啟動或關閉與其他分子結(jié)合受點，從而控制機體內(nèi)生物反應受體與配基結(jié)合常伴有構(gòu)象變化，即所謂誘導契合。柔性配基在與受體結(jié)合時也會發(fā)生構(gòu)象變化，這樣就必須使用柔性問詢條件第44頁柔性問詢條件比剛性問詢條件復雜數(shù)據(jù)庫中三維構(gòu)造只儲存了一種固體狀態(tài)（X射線晶體學數(shù)據(jù)）或者日夜狀態(tài)（NMR數(shù)據(jù)）低能構(gòu)象而低能構(gòu)象與受體結(jié)合構(gòu)象往往并不一致每個構(gòu)造在數(shù)據(jù)庫三維構(gòu)造搜尋只能檢出許許多多構(gòu)象式一種，而這種構(gòu)象式并不一定就是藥效構(gòu)象因此只有作柔性對接，即考慮到分子生物活性構(gòu)象，采取柔性構(gòu)象搜尋，才能在搜尋化合物低能數(shù)據(jù)庫時，命中其他也能符合構(gòu)象要求化合物第45頁能進行軟性搜尋軟件：DOCK可協(xié)同三維幾何搜尋進行柔性搜尋其他：

MACCS-3D，SYBYL－3DBUnity，ChemDBS-3D和3DFS（中國科學院化工冶金研究所計算機化學開放試驗室）第46頁（4）大分子三維構(gòu)造搜尋對大分子（主要是蛋白質(zhì)）三維構(gòu)造搜尋還處于起步階段常采取三維相同性搜尋方式搜尋蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫根據(jù)組成蛋白質(zhì)骨架Cα原子和二級構(gòu)造原因，如α螺旋，β折疊及其之間舉例和角度，在數(shù)據(jù)庫中識別其共有特性，搜尋出相同蛋白質(zhì)第47頁蛋白質(zhì)三維搜尋程序：POSSUM和PROTEP能根據(jù)α螺旋，β折疊進行三維搜尋第48頁（二）全新藥品設計全新藥品設計（denovodrugdesign）亦翻譯成從頭設計，也可稱為三維構(gòu)造生成或從頭構(gòu)造法它根據(jù)受體受點空間構(gòu)造和性質(zhì)要求，直接借助計算機自動構(gòu)造出形狀和性質(zhì)互補新配基分子三維構(gòu)造由于它能提出構(gòu)造全新具有啟發(fā)性先導化合物，故謂之全新或從頭設計第49頁特點是一種直接藥品設計辦法，從理論上講這一辦法考慮了受體與配基之間互相作用優(yōu)勢和穩(wěn)定性，要比數(shù)據(jù)庫中搜尋構(gòu)造要好，并且得到先導化合物構(gòu)造也許是全新，不被任何人偏見所干擾第50頁全新藥品設計歷史全新藥品設計思想和辦法是在近十幾年才出現(xiàn)1989年Lewis和Dean用自動模板定位進行藥品設計；1991年Nishibata和Itai提出了基于受體構(gòu)造自動原子生長法；同年Moon和Howe提出了基于受體構(gòu)造分子碎片法概念這些辦法出現(xiàn)時間并不長，但發(fā)展非常迅速，顯示出極大優(yōu)越性，并開發(fā)了不少對應軟件工具第51頁全新藥品設計辦法出發(fā)點是受體受點與配基之間互補性在受體受點配上基本構(gòu)建塊（buildingblock），然后通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計算，在構(gòu)建塊上安頓合適原子或原子團，得到與受體性質(zhì)和形狀互補真正分子。第52頁全新藥品設計辦法分類模板定位法原子生長法分子碎片法第53頁模板定位法模板定位法（automatedmoleculartemplate－directeddrugdesign）最早由Lewis在1989年提出該法先在受體受點用模板構(gòu)建出一種形狀互補三維分子骨架，再根據(jù)受體性質(zhì)把分子骨架轉(zhuǎn)化為詳細分子構(gòu)造這一過程前一步稱為一級構(gòu)造生成，第二步稱為二級構(gòu)造生成第54頁模板定位法全新藥品設計過程示意圖第55頁原子生長法原子生長法（autobuild）由Nishibata等提出是根據(jù)靶點性質(zhì)，如靜電、氫鍵和疏水性等，逐一地增加原子，配上與受點形狀和性質(zhì)互補分子，也就是說基本構(gòu)建塊是原子在原子庫中具有原子生長所需要多種類型原子，如sp3雜化碳、芳香碳（sp2）、羰基氧（sp2）、羥基氧（sp3）、氨基氮（sp3）等；尚有多種類型化學鍵，如單鍵、雙鍵、三鍵、芳香鍵、酰胺鍵等第56頁分子碎片法分子碎片法（molecularfragmentapproach）又稱化學數(shù)據(jù)庫算法或片段連接算法，最早由Moon等人在1991年提出該法應用基本構(gòu)建塊為碎片，每個碎片由單一官能團（如羥基、羰基或苯環(huán)等）組成根據(jù)各碎片連接增加方式不一樣，可分為碎片連接法和碎片生長法第57頁碎片連接法碎片連接法（linked－fragmentapproach或fragmentconnectionmethods）首先要有儲存有多種碎片碎片庫和多種連接子（linker）連接子庫連接子有－CH2-、－CH2CH2－、－CH2CH2CH2－、－CH=CH－、-COO－、-CONH-、-O-等第58頁操作先在受體受點區(qū)域產(chǎn)生網(wǎng)格，用探針原子分析受點表面性質(zhì)，如疏水、氫鍵、靜電、范德華力等性質(zhì)，根據(jù)性質(zhì)不一樣，將受點區(qū)域劃分為不一樣能容納一種碎片子區(qū)域，如氫鍵供體、氫鍵接納體、脂肪疏水、芳香疏水和靜電作用區(qū)等然后搜尋碎片庫，找到形狀和性質(zhì)符合要求碎片，對接上去。再搜尋連接子庫，形狀合適連接子將各子區(qū)域碎片連接起來，就能夠得到一種完整分子對產(chǎn)生一系列分子用分子力學計算進行構(gòu)造優(yōu)化，挑選出最佳幾個構(gòu)造供下步研究第59頁碎片連接法軟件：CAVEATSPLICEHOOKNEWLEADPRO-LIGAND等第60頁碎片生長法碎片生長法（fragmentbuild）類似于原子生長法它在受體受點上根據(jù)性質(zhì)、形狀要求，以碎片而不是原子逐一地生長來構(gòu)建成一種分子第61頁操作碎片生成起始點能夠是受點上指定種子原子，也能夠是關鍵碎片關鍵碎片是連接在受點上能量合適碎片，能夠從碎片庫中得到，或選擇配基分子中一種片斷然后根據(jù)作用能量大小生長出一種一種碎片，最后得到一種完整分子從分子力學優(yōu)化所得到一系列構(gòu)造中挑出合理幾個構(gòu)造作深入研究第62頁特點由于分子碎片法是以化學上合理碎片作為設計基本定位，所得到新分子在構(gòu)造上被接收，因此這一辦法成為目前全新藥品設計主流軟件LUDI，LEAPFROG,SPROUT,CLIX,GROW,SPLICE,GROMOL和GEMINI等第63頁SARbyNMR法1996年以Abbott試驗室S.W.Fesik為首科學家在一系列論文中報道了核磁共振法構(gòu)效關系研究辦法設計產(chǎn)生新藥第64頁該辦法基本思想先測得15N標識受體蛋白一組1H－15N2DHSQC數(shù)據(jù)并找出有關關系然后在各等分量受體溶液中加入多種配基假如配基與受體不能作用，則HSQC譜保持不變；假如配基與受體結(jié)合，則會變化之間局部化學環(huán)境，1H-N15有關譜圖將會發(fā)生化學位移變化一般化學位移變化越大，反應出配基與受體活性部位結(jié)合越緊密、作用越強。從活性位移變化與配基構(gòu)造對應關系，能夠得到受體活性部位圖形。第65頁用SARbyNMR法產(chǎn)生配基過程先用NMR辦法篩選結(jié)合于15N標識受體各相鄰受點小分子，一旦篩選出能有效結(jié)合分子，則繼續(xù)對其類似物作篩選變化分子濃度，用2DHSQC譜作為結(jié)合常數(shù)參數(shù)，得出構(gòu)效關系根據(jù)分析成果，優(yōu)化與受體結(jié)合將若干個小分子化合物片段構(gòu)造互相連接，并測得受體與配基復合物3D構(gòu)造作結(jié)合能預測最后人工合成出這一連接而成新化合物。第66頁SARbyNMR法產(chǎn)生配基例子第67頁其他辦法Pearlman和Murcko在1993年提出動力學算法（dynamicalgorithm），又稱原子填充法（atomfilling）基于三維構(gòu)造搜尋全新藥品設計（three－dimensionalstructuresearchingbaseddenovodrugdesign）蒙特卡洛全新配基生成（MonteCarlodenovoligandgenerator，MCDNLG）第68頁二、間接藥品設計在受體三維構(gòu)造未知情況下，可采取間接藥品設計（indirectdrugdesign）構(gòu)造相同、作用類型相同、活性大小不一一系列配基，也許會有共同構(gòu)造基礎，它們能與同一受體受點作用；因此能夠在一系列配基構(gòu)造基礎上，尋找它們共同藥效基團這是一種間接藥品設計辦法包括3D-QSAR辦法、建立藥效基團模型辦法以及在此基礎上三維構(gòu)造搜尋辦法第69頁3D-QSAR辦法Three－dimensionalquantitativestructure－activityrelationships將藥品理化參數(shù)和三維構(gòu)造參數(shù)與藥效擬合出定量關系，再以此關系設計新化合物。第70頁藥效基團模型辦法Pharmacophoremodeling是對一系列活性化合物作3D-QSAR分析研究，并結(jié)合構(gòu)象分析總結(jié)出某些對活性至關主要原子和基團以及空間關系，反推出與之結(jié)合受體立體形狀、構(gòu)造和性質(zhì)，推測得到靶物質(zhì)信息，即得到虛擬受體模型（pseudoreceptormodel），以此來設計新配基分子第71頁3D-QSAR辦法和藥效基團模型辦法是密不可分，由于藥效基團模型中包括了藥品和受體結(jié)合三維構(gòu)造信息，因此3D-QSAR辦法不但能優(yōu)化化合物構(gòu)造，還能設計出新先導化合物第72頁基于藥效基團模型三維構(gòu)造搜尋辦法Phamarcophorebasedthree－dimensionalstructuresearching是以藥效基團模型為搜尋標準（即提問構(gòu)造）來搜尋小分子三維構(gòu)造數(shù)據(jù)庫，得到新配基分子該法是在3D-QSAR辦法和藥效基團模型辦法基礎上，應用三維構(gòu)造搜尋辦法間接藥品設計第73頁活性類似物法Activeanalogueapproach，AAA由Mashall于1979年提出又稱共同模板假設（commontemplatehypothesis）或共同構(gòu)象假設（commonconformationhypothesis）第74頁這一辦法從一組不一樣構(gòu)造和生物活性配基低能構(gòu)象中抽提出關鍵特性，即指定出分子之間對應主要基團，進行各配基構(gòu)象重合，使每個分子盡也許處于低能構(gòu)象，關鍵特性盡也許重合在一起，經(jīng)反復疊合，找到最佳重合構(gòu)象從這些重合構(gòu)象范德華力表面推測得到假設同一受體受點作用所必需空間構(gòu)造，而無活性化合物總體積代表著受體中“禁區(qū)”，即該部位已被受體殘基占據(jù)，而不能容納配基這樣就能間接地得知受體三維作用受點第75頁假想受點點陣1998年，Doweyko提出一種稱為假想受點點陣（hypotheticalactivesitelattice，HASL）3D-QSAR模型該辦法先計算出相同或不一樣類型配基構(gòu)象最小能量，并將整個分子置于一種規(guī)則、正交三維網(wǎng)格，由顧客指定一種理化性質(zhì)，例如疏水性或電子密度等加于三維網(wǎng)格中作為第四維，將每個分子生物活性值相對應點陣所有點平均，得到假想受點點陣模型對某一分子而言，其對應分子點陣與復合點陣所共享點局部活性加和，即為該分子預測活性第76頁距離幾何法(distancegeometry,DG)1977年，由Crippen開創(chuàng)，又稱距離映射法（distancemap）基于藥效基團模型三維構(gòu)造搜尋辦法基本觀點：藥品－受體互相作用是通過藥品活性基團與受體受點對應結(jié)合點直接作用而發(fā)生，藥品活性大小與藥品和受體結(jié)合點結(jié)合能大小有關，通過選擇合理受體結(jié)合點分布模型和藥品分子結(jié)合模式，建立起與藥品活性基團和受體結(jié)合點類型有關能量參數(shù)，以此定量預測其結(jié)合能，進而推知藥品作用強度。第77頁操作時先構(gòu)造出一種配基大體3D模型，并選擇最低能量構(gòu)象，求得一種表達分子內(nèi)兩個原子或基團距離矩陣，并定出上下限，用這樣一種由若干個分子內(nèi)兩點間舉例組成空間矩陣來表達整個分子在受體受點設置一系列空間點，提成空（配基點能夠進入并與受體作用）和滿（空間已被受體原子占領，配基點不能進入）兩種，然后進行搜尋，即可尋找出藥品活性基團與受體受點相結(jié)合模型利用結(jié)合能參數(shù)搜尋結(jié)合最佳結(jié)合模式，計算出結(jié)合能，即可預測新化合物生物活性。操作辦法第78頁分子形狀分析molecularshapeananlysis，MSA是Hopfinger在1980年刊登一種3D-QSAR研究辦法。MAS以為柔性分子能夠有多種構(gòu)象，因此有多種形狀，而受體對所能接收配基形狀是有要求，因此分子活性就與配基分子形狀對受體腔適應能力有關MAS使用某些能夠體現(xiàn)分子形狀參數(shù)，如以體系參照分子重合體積、分子勢能積分差異等作為變量，經(jīng)統(tǒng)計分析求出QSAR關系式。第79頁MAS把典型Hansch分析變量擴展到包括分子三維構(gòu)造形狀參數(shù)，使QSAR關系式更精確，同步也為研究藥品－受體作用模型提供參照第80頁CASE辦法Computerautomatedstructrueevalution，CASE由Klopman提出基本思緒：

先對所有化合物分子以Klopman線性符合作構(gòu)造編碼，把化合物編碼及其生物活性數(shù)據(jù)儲存在數(shù)據(jù)文獻中；再以程序自動地把分子分為若干個碎片，從有生物活性化合物中得到碎片作為有活性，而無生物活性化合物中得到碎片則作為無活性，形成一種分子碎片數(shù)據(jù)庫；然后用回歸法對碎片和生物活性進行有關性分析，建立定量關系式，并以此對新化合物進行定量預測。以新化合物對定量模型作更新、修正，可提升模型精度。第81頁比較分子場分析法又稱比較分子力場分析法或稱比較分子場分析法（Comparativemolecularfieldanalysis，CoMFA），1988年提出分子藥理學研究表白，引發(fā)生物學效應藥品分子與受體互相作用大多是一種可逆非鍵合作用，如范德華力、靜電互相作用（庫侖作用）和氫鍵，這些非鍵合作用能夠用分子勢場來描述。這樣在不理解受體三維構(gòu)造情況下，研究這些藥品分子周圍3種作用勢場分布情況，把它們與藥品分子生物活性定量地聯(lián)系起來，用以推測受體某些性質(zhì)，并可依建立起作用模型來設計新化合物，定量地預測其活性強度。第82頁CoMFA重點該法假定配基與受體結(jié)合是非共價鍵結(jié)合，二者親和力或配基生物活性與配基分子周圍空間立體場或靜電場有關（立體場用Linnard－Jones位能計算，靜電場用Columb位能計算）將分子勢場對應至網(wǎng)格點上表達分子周圍環(huán)境，再在勢場基礎上來比較分子，分析其與活性之間關系能同步用于非同系化合物構(gòu)造與活性分析第83頁CoMFA操作過程（1）構(gòu)建出分子三