基因重組f治療血友病a16例

基因重組f治療血友病a16例

目前，中國大多數(shù)血友病患者使用血漿f濃縮劑，一些地區(qū)患者使用冷沉淀或新鮮血漿。然而，f'血漿濃度計可能會導(dǎo)致血液抑制疾病。11.1病例選擇1.2r-fs1.3績效評估1.4實驗室檢查1.5統(tǒng)計分析22.1組患者隨機輸注及分析所有患者共給88次(平均每例患者輸注5.5次)rFⅧ-FS輸注,共112089IU(平均每例患者每次輸注1273.7IU),15例(93.7%)患者第1次輸注rFⅧ-FS后出血癥狀好轉(zhuǎn),1例(6.3%)患者輸注后治療效果不佳。2.2h血漿輸注前后f:cC測定對所有患者輸注前和輸注后1h測定血漿中FⅧ:C,15例患者測定輸注后12h血漿中FⅧ:C。輸注前FⅧ:C為(1.1±1.1)%(范圍0.01%～4.60%);輸注后1h為(23.2±13.5)%(范圍為7.3%～59.5%),輸注后12h為(12.7±7.6)%(范圍為0～28.7%)。配對2.3輸注及轉(zhuǎn)輸效果16例患者治療前檢查均無FⅧ抑制物,所有患者治療結(jié)束后24h檢測未發(fā)現(xiàn)FⅧ抑制物產(chǎn)生。治療過程中1例患者治療效果不佳,該患者共輸注6次,前4次每次輸注1545IUrFⅧ-FS,止血效果不佳,經(jīng)測定該患者輸注1h后FⅧ:C為7.3%,輸注24h后為4.7%,隨后加量給予2472IU共2次,止血效果仍不佳?；颊咴谳斪⒌?次時出現(xiàn)幻視、失眠等癥狀,rFⅧ-FS加量后上述癥狀加重,停藥24h后癥狀消失。3患者不良反應(yīng)及治療方式血友病A治療的方法主要是替代治療,從最初的輸注全血、新鮮血漿和冷沉淀發(fā)展到血漿來源的FⅧ濃縮制劑和人基因重組的FⅧ。血制品會導(dǎo)致血友病患者輸血相關(guān)病毒的傳播,我們以前的調(diào)查顯示,血友病患者HBsAg的陽性率為19.2%,HCV-Ab陽性率為60%在本研究中,16例患者中有15例(93.7%)患者首次輸注rFⅧ-FS后出血癥狀好轉(zhuǎn),止血效果達(dá)到優(yōu)良或改善,只有1例(6.3%)患者輸注后止血效果不佳,經(jīng)測定該患者輸注1h后FⅧ:C為7.3%,輸注24h后為4.7%,隨后加量給予2472IU共2次,止血效果仍不佳。患者在輸注第4次時出現(xiàn)幻視、失眠等癥狀,rFⅧ-FS加量后上述癥狀加重,停藥24h后癥狀消失,給予FⅧ抗體檢查為陰性,未明確其重組FⅧ治療后未達(dá)預(yù)期水平的原因。對所有患者治療前和輸注后1h測定血漿中FⅧ:C,15例患者測定輸注后12h血漿中FⅧ:C。統(tǒng)計學(xué)處理結(jié)果顯示,輸注后1h和12h后的FⅧ:C顯著高于輸注前。這說明在輸注rFⅧ-FS12h后FⅧ:C仍可維持較高濃度,因此部分出血癥狀較輕的患者(如牙齦出血、皮膚血腫等),每24h給1次藥,也能達(dá)到良好的止血效果。國外對曾接受過治療的患者進(jìn)行臨床研究顯示,注射4160次發(fā)生不良反應(yīng)109例(2.6%),但其中只有0.5%的不良反應(yīng)與rFⅧ-FS藥物相關(guān),不良反應(yīng)包括:局部反應(yīng)(2例)、頭暈(2例)、皮疹(2例)、味覺改變(1例)、血壓升高(1例)、皮膚瘙癢(1例)、人格解體(1例)、惡心(1例)和鼻炎(1例)。在本研究中1例患者在輸注過程中出現(xiàn)不良反應(yīng),該患者是在第4次rFⅧ-FS輸注后出現(xiàn)幻視、失眠等癥狀,因止血效果不佳,給予rFⅧ-FS加量后上述癥狀加重,停藥24h后癥狀消失,因此該不良反應(yīng)可能是劑量相關(guān)性的,具有可逆性。FⅧ抑制物的形成是血友病A患者重復(fù)輸注FⅧ的嚴(yán)重并發(fā)癥,抑制物的形成可以中和FⅧ,從而喪失療效,成為替代治療面臨的挑戰(zhàn)。國外研究顯示,重型血友病A患者抑制物產(chǎn)生率明顯高于中型和輕型患者,同時發(fā)現(xiàn)人種、基因突變的類型和遺傳易感性等因素也與抑制物產(chǎn)生率的高低相關(guān)。有學(xué)者對61例易形成抑制物高風(fēng)險的重型血友病A患者進(jìn)行rFⅧ-FS治療研究,結(jié)果顯示只有15%的患者出現(xiàn)抑制物,相對于使用血漿來源的FⅧ濃縮制劑和其他種類rFⅧ治療的重型患者(20%～50%)抑制物發(fā)生率較低本研究顯示,rFⅧ-FS用于治療血友病A患者具有良好的療效和安全性。國外研究顯示,采用rFⅧ進(jìn)行預(yù)防性治療,可以預(yù)防嚴(yán)重血友病A患兒關(guān)節(jié)損傷,降低其關(guān)節(jié)和其他部位出血發(fā)生選擇2007年10月至11月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院16例有急性出血癥狀的血友病A患者,年齡14～62歲,平均(35.3±14.5)歲;重型血友病患者13例,中型3例;7例(43.8%)患者具有家族史;15例(93.7%)患者曾應(yīng)用過血漿來源的FⅧ、血漿或者冷沉淀治療,1例患者為初診。患者均有急性出血癥狀,其中關(guān)節(jié)出血5例(31.3%),血尿3例(18.8%),消化道出血3例(18.8%),皮下血腫3例(18.8%),牙齦出血1例(6.3%),外傷出血1例(6.3%)。排除對FⅧ制劑有過敏史者。在治療前,所有患者或者監(jiān)護(hù)人均了解本研究的風(fēng)險和益處,并簽署書面知情同意書。注射用重組人凝血因子Ⅷ[商品名拜科奇(rFⅧ-FS)]由拜耳醫(yī)藥保健有限公司贈送。藥品的使用依據(jù)說明書劑量計算:體內(nèi)FⅧ升高的百分比可用每公斤體重注射本品的劑量(IU/kg)乘以每公斤體重每個單位的2%計算而得,計算公式如下:注射劑量(IU)=預(yù)計的FⅧ升高值(%)×體重(kg)÷[2%/(IU·kg)]。使用的劑量按照血友病A出血治療指南的建議進(jìn)行個體化治療[5]。標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)優(yōu)良:首次輸注約6h后疼痛迅速減輕和(或)出血的體征明顯改善,血漿FⅧ活性在輸注1h后達(dá)到預(yù)期水平;(2)改善:疼痛和出血體征改善,但完全消失可能需要1次以上的輸注;(3)無效:癥狀沒有改善或加重[6]?；颊咧委熐敖o予血液生化檢查包括血尿素氮、肌酐、總膽紅素、間接膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和血細(xì)胞計數(shù),12例患者血液生化檢查正常,4例患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶略升高。在治療前進(jìn)行血清免疫學(xué)檢測包括人免疫缺陷病毒(HIV)抗體,所有患者HIV抗體為陰性。所有患者HBsAg為陰性,10例(62.5%)HBsAb陽性;3例(18.8%)HBeAb陽性;4例(25%)HBcAb陽性;14例(87.5%)HCV-Ab陽性。過一步法凝血實驗檢測FⅧ活性(包括治療前、因子輸注治療后1h和因子輸注治療后12h),該實驗通過活化的部分凝血活酶時間(APTT)、