鹽酸二甲雙胍緩釋片的生物利用度研究

鹽酸二甲雙胍緩釋片的生物利用度研究

鹽酸二甲酯是一種抗高血壓藥物，用于治療成年人非胰島素依賴糖尿病（i型糖尿?。┖鸵蕾嚹承┮葝u素的糖尿病。主要機理為抑制糖的吸收、增加糖的利用和異生1材料和方法1.1藥品、化學品對照品鹽酸二甲雙胍緩釋片(ST):寧夏元康醫(yī)藥新技術(shù)有限公司和悅康藥業(yè)集團有限公司,規(guī)格:500mg·片-1,批號:030601。參比制劑為鹽酸二甲雙胍片(RT):廣州白云山制藥股份有限公司豫粵制藥廠,規(guī)格:250mg·片鹽酸二甲雙胍對照品由中國藥品生物制品檢定所提供;內(nèi)標阿替洛爾由沈陽藥科大學藥化教研室提供,含量99.6%;甲醇為色譜純,十二烷基硫酸鈉(SDS)為分析純,購自山東禹王試劑廠;磷酸二氫鉀為分析純,購自沈陽化學試劑廠;空白血漿由沈陽中心血站提供。日本JascoPU-980泵;日本JascoUV-975紫外檢測器;CkChrom色譜工作站;上海手術(shù)器械廠TGL-16C型離心機;上海精科實業(yè)有限公司XW-80A渦旋混合器。1.3機雙周期交叉試驗設(shè)計(1)單次給藥,將體檢合格的20名男性受試者[年齡(22±1)歲,身高(172±4)cm,體重(65±7)kg]按隨機雙周期交叉試驗設(shè)計分為兩組,分別po鹽酸二甲雙胍緩釋片和常釋片各1000mg。兩次試驗間隔兩星期。兩種制劑均用200mL溫開水送下。于服藥前(0h)和服藥后0.33,0.66,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,4.0,5.0,6.0,8.0,12.0,16.0,24.0h,各取前臂靜脈血4mL,置肝素試管中,離心10min(3000r·min1.4條件1色譜柱:DiamonsilC取血漿200μL,加入內(nèi)標溶液400μL(4.0μg·mL1.6生物等效評價單次給藥試驗:血藥濃度時間曲線下面積(AUC)采用梯形面積法計算,藥動學參數(shù)采用3P97藥動學程序計算,并進行方差分析和雙單側(cè)t檢驗,判斷緩釋片與常釋片是否生物等效。多次給藥試驗:根據(jù)每位受試者多次服用鹽酸二甲雙胍緩釋片與常釋片后的C2結(jié)果2.1測定的確證2.1.1體外色譜檢測在上述色譜條件下,空白血漿(A)、空白血漿加對照品(B)及健康受試者po給藥后收集的血漿樣品(C)的色譜圖見圖1,結(jié)果表明,鹽酸二甲雙胍的保留時間約為8.2min,內(nèi)標物的保留時間為9.5min,色譜峰分離良好,不受內(nèi)源性物質(zhì)的干擾。2.1.2標準曲線R=3.48×10在血藥濃度10-5000ng·mL2.1.3準確度和精度按“標準曲線”項下操作,制備鹽酸二甲雙胍低、中、高3個濃度(分別為10,500,4000ng·mL2.1.4冷凍-解凍循環(huán)及長期穩(wěn)定性考察分別取低、中、高3個質(zhì)量濃度(10,500,4000ng·mL按“標準曲線”項下操作,制備QC樣品,考察血漿樣品室溫下放置,樣品預處理后室溫放置,冷凍-解凍循環(huán)及長期穩(wěn)定性。結(jié)果表明血漿樣品室溫下放置12h,預處理后室溫放置12h,穩(wěn)定性良好;QC樣品經(jīng)4個冷凍-解凍循環(huán)可保持穩(wěn)定;樣品在-20℃條件下可保持21d穩(wěn)定。2.2單次給藥試驗的數(shù)據(jù)2.2.1血漿藥物濃度20位健康男性受試者一次po鹽酸二甲雙胍緩釋片和常釋片后各時間點的血漿藥物濃度平均值見圖2。從實驗結(jié)果可以看出,緩釋片在給藥后4-6h血藥濃度最高,然后緩慢下降,到24h其血藥濃度為73ng·mL2.2.2藥房動態(tài)學參數(shù)20位健康男性受試者一次Po鹽酸二甲雙胍緩釋片和常釋片后主要藥動學參數(shù)見表2。由表可見,常釋片的C片相比有顯著差別(P<0.05)。2.2.3鹽酸萘二甲酯緩釋塊的相對生物利用由每位受試者交叉po鹽酸二甲雙胍緩釋片和常釋片的血藥濃度-時間曲線下面積(AUC2.3多次給藥試驗2.3.1血漿藥物濃度18位健康男性受試者連續(xù)po鹽酸二甲雙胍緩釋片和常釋片后第7d不同時間的血漿藥物濃度數(shù)據(jù)見圖3。結(jié)果顯示,緩釋片與常釋片在連續(xù)給藥時最后一次給藥后的血藥濃度變化趨勢基本與單次給藥時的情況相似,緩釋片的血藥濃度緩慢上升,達峰后又緩慢下降,而常釋片的血藥濃度則快速上升,達峰后又快速下降;T2.3.2藥動學參數(shù)每位受試者連續(xù)po鹽酸二甲雙胍緩釋片和常釋片后的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)用3P97程序處理,得到兩種制劑的主要藥動學參數(shù),并由此計算出緩釋片和常釋片多次給藥后在穩(wěn)態(tài)時的DF和C3人體血藥濃度測定方法本實驗所用參比制劑為市售常釋片劑,單次po給藥1000mg,平均達峰時間2.5h,消除半衰期T單次給藥后,對AUC和C在連續(xù)給藥中,參比制劑和受試制劑的C鹽酸二甲雙胍為Ⅱ型糖尿病人長期使用的藥物,其不良反應發(fā)生率較高本文建立的鹽酸二甲雙胍人體血藥濃度的