嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座

嗜鉻細(xì)胞瘤定義流行病學(xué)臨床表現(xiàn)診療治療1嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第1頁(yè)嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma）起源于神經(jīng)外胚層嗜鉻細(xì)胞腫瘤，因其細(xì)胞內(nèi)兒茶酚胺與重鉻酸鹽鹽氧化反應(yīng)呈暗黑色而得名分泌兒茶酚胺腫瘤，能夠是腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤，也能夠是副交感神經(jīng)瘤，神經(jīng)節(jié)瘤，或神經(jīng)細(xì)胞瘤等2嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第2頁(yè)發(fā)病率即使嗜鉻細(xì)胞瘤是一個(gè)少見(jiàn)繼發(fā)性高血壓原因之一，有匯報(bào)指出它在高血壓中所占百分比低于1％，但因其早發(fā)覺(jué)和治療而可治愈，需引發(fā)臨床醫(yī)師足夠重視有一組研究指出，嗜鉻細(xì)胞瘤每年發(fā)病率為0.8/10萬(wàn)；有一個(gè)尸檢匯報(bào)指出，約有半數(shù)嗜鉻細(xì)胞瘤死后才明確診療，表明該瘤仍經(jīng)常被漏診3嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第3頁(yè)位于腎上腺者約占80－90％大多數(shù)為一側(cè)性少數(shù)為雙側(cè)性或?yàn)槟I上腺瘤與另一側(cè)為腎上腺外瘤并存這種多發(fā)性嗜鉻細(xì)胞瘤較多見(jiàn)于兒童和家族性患者腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤主要位于腹部，多在腹主動(dòng)脈旁（約10－15％）其它少見(jiàn)部位：腎門、腎上極、肝門區(qū)、肝及下腔靜脈之間近胰頭部位、髂窩或近髂窩血管處如卵巢、膀胱內(nèi)、直腸后更少見(jiàn)：胸內(nèi)（主要在后縱隔或脊柱旁）、頸部、顱內(nèi)部位4嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第4頁(yè)髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤產(chǎn)生去甲腎上腺素和腎上腺素，以前者為主極少數(shù)只分泌腎上腺素家族性者能夠腎上腺素為主腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤，除主動(dòng)脈旁嗜鉻體（zuckerkandleorgan）所致者外，只產(chǎn)生去甲腎上腺素，不能合成腎上腺素因?yàn)閷⑷ゼ啄I上腺素轉(zhuǎn)變?yōu)槟I上腺素PNMT（苯乙醇N－甲苯轉(zhuǎn)移酶）需要高濃度皮質(zhì)醇才能激活，只有腎上腺髓質(zhì)及主動(dòng)脈旁嗜鉻體才具備此條件激素分泌5嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第5頁(yè)合成兒茶酚胺原料是酪氨酸，后者是從食物攝取或在肝臟中從苯丙氨酸轉(zhuǎn)變而來(lái)

6嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第6頁(yè)嗜鉻細(xì)胞瘤能夠產(chǎn)生各種肽類激素，其中一部分可能引發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤中一些不經(jīng)典癥狀面部潮紅（舒血管腸肽、P物質(zhì)）便秘（鴉片類、生長(zhǎng)抑素）腹瀉（血管活性腸肽、血清素、胃泌素）面色蒼白、血管收縮（神經(jīng)肽Y）低血壓或休克（舒血管腸肽、腎上腺髓質(zhì)素）等等7嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第7頁(yè)臨床表現(xiàn)癥狀頭痛、多汗癥、心悸、焦慮、震顫、惡心、嘔吐、腹痛和胸痛、體重下降、呼吸困難、怕熱、便秘、肢體感覺(jué)異常、抽搐體征高血壓（連續(xù)性和/或發(fā)作性）、直立性低血壓。心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、尿后心動(dòng)過(guò)速、蒼白或陳紅、震顫、Raynaud’sphenomenon、甲狀腺腫大（間歇性）、發(fā)燒并發(fā)癥左心室功效不全、肺水腫、循環(huán)性休克、腦血管意外、麻痹性腸梗阻8嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第8頁(yè)Aide-menoiretoimportantofphaeochromocytomasSIXHsHypertensionHeadacheHyperhidrosisHypomotilityofgutHyperglycemiaHypermetabolismRULEof1010percenthypermetabolism10percenthyperglycaemia10percentmalignant10percentextra-adrenal10percentoccurchildrenFOURCsCholelithiasisCutaneouslesionsCerebellarhaemangioblastomaCushing’ssyndrome9嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第9頁(yè)相關(guān)疾病

多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征IIa甲狀腺髓樣癌甲旁亢（增生）嗜鉻細(xì)胞瘤多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征IIb如上所述Marfanoidphenotype內(nèi)臟神經(jīng)瘤神經(jīng)皮下綜合征神經(jīng)纖維瘤病vonHippel-Lindaudisease毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)節(jié)結(jié)性硬化癥sturge-weber綜合征多發(fā)性腫瘤三聯(lián)綜合征腎上腺外副交感神經(jīng)瘤胃上皮樣平滑肌肉瘤肺軟骨瘤10嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第10頁(yè)VoHippel-Lindaudisease

（VHL綜合征）一個(gè)常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征癥狀CNS血管細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜血管瘤、腎細(xì)胞癌、內(nèi)臟囊腫、嗜鉻細(xì)胞瘤和胰島細(xì)胞腫瘤這些病人中有25％－35％有單側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤，15％－20％有胰島細(xì)胞瘤11嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第11頁(yè)Sturge-weber綜合征Sturge(1987)和weber(1936)先后提出而得名可能是因?yàn)榻桓猩窠?jīng)系統(tǒng)障礙引發(fā)血管擴(kuò)張，但血管瘤之間所見(jiàn)黑色素難以內(nèi)胚層畸形解釋主要表現(xiàn)：面部血管痣早期出現(xiàn)癲癇發(fā)作面部血管痣對(duì)側(cè)偏癱和發(fā)育不全乳兒期以后顱骨X線片上有雙邊形鈣化，同時(shí)顱狹小征和顱骨增厚12嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第12頁(yè)誘發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤釋放兒茶酚胺常見(jiàn)原因自發(fā)性分泌運(yùn)動(dòng)彎腰壓迫排尿排便腹部壓迫麻醉誘導(dǎo)觸摸腫瘤用勁如分娩期注射一些藥品：組織胺、酪胺、胍乙啶、胰高血糖素、納絡(luò)酮、滅吐靈、氟哌多利、ACTH、細(xì)胞毒藥品三環(huán)類抗憂郁藥吩噻嗪類13嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第13頁(yè)假性嗜鉻細(xì)胞瘤常見(jiàn)原因焦慮狀態(tài)高腎上腺素性原發(fā)性高血壓絕經(jīng)期血管舒縮不穩(wěn)定狀態(tài)高通氣狀態(tài)過(guò)分咖啡攝入戒酒綜合征間腦性癲癇（自發(fā)性癲癇）自發(fā)性高反射狀態(tài)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)14嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第14頁(yè)假性嗜鉻細(xì)胞瘤常見(jiàn)原因其它發(fā)作性高血壓原因急性間歇性發(fā)燒急性或慢性中毒脊髓癆危象可樂(lè)定、甲基多巴驟停15嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第15頁(yè)診療病史體檢相關(guān)試驗(yàn)室檢驗(yàn)血、尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物測(cè)定藥理試驗(yàn)影像血檢驗(yàn)等同時(shí)還需排除繼發(fā)性高血壓其它疾病16嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第16頁(yè)那些病人需作嗜鉻細(xì)胞瘤篩選檢驗(yàn)？17嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第17頁(yè)高血壓呈陣發(fā)性表現(xiàn)，經(jīng)典三聯(lián)征包含頭痛、心悸和出汗頑固性高血壓突出血壓不穩(wěn)定在麻醉、手術(shù)或血管造影時(shí)嚴(yán)重血壓升高反應(yīng)麻醉、手術(shù)、妊娠期不能解釋低血壓嗜鉻細(xì)胞瘤家族史，或相關(guān)家族性疾病如MEN-2，神經(jīng)纖維瘤或主動(dòng)脈球（嗜鉻體）腫瘤腎上腺偶發(fā)瘤特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病篩選指標(biāo)18嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第18頁(yè)血、尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物測(cè)定直接測(cè)定尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物香草基杏仁酸（VMA）、甲氧基腎上腺素（MN）、甲氧基去甲腎上腺素（NMN）對(duì)連續(xù)高血壓及陣發(fā)性高血壓發(fā)作含有主要診療意義，但需正常高界2倍以上但需主要攝入咖啡、可樂(lè)飲料、L-dopa、拉貝絡(luò)爾（柳胺卞心定）、心得安、四環(huán)素等可致假陽(yáng)性結(jié)果；休克、低血糖、高顱內(nèi)壓等也可致內(nèi)源性兒茶酚胺增高19嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第19頁(yè)傳統(tǒng)測(cè)定24h尿VMA，對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤診療敏感性只有60％，而尿甲氧基腎上腺素測(cè)定敏感性和特異性均可達(dá)90％，而尿游離腎上腺素測(cè)定更加好，對(duì)診療家族性多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤II和腎上腺髓質(zhì)增生很有意義。血漿去甲基腎上腺素和腎上腺素測(cè)定對(duì)本病診療特異性達(dá)95％，敏感性達(dá)85％，尤其對(duì)那些血漿兒茶酚胺測(cè)定不高者。

血漿腎上腺素增高和尿甲氧基腎上腺素排泄增高普通提醒腫瘤起源于腎上腺，而去甲基腎上腺素分泌腫瘤常為很大腎上腺腫瘤或副交感神經(jīng)瘤。20嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第20頁(yè)血小板兒茶酚胺測(cè)定：血小板能攝取和儲(chǔ)存兒茶酚胺，因而測(cè)定血小板兒茶酚胺有利于嗜鉻細(xì)胞瘤之診療，尤其是對(duì)于那些血漿兒茶酚胺測(cè)定結(jié)果模棱兩可可能有幫助血漿嗜鉻粒蛋白A（chromograninA）是一個(gè)酸性蛋白，它在交感神經(jīng)末端囊泡中與兒茶酚胺一起合成和釋放在一組37例嗜鉻細(xì)胞瘤和74例其它類型高血壓研究中發(fā)覺(jué)，對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤診療敏感性83％，特異性96％21嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第21頁(yè)抑制試驗(yàn)使用于連續(xù)性高血壓、陣發(fā)性高血壓發(fā)作期，血壓高于170/110mmHg或血漿CA水平中度升高時(shí)可樂(lè)定抑制試驗(yàn)酚妥拉明試驗(yàn)22嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第22頁(yè)可樂(lè)定抑制試驗(yàn)原理：可樂(lè)定是中樞性a2－腎上腺素受體促效劑，抑制兒茶酚胺從中樞神經(jīng)原釋放，但對(duì)自主釋放兒茶酚胺腫瘤則無(wú)作用。23嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第23頁(yè)方法：口服可樂(lè)定0.3mg，服藥前和后1、2、3小時(shí)分別采血測(cè)定兒茶酚胺（CA）。結(jié)果：非嗜鉻細(xì)胞瘤病人口服可樂(lè)定后2－3h，血壓下降，血兒茶酚胺抑制50％以上，或低于3nmol/L（500pg/ml）。嗜鉻細(xì)胞瘤患者瘤體分泌大量CA入血，不可被可樂(lè)定抑制。24嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第24頁(yè)酚妥拉明試驗(yàn)原理：Regitine為一個(gè)α-受體阻滯劑,能阻滯腎上腺素及去甲腎上腺素加壓作用.嗜鉻細(xì)胞瘤所致高血壓是因?yàn)榉置谶^(guò)多腎上腺素及去甲腎上腺素所致.故當(dāng)嗜鉻高血壓發(fā)作時(shí),注射Regitine后,視血壓下降情況,可與其它原因所致高血壓判別.25嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第25頁(yè)方法試驗(yàn)前一周不用任何降壓藥試驗(yàn)前48小時(shí)停用鎮(zhèn)靜劑或麻醉劑試驗(yàn)前0.5-1小時(shí)患者應(yīng)臥床休息,周圍環(huán)境應(yīng)平靜靜脈遲緩滴注5-10%GS,以保持通道,然后每分鐘測(cè)血壓一次,直至血壓平穩(wěn),當(dāng)血壓連續(xù)在170/110mmHg以上時(shí),方能進(jìn)行試驗(yàn)26嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第26頁(yè)從輸液管中快速注入Regitine5mg注入后每30秒測(cè)血壓一次,3分鐘后每分鐘測(cè)血壓一次,共10分鐘,統(tǒng)計(jì)血壓注:試驗(yàn)時(shí)應(yīng)準(zhǔn)備腎上腺素1支27嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第27頁(yè)結(jié)果正常人注射后,收縮壓較基礎(chǔ)壓下降35mmHg以內(nèi),舒張壓下降在25mmHg以內(nèi)嗜鉻細(xì)胞瘤:血壓連續(xù)在170/110mmHg以上者注射后,血壓下降超出35/25mmHg,且可連續(xù)3-5分鐘28嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第28頁(yè)激發(fā)試驗(yàn)適合用于疑為嗜鉻細(xì)胞瘤陣發(fā)性高血壓病人，血壓正常發(fā)作間歇期或較長(zhǎng)時(shí)間未發(fā)作，不能確診或排除病人。冷加壓試驗(yàn)胰高血糖素試驗(yàn)組胺試驗(yàn)酪胺試驗(yàn)胃復(fù)胺試驗(yàn)29嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第29頁(yè)胰高血糖素試驗(yàn)方法：靜注glucagon1mg(或2mg)，觀察血壓和血漿兒茶酚胺，3min血漿兒茶酚胺是基礎(chǔ)值3倍以上，或濃度≧12nmol/L（pg/ml），對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤病人，陽(yáng)性率達(dá)90％以上，本法較安全和準(zhǔn)確30嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第30頁(yè)有作者認(rèn)為，glucagon試驗(yàn)有較高特異性，但敏感性差、Conidine試驗(yàn)有較高敏感性，但特異性差。若兩個(gè)試驗(yàn)均為陰性，則嗜鉻細(xì)胞瘤基本能夠排除31嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第31頁(yè)定位檢驗(yàn)B超檢驗(yàn)?zāi)I上腺及腎上腺外腫瘤CT掃描放射性核素標(biāo)識(shí)間碘卞胍（MIBG）、生長(zhǎng)抑素（SS）類似物奧曲肽作閃爍顯像靜脈導(dǎo)管術(shù)不一樣部位取血測(cè)兒茶酚胺濃度32嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第32頁(yè)CT檢驗(yàn)，先腎上腺區(qū)域CT，若陰性需作整個(gè)腹部、盆腔、胸部、頸部等。因?yàn)槭茹t細(xì)胞瘤中98％在腹腔，90％在腎上腺。它敏感性可達(dá)93－100％。因?yàn)槟[瘤較大，能夠不用造影劑，以免檢驗(yàn)時(shí)發(fā)生高血壓危象。MRI檢驗(yàn)對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤診療有很高特異性，尤其適合用于腫瘤靠近大血管部位，因?yàn)檠懿课恍盘?hào)時(shí)空。本法有利于副交感神經(jīng)節(jié)瘤，尤其在腹部外如縱隔或心腔內(nèi)腫瘤。靜脈導(dǎo)管取血法測(cè)定腎上腺素和取甲基腎上腺素，適合用于臨床和生化均支持診療嗜鉻細(xì)胞瘤，但CT檢驗(yàn)為陰性患者。導(dǎo)管從頸內(nèi)靜脈插入。腎上腺靜脈中腎上腺素主要來(lái)自于腎上腺髓質(zhì)，腎上腺素：去甲腎上腺素正常為4－10：1。若腎上腺素：去甲腎上腺素<1，則提醒腫瘤存在。本法對(duì)確定雙側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤也有幫助。33嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第33頁(yè)在作任何創(chuàng)傷性檢驗(yàn)前先用a和β腎上腺素能阻滯劑，通常選取非選擇性和非競(jìng)爭(zhēng)性制劑，如酚卞胺（phenoxybenzamin）10－20mg,q6h,在第一劑后伴專心得安40mg，q8h也能夠選取哌唑嗪和心得安聯(lián)用。a－阻滯劑必須先用，然后再用β－阻滯劑因?yàn)橄扔胋-阻滯劑有可能引發(fā)相反a-腎上腺素能刺激作用。34嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第34頁(yè)放射性核素掃描——MIBG和奧曲肽MIBG(meta-iodobenzylguanide，放射核素標(biāo)識(shí)間碘卞胍)是胍乙啶類似物，被嗜鉻細(xì)胞攝取并濃集于囊泡中。本法對(duì)腫瘤定位，尤其時(shí)對(duì)腎上腺外副交感神經(jīng)節(jié)和轉(zhuǎn)移腫瘤有定位作用。正常腎上腺髓質(zhì)可見(jiàn)率達(dá)80－90％。有10％腫瘤不能發(fā)見(jiàn)（假陰性），但假陽(yáng)性率低（1－3%），對(duì)惡性和家族性嗜鉻細(xì)胞瘤幾乎100％。奧曲肽掃描生長(zhǎng)抑素（SS）受體正常時(shí)存在于腎上腺髓質(zhì)核副交感神經(jīng)節(jié)。嗜鉻細(xì)胞瘤組織中，這種受體突變?cè)黾印W曲肽，用111In－DTPA(diethylenetria-minepentaaceticacid)標(biāo)識(shí)掃描，對(duì)腎上腺外及轉(zhuǎn)移惡性嗜鉻細(xì)胞瘤尤其有診療價(jià)值。一些惡性腫瘤，SS受體向下調(diào)整，因而SS掃描陰性腫瘤預(yù)示著預(yù)后差。35嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展專家講座第35頁(yè)Clinicalsuspitionofpheochromocytoma24-hrurineforunmetabolizedcatecholaminesmetanephrinesandcreatinineMedicalmanagementPlasmametanephrinesOrcatechotamines*Adrenalimaging(MRIorCT)PharmacologictestingClonidinesuppressionOrglucagonstimulationTumorvisualizedTumornotvisualizedMRIofchestabdomenpelvis;MIBG/octreotiedscintigraphyTumornotvisualizedTumorvisualizedMedicalmanagementMedicalpreooperativeTreatment,surgerynormalequivocal2-foldelevationequivocalMedicalmanagementnegativepositive3-4foldelevated嗜鉻細(xì)胞瘤診療步驟36嗜鉻細(xì)胞