循環(huán)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)公開課一等獎(jiǎng)?wù)n件省賽課獲獎(jiǎng)?wù)n件

循環(huán)系統(tǒng)藥品第1頁(yè)維持生命最主要系統(tǒng)第2頁(yè)

主要指心血管系統(tǒng)藥品。包括1、β-受體阻滯劑2、鈣通道阻滯劑3、鈉、鉀通道阻滯劑4、血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管擔(dān)心素Ⅱ受體拮抗劑5、NO供體藥品6、強(qiáng)心藥7、調(diào)血酯藥8、抗血栓藥9、其他心血管系統(tǒng)藥品第3頁(yè)心血管藥品分類—作用機(jī)制作用于離子通道作用于受體和遞質(zhì)作用于酶第4頁(yè)第5頁(yè)第6頁(yè)第7頁(yè)第8頁(yè)第一節(jié)β-受體阻滯劑β-受體：即腎上腺素能β受體，分為β1（主要在心臟）、

β2受體（主要在血管和支氣管平滑?。?，器官中同步存在二者。β-受體阻滯劑分類：非選擇性β-受體阻滯劑：同一劑量對(duì)β1和β2受體產(chǎn)生相同幅度拮抗作用；如普萘洛爾選擇性β1-受體阻滯劑：如美托洛爾非典型β-受體阻滯劑：如拉貝洛爾第9頁(yè)鹽酸普萘洛爾

PropranololHydrochloride化學(xué)名：1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽物理性質(zhì)：白色結(jié)晶粉末，無(wú)臭，味微甜而后苦，遇光易變質(zhì)。溶于水、乙醇，微溶于氯仿，水溶液顯酸性。mp.93-94°C。S構(gòu)型左旋體活性強(qiáng)。藥用外消旋體。化學(xué)性質(zhì)：1、對(duì)熱穩(wěn)定，對(duì)酸、光不穩(wěn)定，在酸性液中，側(cè)鏈氧化分解。

2、水溶液與硅鎢酸試液產(chǎn)生淡紅色沉淀。藥理作用：上性和室性心動(dòng)過速、心絞痛、高血壓、肥厚性心肌病、心肌梗死等，也用于嗜鉻細(xì)胞瘤心動(dòng)過速、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥心率過快等。本品為β-受體阻斷藥，阻斷心肌β受體，減慢心率，抑制心臟收縮力與傳導(dǎo)、循環(huán)血量減少、心肌耗氧量減少。第10頁(yè)合成路線：

未反應(yīng)完全α-苯酚雜質(zhì)與對(duì)重氮苯磺酸鹽作用顯橙紅色——鑒別反應(yīng)。第11頁(yè)受體阻滯劑構(gòu)效關(guān)系：S構(gòu)型異構(gòu)體活性強(qiáng)，R構(gòu)型異構(gòu)體活性減少或消失以叔丁基和異丙基取代活性最強(qiáng)，烷基碳原子數(shù)少于3或N，N-雙取代活性下降以S、CH2或NCH3取代，作用減少能夠是苯、萘、雜環(huán)、稠環(huán)和脂肪性不飽和雜環(huán)等，能夠有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2，4-或2，3，6-同步取代時(shí)活性最佳第12頁(yè)酒石酸美托洛爾

MetoprololTartrate化學(xué)名：1-異丙氨基-3[對(duì)-（2-甲氧基乙基）苯氧基]-2-丙醇（L-（+）-酒石酸鹽（2:1）物理性質(zhì)：白色結(jié)晶粉末，無(wú)臭。極易溶于水，易溶于甲醇、氯仿，水溶液顯酸性。mp.120-124°C。有手性中心，但藥用外消旋體，酒石酸有旋光性，故本品比旋度為+8.5°?；瘜W(xué)性質(zhì)：本品固體穩(wěn)定，水溶液中也穩(wěn)定。第13頁(yè)美托洛爾為選擇性β1受體阻滯劑，有較弱膜穩(wěn)定作用，無(wú)內(nèi)在擬交感活性。對(duì)心臟β1受體選擇性較強(qiáng),治療劑量對(duì)血管和支氣管平滑肌β2受體作用不顯著.故可用于支氣管哮喘病人?？诜⊙杆佟⑼耆?，2h血漿濃度達(dá)峰值，作用連續(xù)3-8h。首過消除約50%。血漿蛋白結(jié)合率為12%。能通過血腦屏障，腦脊液中濃度約為血漿濃度70%。本品在肝內(nèi)代謝，自尿排泄，t1/2為3-4h。連續(xù)用藥期間，一次給藥后作用可維持24h。副作用輕微，較常見有頭痛、疲倦、焦慮、惡夢(mèng)、輕度睡眠障礙等，偶有胃部不適，腹瀉、便秘、肢端發(fā)冷等。對(duì)病態(tài)竇房綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭、嚴(yán)重心動(dòng)過緩病人禁用。第14頁(yè)Β受體制止劑前藥化仲醇被苯甲酸酯化波吲洛爾（Bopinolol）作用與吲哚洛爾相同，作用時(shí)間較長(zhǎng)–可產(chǎn)生96hrβ-阻滯作用第15頁(yè)腎上腺酮類型前藥將仲醇演變成酮基–通過體內(nèi)氫化系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為異丙醇胺構(gòu)造目前用于治療青光眼研究第16頁(yè)第二節(jié)鈣通道阻滯劑鈣生理功能：細(xì)胞整合、血液凝固、心臟搏動(dòng)、激活磷脂酶和蛋白酶，以及參與神經(jīng)細(xì)胞興奮性、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、肌肉收縮、腺體分泌、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)等。鈣通道：是細(xì)胞膜上蛋白質(zhì)小孔，易通透Ca2+、Ba2+，而對(duì)其他離子通透性很小。鈣離子通道阻滯劑（鈣拮抗劑）：是在通道水平上選擇性阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+

濃度，從而影響細(xì)胞功能藥品。第17頁(yè)按構(gòu)造分類：一、選擇性鈣拮抗劑：苯烷胺類：維拉帕米、加洛帕米等二氫吡啶類：硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平苯硫氮卓類：地爾硫卓二、非選擇性鈣拮抗劑：二苯哌嗪類：桂利嗪、氟桂利嗪普尼拉明類：普尼拉明第18頁(yè)鈣拮抗劑藥理作用對(duì)心肌作用：減少心肌收縮性、治療心動(dòng)過速、對(duì)缺血心肌有保護(hù)功能對(duì)血管作用：舒張動(dòng)脈，減少血壓；治療心絞痛；擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，治療腦血管疾病；也擴(kuò)張外周血管，治療外周血管痙攣性疾病。對(duì)其他平滑肌作用：顯著松弛支氣管，可防治哮喘；松弛胃腸、子宮、輸尿管等。改善組織血流作用：抑制血小板聚集，增加紅細(xì)胞變形能力，減少血液粘度。其他作用：抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，抑制內(nèi)分泌腺作用。第19頁(yè)硝苯地平

Nifedipine化學(xué)名：1-異丙氨基-3[對(duì)-（2-

甲氧基乙基）苯氧基]-2-丙醇（L-（+）-酒石酸鹽（2:1）物理性質(zhì)：黃色結(jié)晶粉末，無(wú)臭無(wú)味。極易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，不溶于水。mp.172-174°C。合成：鄰硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和過量氨水在甲醇中回流即可。113頁(yè)化學(xué)性質(zhì)：本品在光照和氧化劑存在下氧化，脫氫成吡啶或亞硝基化。BayK8644和PN202791S-異構(gòu)體為激動(dòng)劑，而R-異構(gòu)體為阻滯劑。短效鈣拮抗劑第20頁(yè)構(gòu)效關(guān)系：為活性必需，變成吡啶環(huán)或六氫吡啶環(huán)活性消失為活性必需，若為乙酰基或氰基活性減少，若為硝基則激活鈣離子通道鄰、間位有吸電子基團(tuán)時(shí)活性較佳，對(duì)位取代活性下降取代基與活性關(guān)系依次為（增加）：H＜甲基＜環(huán)烷基＜苯基或取代苯基3,5位取代酯基不一樣，為手性中心，酯基大小對(duì)活性影響不大，但不對(duì)稱酯基影響作用部位第21頁(yè)鹽酸地爾硫卓

DilitiazemHydrochoride化學(xué)名：（2S-順）-（+）-5-[2-（二甲胺基）乙基]-2-（4-甲氧基苯基）-3-（乙酰氧基）-2,3-二氫-1,5-苯并硫氮卓-4（5H）酮鹽酸鹽物理性質(zhì)：針狀結(jié)晶，mp.207.5-212°C。有旋光性，比旋度+98.3°（C=1.002甲醇），易溶于水，甲醇，氯仿，不溶于苯。體內(nèi)代謝：口服吸取迅速完全，較高首過效應(yīng)。發(fā)生脫乙?；?、N-脫甲基、O-脫甲基化代謝第22頁(yè)構(gòu)效關(guān)系以甲基、甲氧基取代具較高活性，增加甲氧基數(shù)目，活性大大減小，以氯原子或羥基取代則活性極小或無(wú)活性以酰氧基或烷氧基取代活性高，尤以乙酰氧基或乙氧羰基活性最高以甲基取代活性最高延長(zhǎng)碳鏈長(zhǎng)度活性減少未取代無(wú)活性，叔胺具有活性，仲胺和季胺無(wú)活性氯原子取代活性減小2-甲氧基、3乙酰氧基、5二甲氨基、7-H和順式d構(gòu)型是強(qiáng)效持久基礎(chǔ)。第23頁(yè)第三節(jié)鈉、鉀通道阻滯劑鈉通道阻滯劑：是一類能抑制Na+內(nèi)流，從而抑制心肌細(xì)胞動(dòng)作電位振幅及超射幅度，減慢傳導(dǎo)，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期藥品。有良好抗心律失常作用。分為：Ia、Ib、Ic三種類型，常用藥品有：Ia型：奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺（中度）Ib型：美西律、利多卡因、妥卡尼（輕度）Ic型：普羅帕酮、氟卡尼（重度）一、鈉通道阻滯劑第24頁(yè)硫酸奎尼丁

QuinidineSulfate化學(xué)名：（9S）-6’-甲氧基-脫氧辛可寧-9-醇硫酸鹽二水合物，為金雞納樹皮所含生物堿，是奎寧右旋體，主要用于治療心率失常。物理性質(zhì)：白色針狀結(jié)晶，mp.174-175°C。不一樣溶劑中比旋度不一樣，95%乙醇中+212°，鹽酸中+260°。見光變暗。溶于水、沸水、乙醇、氯仿，甲醇，氯仿，不溶于乙醚。1%本品水溶液pH6.0-6.8體內(nèi)代謝：2，2’位羥基化、O-去甲基化和雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)等第25頁(yè)化學(xué)性質(zhì)：1、本品在稀水溶液中，產(chǎn)生藍(lán)色熒光；2、綠奎寧反應(yīng)（Thalleioquin反應(yīng)）：在1滴樣品水溶液中加入1滴溴水混勻，當(dāng)溴橙色消失而溶液變黃時(shí)，再加入過量氨溶液后，生成二醌基吲哚胺銨鹽，呈翠綠色。3、硫酸鹽供口服或片劑；注射液使用葡萄糖醛酸鹽第26頁(yè)鹽酸美西律

MexiletineHydrochloride化學(xué)名：1-（2,6-二甲基苯氧基）-2-丙胺鹽酸鹽物理性質(zhì)：白色或類白色結(jié)晶粉末，無(wú)臭，味苦。mp.200-204°C。在水或乙醇中易溶，乙醚中不溶。有旋光性，藥用外消旋化合物化學(xué)性質(zhì)：1、有烴胺構(gòu)造，水溶液加碘試液生成棕紅色沉淀；2、可與四苯硼酸鈉生成白色沉淀。第27頁(yè)合成路線：藥理作用：用于多種迅速性心率失常，如早博、心動(dòng)過速、強(qiáng)心甙中毒、心肌梗死等第28頁(yè)二、鉀通道阻滯劑主要用作抗心律失常治療。通過阻滯鉀通道，使K+外流速率減慢，心律失常消失。主要有：胺碘酮、乙酰普魯卡因胺、索他洛爾、司美利特等。第29頁(yè)鹽酸胺碘酮

AmiodaroneHydrochloride化學(xué)名：（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基）乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽，又名乙胺碘呋酮，胺碘達(dá)隆物理性質(zhì)：白色或微黃色結(jié)晶粉末。在水中不溶，氯仿、乙醇中易溶。mp.158-162°C（分解）?；瘜W(xué)性質(zhì)：1、固態(tài)穩(wěn)定，水中降解，有機(jī)溶劑中穩(wěn)定；2、構(gòu)造中有羰基，加乙醇溶解后，加2,4-二硝基苯肼高氯酸溶液，生成黃色胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀。第30頁(yè)第四節(jié)血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管擔(dān)心素II受體拮抗劑第31頁(yè)血管擔(dān)心素Ⅱ（AngⅡ）：是一種作用很強(qiáng)血管收縮物質(zhì)，升壓效力比等摩爾濃度去甲腎上腺素強(qiáng)40-50倍。生物合成：血管擔(dān)心素原經(jīng)腎素作用裂解為多肽血管擔(dān)心素I；再經(jīng)血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶（ACE）酶解得AngII。作用機(jī)制：AngII具有強(qiáng)烈收縮外周小動(dòng)脈作用、促進(jìn)腎上腺素合成和分泌醛固酮作用，引發(fā)深入重吸取鈉離子和水，增加血容量，成果從兩方面造成血壓升高。第32頁(yè)一、血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）

常見ACEI藥品含巰基（SH）或硫（SR）基類：如卡托普利、阿拉普利含羧基（-COOH）類如依那普利含次膦酸基（POO）類如福辛普利第33頁(yè)卡托普利

Captopril化學(xué)名:1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，又名開博通，巰甲丙脯酸卡托普利為第一種血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)臨床用于治療高血壓和充血性心衰,還具有抗氧化自由基,改善腎功能,緩和糖尿腎危象,搞心律失常,擬心絞痛和改善心功能等作用,因此臨床應(yīng)用不停擴(kuò)大,由于其藥價(jià)低廉且有效安全,故已為廣大高血壓患者基礎(chǔ)治療藥品.【藥理作用】本品為競(jìng)爭(zhēng)性血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，使血管擔(dān)心素Ⅰ不能轉(zhuǎn)化為血管擔(dān)心素Ⅱ，從而減少外周血管阻力，并通過抑制醛固酮分泌，減少水鈉潴留。本品還可通過干擾緩激肽降解擴(kuò)張外周血管。對(duì)心力衰竭患者，本品也可減少肺毛細(xì)血管楔壓及肺血管阻力，增加心輸出量及運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】本品口服后吸取迅速，吸取率在75%以上。口服后15分鐘起效，1～1.5小時(shí)達(dá)血藥峰濃度。連續(xù)6～12小時(shí)。血循環(huán)中本品25%～30%與蛋白結(jié)合。半衰期短于3小時(shí)，腎功能損害時(shí)會(huì)產(chǎn)生藥品潴留。降壓作用為進(jìn)行性，約數(shù)周達(dá)最大治療作用。在肝內(nèi)代謝為二硫化物等。本品經(jīng)腎臟排泄，約40%～50%以原形排出，其他為代謝物，可在血液透析時(shí)被清除。本品不能通過血腦屏障。本品可通過乳汁分泌，能夠通過胎盤。第34頁(yè)物理性質(zhì)：白色或類白色結(jié)晶粉末，略有大蒜氣味。有兩種晶形，不穩(wěn)定型，mp.87-88°C；穩(wěn)定型mp.105.2-105.9°C。比旋度-127.8°（無(wú)水乙醇）。化學(xué)性質(zhì)：1、固體和甲醇液中穩(wěn)定，水溶液中發(fā)生氧化（自由基）反應(yīng)，雙分子通過巰基鍵合成為二硫化物。受pH值、金屬離子（主要是Cu2+、Fe3+

）、濃度影響，pH＜3.5、濃度較高時(shí)本品水溶液較穩(wěn)定，但金屬離子影響較大。2、條件劇烈時(shí)酰胺鍵可水解。第35頁(yè)構(gòu)效關(guān)系：換成-PO3H2、-CONHOH等基團(tuán)，活性有所削弱，酯化后脂溶性增強(qiáng)，有助于吸取引入親脂取代基，增強(qiáng)活性，延長(zhǎng)作用時(shí)間引入雙鍵后，成平面環(huán)，保持活性酯化后活性更強(qiáng)，減少不良反應(yīng)，可用羧基替代L-構(gòu)型活性高，D-構(gòu)型活性低，為丙氨酸或苯丙氨酸，活性也許更高說(shuō)明羧基是與酶作用部位第36頁(yè)卡托普利衍生物1、脯氨酸換成丙氨酸或苯丙氨酸仍具有活性，其中（S）-環(huán)戊基-N-（2-甲基-3-巰丙?；└拾彼幔ㄆヂ迤绽┙祲鹤饔帽瓤ㄍ衅绽麖?qiáng)3倍；2、用α-羧基苯丁胺替代巰基，苯酯脯氨酸第二個(gè)羧基引入之后，影響了口服吸取，一般作成單乙酯為依那普利，能夠改善吸取，能進(jìn)入中樞，在體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性與活性中心親和，是長(zhǎng)期有效藥品。第37頁(yè)二、血管擔(dān)心素II受體（AT1）拮抗劑血管擔(dān)心素II受體拮抗劑(ARB)作為一類新型降壓藥品，臨床應(yīng)用已將近十年。ARB作用機(jī)制尚不完全清楚，其主要作用很也許是選擇性地阻滯了血管擔(dān)心素II1型受體結(jié)合位點(diǎn)。位點(diǎn)被阻斷后，限制了血管擔(dān)心素II血管收縮作用，減輕了水鈉潴留和氧化應(yīng)激，也許還具有減少血管重塑和重構(gòu)作用。其他潛在作用機(jī)制包括對(duì)血管擔(dān)心素II受體不一樣亞型作用及對(duì)血管擔(dān)心素II破壞作用，但這些機(jī)制仍有待研究證明。氯沙坦（Losartan）鉀片劑1999年在我國(guó)上市,2023年國(guó)內(nèi)銷售統(tǒng)計(jì)為1億6千萬(wàn)元,在我國(guó)是僅次于氨氯地平和倍他洛克之后高血壓藥品。2023年全球銷售額超出了15億美元。2023年6月進(jìn)入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄》,市場(chǎng)范圍得到擴(kuò)充,用藥人群非常廣泛。第38頁(yè)常見AngII受體拮抗劑藥品聯(lián)苯四唑類化合物：如氯沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦非聯(lián)苯四唑類化合物：如依普沙坦、替米沙坦第39頁(yè)氯沙坦

Losartan化學(xué)名:2-丁基-4-氯-1-[[2’-（1H-四唑-5-基）[1,1’-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇物理性質(zhì)：淡黃色結(jié)晶粉末，中強(qiáng)酸，pKa5-6，藥用其鉀鹽。mp.183.5-184.5°C。1995年氯沙坦鉀被美國(guó)FDA同意上市，第一種非肽類AngII受體拮抗劑。藥理作用：降血壓、促進(jìn)尿酸排泄。選擇性高，口服吸取性好，不受食物影響，蛋白結(jié)合率達(dá)99%，不透過血腦屏障。第40頁(yè)構(gòu)效關(guān)系應(yīng)是酸性基團(tuán)，酸性越強(qiáng)，活性越高，位于鄰位則有口服活性，若為三氮唑則需在苯環(huán)上引入吸電子基，如-CN、-CF3等鄰位有取代基活性下降必須是3-4個(gè)碳原子正烷烴基。為分支烷烴、環(huán)烷烴、芳環(huán)均減少活性體積大、電負(fù)性高親脂性基團(tuán)以能形成氫鍵小基團(tuán)為佳，如醇、醛、酸第41頁(yè)第五節(jié)NO供體藥品第42頁(yè)1980年美國(guó)Furochgott等人發(fā)覺兔血管內(nèi)皮細(xì)胞能產(chǎn)生一種造成血管平滑肌松弛物質(zhì)

，并確認(rèn)這種物質(zhì)為[CM]內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子(endothelium[CM]

derived

relaxing

factor,

EDRF)。19

87年P(guān)almer等證明內(nèi)皮釋放一氧化氮(NO)能夠解釋EDRF生物學(xué)作用，并以為EDRF與

NO是等同之物。NO對(duì)冠狀動(dòng)脈(冠脈)血流調(diào)整：生理狀態(tài)下，調(diào)整冠脈收縮與舒張

物質(zhì)處于動(dòng)態(tài)平衡中，以維持正常心肌供血。NO是維持冠脈舒張反應(yīng)主要物質(zhì)，冠脈內(nèi)一定量NO自發(fā)釋

放

，既能拮抗α-腎上腺素能神經(jīng)縮血管反應(yīng)，又參與β2-腎上腺素能神經(jīng)擴(kuò)血管作用，以維持較低冠脈張力，對(duì)動(dòng)物基礎(chǔ)冠脈血流量無(wú)顯著影響。NO對(duì)血管生理作用：血管組織中NO主要生理作用在于它變化血管基礎(chǔ)張力，

調(diào)整血壓和組織血流量，以及抑制血小板粘附、聚集，維持血流通暢。第43頁(yè)機(jī)體內(nèi)具有多種內(nèi)源性NO合酶（nitricoxidesynthases，NOS），NOS以L-精胺酸（L-arginine，L-arg）和分子氧為底物，在還原型尼克酰氨腺苷磷酸（NADPH）參與下，通過多步反應(yīng)生成L-胍胺酸和NO。NO生物半衰期極短，正常生理狀態(tài)下機(jī)體可產(chǎn)生合適水平NO以維持各系統(tǒng)機(jī)能，但許多慢性疾病如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使NO產(chǎn)生減少，此時(shí)補(bǔ)充外源性NO是一種必要治療措施，NO供體(nitricoxidedonor)正是應(yīng)這一臨床需求而產(chǎn)生。第44頁(yè)L-精氨酸（L-arg）

作為一種堿性氨基酸可參與體內(nèi)多種代謝過程，可抑制血小板聚集和粘附，并能反抗高膽固醇引發(fā)大鼠前列腺組織松弛缺陷。亞硝基氰化鈉（SNP）

即硝普鈉，是一種無(wú)機(jī)亞硝酸鹽，臨床用做降壓藥和氰化物中毒解毒劑。靜脈給予SNP后30秒內(nèi)起效，2分鐘內(nèi)可取得最大降壓效應(yīng)，其降壓機(jī)制是通過釋放NO，激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP（環(huán)磷酸腺苷）水平，從而擴(kuò)張血管，達(dá)成減少血壓效果。不具有cGMP依賴性。硝酸酯類藥品作用機(jī)制是經(jīng)肝臟代謝后，在血管平滑肌內(nèi)釋放NO，NO與對(duì)應(yīng)受體結(jié)合，促進(jìn)cGMP合成，同步抑制細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，減少細(xì)胞膜K+通道活性，從而使血管平滑肌松弛而產(chǎn)生抗心絞痛作用。第45頁(yè)亞硝胺類(nitrosoamine)

本類藥品為含硝基或亞硝基胺類化合物，在體內(nèi)代謝過程中可產(chǎn)生NO。斯得酮亞胺（sydnonimine，SIN）是一類具有亞胺構(gòu)造過氧化硝基化合物，在體內(nèi)代謝過程中，可產(chǎn)生NO和O2-，有人將其稱為ONOO-供體。亞硝基聯(lián)胺類（nitroso-hydrazine）是聯(lián)胺構(gòu)造上H原子被亞硝基和其他集團(tuán)取代后所形成化合物。亞硝基硫醇類（nitrosothiols）由某些化合物上巰基（-SH）H原子被亞硝基取代后所形成。亞硝基硫醇類化合物在體內(nèi)可被迅速分解釋放出NO，而起到松弛血管平滑肌，減少血壓效果。目前對(duì)此類化合物研究較多，新品種不停涌現(xiàn)，但由于穩(wěn)定性較差，形成制劑有一定難度，因此多用于試驗(yàn)室研究。第46頁(yè)NONO親核復(fù)合體（NONOate）

又稱二醇二氮翁烯類，該類藥品不含硝基或亞硝基，N原子和O原子以不飽和鍵方式存在，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為2分子NO，從而發(fā)揮擴(kuò)張血管和抑制血小板聚集作用。NO-非甾體抗炎藥（nitricoxidereleasingnonsteroidalanti-inflammatorydrugs

NO-NSAIDS）一氧化氮參與機(jī)體多種生理功能調(diào)整，具有胃腸粘膜保護(hù)作用，在傳統(tǒng)非甾體抗炎藥化學(xué)構(gòu)造基礎(chǔ)上連接能釋放NO集團(tuán)，從而減輕傳統(tǒng)非甾體抗炎藥胃腸道副作用是目前研究熱點(diǎn)問題。第47頁(yè)硝酸甘油

Nitroglycerin化學(xué)名:1,2,3-丙三醇三硝酸酯物理性質(zhì):淺黃色無(wú)臭帶甜味油狀液體，bp.145°C。低溫下可凝固為兩種固體形式，雙菱形晶體（mp.13.2°C，穩(wěn)定）；三斜晶體（mp.2.2°C，不穩(wěn)定）。溶于乙醇，略溶于水。有揮發(fā)性，易損失；可吸水成塑膠狀。化學(xué)性質(zhì)：1、加入KOH試液加熱生成甘油，加入硫酸氫鉀加熱生成惡臭丙烯醛氣體。第48頁(yè)硝酸甘油體內(nèi)代謝第49頁(yè)硝酸甘油主要作用是：擴(kuò)張全身靜脈血管，減少回心血量；擴(kuò)張小動(dòng)脈，減少心臟射血阻力，從而減輕心臟工作負(fù)荷，使心臟耗氧量減少，因此，硝酸甘油能夠緩和心腦血氧供需矛盾，緩和心絞痛。本品還原為亞硝酸酯產(chǎn)生作用，但硝酸酯易吸取。硝酸甘油必須舌下含服。由于舌下毛細(xì)血管豐富，藥品吸取快。更主要是舌下含服藥品能夠不經(jīng)肝臟代謝而直接進(jìn)入血液循環(huán)。一般舌下含服2—3分便開始發(fā)揮藥效，3—15分鐘可達(dá)成高峰，30分鐘后失效。根據(jù)硝酸甘油能透過皮膚被吸取特性，現(xiàn)已出現(xiàn)用2%硝酸甘油制成軟膏或敷貼劑。使用時(shí)將藥品直接涂敷在前臂皮膚上即可。這種治療方式能夠延長(zhǎng)硝酸甘油釋放時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3小時(shí)以上，對(duì)頻繁發(fā)作或夜間發(fā)作型心絞痛有預(yù)防作用。久用產(chǎn)生耐受性，用硫化物還原劑時(shí)取消耐受現(xiàn)象。猶如用1，4-二巰基-2，3-丁二醇，不易產(chǎn)生耐藥性。硝酸甘油應(yīng)妥善保存，最佳裝在密封深色玻璃瓶中，并放在陰涼干燥處，以免受到陽(yáng)光照射和潮濕而使藥品失效。第50頁(yè)【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】(1)常見有：由體位性低血壓引發(fā)眩暈、頭暈、昏厥、面頰和頸部潮紅；嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)連續(xù)頭痛、惡心、嘔吐、心動(dòng)過速、煩躁；皮疹、視力含糊、口干則少見。(2)逾量時(shí)臨床體現(xiàn)，按發(fā)生率多少，依次為：口唇指甲青紫、眩暈欲倒、頭脹、氣短、高度乏力、心跳快而弱、發(fā)熱甚至抽搐。(3)交叉過敏反應(yīng)，對(duì)其他硝酸酯或亞硝酸酯過敏患者也也許對(duì)本品過敏，但屬罕見。(4)對(duì)診斷干擾：①血中硝酸鹽類增多、變性血紅蛋白也也許增加；②尿兒茶酚胺(腎上腺素和去甲腎上腺素)與尿中香草杏仁酸(VMA)值顯著增高；③用Zlatkis-Zak法測(cè)定血膽固醇也許造成假性減少。(5)下列情況應(yīng)慎用或禁用：①腦出血或頭顱外傷，因本品可使顱內(nèi)壓增高；②嚴(yán)重貧血患者應(yīng)用本品時(shí)，也許加重心臟負(fù)擔(dān)；③青光眼患者禁用，因本品可增高眼內(nèi)壓；④新發(fā)生心肌梗塞患者，使用后有出現(xiàn)低血壓及心動(dòng)過速危險(xiǎn)，從而加重心肌缺血；⑤梗阻性心肌病時(shí)可加重心絞痛；⑥嚴(yán)重腎功能損害；⑦嚴(yán)重肝功能損害可增加變性血紅蛋白危險(xiǎn)。

注意事項(xiàng)：應(yīng)用本品過程中應(yīng)進(jìn)行血壓和心功能監(jiān)測(cè)，從而調(diào)整用量。舌下含服用于緩和心絞痛急性發(fā)作，如15分鐘內(nèi)用過3片尚未能緩和，應(yīng)即就診。為了避免發(fā)作，勞動(dòng)前5～10分鐘，舌下含服硝酸甘油片常可生效。用藥期間從臥位或坐位突然站起時(shí)需謹(jǐn)慎，以免突發(fā)體位性降壓。第51頁(yè)硝酸甘油是最敏感炸藥之一。

制法如下：

材料裝置器皿：蒸餾水、滴管、食鹽、100ml燒杯、碳酸鈉、250ml燒杯(2個(gè))、濃硝酸(13ml)、用來(lái)裝冰容器、濃硫酸(39ml)、溫度計(jì)、甘油、藍(lán)色石蕊試紙

步驟：

1)在250ml燒杯中加入150ml蒸餾水；

2)在另一種250ml燒杯中加入150ml蒸餾水和一匙碳酸鈉，攪拌使它溶解；

3)搞一種裝滿冰鹽混合物容器；

4)把100ml燒杯放入這個(gè)容器中，注入13ml濃硝酸，冷卻到低于20度；

5)慢慢加入39ml濃硫酸，混合均勻，并把混酸冷卻到15度；

6)用滴管慢慢加入甘油，10秒鐘一滴，并密切注視溫度，千萬(wàn)不能讓溫度高于30度，當(dāng)混酸面層有顯著甘油層時(shí)停頓(大約加了甘油3-5ml)；

7)攪拌混合液10分鐘，并保持20度低溫；

8)反應(yīng)完成后，小心把混合液注入步驟(1)中燒杯中，硝酸甘油會(huì)沉入燒杯底；

9)用滴管把硝酸甘油移到步驟(2)燒杯中，這時(shí)過量酸同碳酸鈉反應(yīng)，使硝酸甘油更穩(wěn)定，用藍(lán)色石蕊試紙測(cè)試硝酸甘油，直到不顯酸性；

10)把硝酸甘油寄存在陰涼處。試爆：滴一滴(一滴足矣！)硝酸甘油在白紙上，帶上耳塞，用錘子猛力一砸，硝酸甘油就會(huì)劇烈爆炸，威力巨大(爆速約7500米/秒)。注：也能夠不戴耳塞，本人曾被震得兩耳蜂鳴。第52頁(yè)NO供體藥作用機(jī)制NO供體藥品在一定條件下釋放得到外源性NO分子為治療心絞痛主要藥品第53頁(yè)第六節(jié)強(qiáng)心藥第54頁(yè)強(qiáng)心藥：是指能選擇性增強(qiáng)心肌收縮力，用于治療充血性心力衰竭（CHF）藥品。又稱正性肌力藥。研究開發(fā)困難–有多種疾病可造成心力衰竭–病理過程尚未完全說(shuō)明常用強(qiáng)心藥：強(qiáng)心甙類；地高辛磷酸二酯酶抑制劑類；氨力農(nóng)、米力農(nóng)兒茶酚胺類；多巴酚丁胺鈣敏化藥類：匹莫苯第55頁(yè)地高辛

Digoxin又名狄戈辛，異羥基洋地黃甙構(gòu)效關(guān)系：碳17位上α,β-不飽和內(nèi)酯環(huán)為活性必需，若內(nèi)酯環(huán)在α-位上，或成飽和內(nèi)酯環(huán)，則強(qiáng)心作用削弱或消失14β-OH變成14α-OH或脫去羥基使D環(huán)成為不飽和環(huán)，活性消失甙元3β-OH為活性必需，變成3α-OH無(wú)強(qiáng)心作用與甙元3β-OH連接，影響藥動(dòng)學(xué)，糖基除葡萄糖外，多為稀有糖，以β-1,4甙元連接，一般以三糖甙活性最佳第56頁(yè)發(fā)覺2000數(shù)年前，古羅馬人用海蔥提取物治療水腫用洋地黃葉外用治療炎癥、膿腫，內(nèi)服利尿、下瀉并治頭痛、痙攣。15世紀(jì)使用洋地黃制劑治療心力衰竭。1785年W.Withering正式報(bào)道–洋地黃治療水腫有效，并間接提及其對(duì)心臟作用1823年F.L.Kreysig以為洋地黃對(duì)心臟和血管有直接作用。19世紀(jì)中葉，洋地黃曾被廣泛用于治療多種疾病。如發(fā)熱、出汗、炎癥等。第57頁(yè)由于提取分離技術(shù)發(fā)展，可得到純強(qiáng)心甙。20世紀(jì)初，洋地黃用于治療心房顫動(dòng)23年代發(fā)展成為治療充血性心力衰竭主要藥品50年代發(fā)覺其對(duì)細(xì)胞膜Na＋/K＋-ATP酶有抑制作用60年代說(shuō)明其增強(qiáng)心肌收縮力作用機(jī)制。第58頁(yè)作用機(jī)制抑制心肌細(xì)胞膜上Na+/K+-ATP酶活性膜內(nèi)Ca++增加，產(chǎn)生正性肌力作用–使Na+-K+交換減少，由于Na+不能積極泵出膜外，使膜內(nèi)Na+增多，興奮Na+-Ca++交換系統(tǒng)，促使Na+外流，Ca++內(nèi)流–同步與Na+/K+-ATP酶結(jié)合后，變化了酶構(gòu)造及其脂質(zhì)部分磷脂酰絲氨酸構(gòu)造，使其在心肌細(xì)胞除極時(shí)釋放更多Ca++用于多種充血性心力衰竭。第59頁(yè)[藥品禁忌]

1、地高辛不宜與心痛定適用

因心痛定可干擾地高辛藥品動(dòng)力學(xué)，使地高辛腎臟清除率減少，血藥濃度增高，毒性增大，因此，使用地高辛患者在并用心痛定期，對(duì)患者必須注意監(jiān)測(cè)并隨時(shí)調(diào)整地高辛劑量。2、地高辛不宜與活性炭同服

活性炭具有吸附作用，二藥同服將影響地高辛療效。若先服地高辛2-3小時(shí)后再服活性炭則無(wú)顯著影響。3、地高辛不宜與四環(huán)毒、紅霉素等抗生素適用

由于一部分地高辛是由腸道內(nèi)細(xì)菌代謝，抗生素引發(fā)腸道內(nèi)菌群變化時(shí)，可使地高辛代謝減少，使血藥濃度上升，造成地高辛中毒。4、地高辛不宜與滅吐靈（胃復(fù)安）適用

地高辛主要在十二指腸部位吸取，而滅吐靈促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，加強(qiáng)胃腸排空，使地高辛在十二指腸吸取部位停留時(shí)間縮短，吸取減少，血藥濃度減少，療效對(duì)應(yīng)削弱。第60頁(yè)第七節(jié)調(diào)血酯藥第61頁(yè)血脂：指血漿或血清中物質(zhì)，包括膽固醇（ch）、膽固醇酯（ce）、甘油三酯（tg）、磷脂（pl）以及它們與載脂蛋白形成多種可溶性脂蛋白。包括乳靡微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、和高密度脂蛋白（HDL）。一般情況下血漿中脂質(zhì)與脂蛋白維持一定濃度平衡。當(dāng)百分比失調(diào)，產(chǎn)生脂質(zhì)代謝紊亂。高血脂癥：指VLDL、LDL增多，血漿膽固醇高于230mg/100ml和甘油三酯高于140mg/100ml。高血脂癥與動(dòng)脈粥樣硬化有密切關(guān)系，因此調(diào)脂藥能夠視作心血管疾病預(yù)防藥品。第62頁(yè)第63頁(yè)第64頁(yè)第65頁(yè)調(diào)血脂主要性超出正常濃度膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白B能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展超濃度甘油三酯和極低密度脂蛋白有不良影響血漿中高密度脂蛋白HDL或HDL-膽固醇及載脂蛋白A低于正常濃度，也易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，呈負(fù)有關(guān)。調(diào)整血液脂蛋白百分比，消除動(dòng)脈粥樣硬化是治療心腦血管疾病主要伎倆。第66頁(yè)調(diào)血脂藥品分類（一）減少膽固醇和低密度脂蛋白藥品–膽汁酸結(jié)合樹脂–羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑–植物固醇類（二）減少甘油三酯和極低密度脂蛋白藥品–煙酸類–苯氧乙酸酯類第67頁(yè)一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇合成在肝臟細(xì)胞質(zhì)中，由羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶限速催化HMG-CoA為甲羥戊酸，因此抑制此酶，可減少內(nèi)源性膽固醇量。常用HMG-CoA還原酶抑制劑有：洛伐他丁、美伐他丁、辛伐他丁、普伐他丁，都是2-甲基丁酸萘酯衍生物。第68頁(yè)阿托伐他汀(atorvastatin,立普妥,Lipitor)最先由美國(guó)華納蘭伯特公司(Warner-Lambert

Co.)研制成功,現(xiàn)已是輝瑞公司主力產(chǎn)品。阿托伐他汀銷售穩(wěn)步增加。辛伐他汀由杭州默沙東制藥于1997年引入中國(guó),目前仍占據(jù)著60%以上分額.2023年我國(guó)辛伐他汀產(chǎn)量為50多噸,其中出口量約占61.4%,出口值達(dá)6319萬(wàn)美元.辛伐他汀產(chǎn)銷基本上步入正常運(yùn)行軌跡。普伐他汀(pravastatin,普拉固,Mevalotin)由日本三共公司(Sankyo)研究成功,1989年率先在日本上市,百時(shí)美施貴寶公司(Bristol-Myers

Squibb)取得許可權(quán)在全球共同開發(fā),于1991年經(jīng)FDA同意后在歐美多國(guó)上市.1995年上海施貴寶普拉固在我國(guó)上市,國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上氟伐他汀商品名“來(lái)適可”,主要是北京諾華公司(Novatis)生產(chǎn)膠囊劑,以及西班牙Novartis

Farmaceutica進(jìn)口膠囊。普伐他汀、氟伐他汀市場(chǎng)波瀾不驚第69頁(yè)美國(guó)默克公司(Merck)洛伐他汀(lovastatin,美降之,Mevacor)于1994年進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng),帶動(dòng)了國(guó)內(nèi)開發(fā),并將其列入“八五”攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目,國(guó)產(chǎn)洛伐他汀于1996年后生產(chǎn),據(jù)SFDA公布,已有26家公司獲準(zhǔn)生產(chǎn)洛伐他汀,其中原料藥9家,25家俱有生產(chǎn)片劑、膠囊、顆粒劑和分散片能力.

2023年國(guó)內(nèi)洛伐他汀產(chǎn)量較大,據(jù)報(bào)道約在150噸左右,其中部分出口外銷,部分為原料用于生產(chǎn)辛伐他汀,另外一部分加工成多種制劑產(chǎn)品.第70頁(yè)構(gòu)效關(guān)系（以洛伐他丁為例）：活性必需甲基能夠用-OH等替代，保持活性可由苯環(huán)、萘環(huán)、茚環(huán)、吡咯、咪唑、吡啶、吲哚、喹啉等置換側(cè)鏈酸變化，活性保持以乙基為好，可為乙烯基第71頁(yè)第72頁(yè)第73頁(yè)Lovastatin是前藥–在體內(nèi)水解為羥基酸衍生物–成為（羥甲戊二酰輔酶AHMG-CoA）還原酶有效抑制劑。第74頁(yè)作用機(jī)制當(dāng)HMG-CoA還原酶被抑制后，甲羥戊酸形成受阻，使內(nèi)源性膽固醇不能合成。同步細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度減少而發(fā)生代償性細(xì)胞膜上LDL受體數(shù)量增加和活性增強(qiáng)，大量LDL被攝取從而使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白濃度減少。由于肝細(xì)胞膽固醇減少，極低密度脂蛋白合成及釋放也對(duì)應(yīng)減少。第75頁(yè)發(fā)展方向天然他丁類藥品降脂作用顯著，耐受性良好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)?；瘜W(xué)構(gòu)造復(fù)雜–異構(gòu)體多,合成不易。開發(fā)構(gòu)造簡(jiǎn)單、安全有效HMG-CoA還原酶抑制劑。第76頁(yè)氟伐他丁鈉鹽對(duì)氟苯基取代吲哚環(huán)系統(tǒng)。氟伐他丁能直接抑制肝臟HMG-CoA還原酶。第77頁(yè)暫停銷售西立伐他汀鈉“拜斯亭”是2023年進(jìn)入我國(guó)新處方藥。對(duì)其在美國(guó)致人死亡事件，拜爾公司解釋是：美國(guó)患者在服用“拜斯亭”同步，還使用了減少甘油三脂藥品“吉非羅齊”。–同步使用也許造成橫紋肌溶解。–而這一危險(xiǎn)用藥方式在使用說(shuō)明中被明確嚴(yán)禁。–在全球范圍內(nèi)停頓銷售西立伐他丁所有制劑。第78頁(yè)二、影響膽固醇和甘