塞瑞替尼隨餐治療alk陽性非小細(xì)胞肺癌安全性及近期療效研究

塞瑞替尼隨餐治療alk陽性非小細(xì)胞肺癌安全性及近期療效研究

肺癌是世界上高度生長(zhǎng)的腫瘤，其中約85%是低細(xì)胞肺癌（nic）。因缺乏強(qiáng)有力的早期篩查手段，約70%-80%患者確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，接受傳統(tǒng)化療的患者中位生存期不理想1數(shù)據(jù)和方法1.1性nsclc本研究為真實(shí)世界觀察性、回顧性研究。研究回顧性收集了2018年10月-2019年12月期間就診于四川省8家醫(yī)療機(jī)構(gòu)共109例ALK陽性NSCLC患者，所有患者均接受塞瑞替尼靶向治療。通過查閱電子病歷系統(tǒng)充分采集患者性別、年齡、美國東部腫瘤協(xié)作組（EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG）評(píng)分、吸煙史、病理類型、腫瘤分期、轉(zhuǎn)移部位、基因狀態(tài)等基本臨床特征及既往治療資料，通過查詢門診、住院病歷記錄，電話及門診隨訪收集患者接受塞瑞替尼治療期間的不良事件（adverseevents,AEs）。1.2alk陽性陽性的檢測(cè)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC;(2)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC）第八版分期為IIIb期或IV期；(3)經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（reversetranscriptionpolymerasechainreaction,RT-PCR）、Ventana免疫組化法（immunohistochemistry,IHC）、熒光原位雜交法（fluorescenceinsituhybridization,FISH）或二代測(cè)序（nextgenerationsequencing,NGS）四種方法之一檢測(cè)確診ALK陽性；(4)根據(jù)主治醫(yī)生在臨床實(shí)踐中的判斷適合接受塞瑞替尼治療，并至少接受1劑塞瑞替尼450mg隨餐口服治療；(5)病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同時(shí)接受塞瑞替尼靶向治療和其他全身性抗腫瘤治療；(2)無法進(jìn)行安全性隨訪的患者。1.3劑量和用途所有患者均接受至少1劑塞瑞替尼450mg隨餐口服。所有患者均服用塞瑞替尼至疾病進(jìn)展、藥物不耐受、患者拒絕或死亡而停藥。1.4不良事件評(píng)估通過查閱電子病歷系統(tǒng)、電話及門診回訪等方式對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪。不良事件按照美國國立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaForAdverseEvents,NCI-CTCAE)5.0版分級(jí)評(píng)估，所有患者均納入不良事件分析。臨床療效根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors,RECIST)1.1版評(píng)估，分為完全緩解（completeresponse,CR）、部分緩解（partialresponse,PR）、疾病穩(wěn)定（stabledisease,SD）及疾病進(jìn)展（progressivedisease,PD）。客觀緩解率（objectiveresponserate,ORR)=(CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100.0%，疾病控制率（diseasecontrolrate,DCR)=(CR+PR+SD）/總例數(shù)×100.0%。末次隨訪時(shí)間為2020年1月23日。1.5數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)描述采用SPSS25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行記錄分析，根據(jù)數(shù)據(jù)類型采用相適應(yīng)的統(tǒng)計(jì)量：計(jì)量數(shù)據(jù)為中位數(shù)、最小值和最大值，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)為頻數(shù)和百分比進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)并計(jì)算ORR及DCR的95%置信區(qū)間。2結(jié)果2.1基線存在腦轉(zhuǎn)移部位研究共納入109例患者，基線情況詳見表1。納入患者的中位年齡52歲（范圍：25歲-78歲），女性患者61例（56.0%），比例高于男性。大多數(shù)患者無吸煙史（86例，78.9%）。104例患者病理類型為腺癌（95.4%）。107例患者（98.2%）分期為IV期，其中最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為腦（68例，62.4%）、骨（39例，35.8%）、肝（18例，16.5%）及腎上腺（16例，14.7%）。在基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者中，37例患者既往接受過頭部放療或手術(shù)。103例（94.5%）患者為克唑替尼治療進(jìn)展或不耐受，29例（26.6%）進(jìn)展期患者在接受塞瑞替尼治療前曾接受過至少1個(gè)周期含鉑雙藥化療?；颊邚拇_診到接受塞瑞替尼治療的中位時(shí)間為16.13個(gè)月（范圍：0.3個(gè)月-90.0個(gè)月），隨訪至2020年1月23日，患者中位服藥時(shí)間為5.87個(gè)月（范圍：0.4個(gè)月-15.7個(gè)月）。2.2常見不良事件在所有接受塞瑞替尼450mg隨餐服用的109例患者中，總體AEs發(fā)生率為89.9%(98/109）。3級(jí)-4級(jí)AEs發(fā)生率為22.9%(25/109），其中最常見的3級(jí)-4級(jí)AEs為谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyltransferase,GGT）升高（11.0%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanineaminotransferase,ALT）或門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartateaminotransferase,AST）升高（5.5%）。常見不良事件如表2所示。所有不良事件中發(fā)生率最高的為腹瀉（60.6%），多數(shù)患者經(jīng)口服止瀉藥物和腸道益生菌后癥狀可緩解。2例患者出現(xiàn)3級(jí)腹瀉，其中1例患者因腹瀉減量至300mg/d,1例患者選擇永久停藥。其他消化道不良反應(yīng)包括食欲下降（31.2%）、嘔吐（24.8%）、惡心（23.9%）及上腹痛（15.6%），主要實(shí)驗(yàn)室檢查異常為肝功能異常[包括ALT升高（38.5%）、AST升高（37.6%）、GGT升高（29.4%）]、血肌酐升高（20.2%）及貧血（15.6%）。其他常見AEs還包括皮膚毒性（22.0%）、乏力（19.3%）及體重下降（11.0%）。本研究中還觀察到其他少見不良事件，如表3所示。研究中觀察到較低的心臟毒性及視覺異常發(fā)生率，無新發(fā)間質(zhì)性肺炎病例。絕大部分AEs（包括3級(jí)-4級(jí)）均可通過對(duì)癥支持治療進(jìn)行管理，患者耐受性好。10例患者（9.2%）因3級(jí)-4級(jí)AEs而中斷、減量或永久停藥。無治療相關(guān)死亡病例。2.3從調(diào)整劑量看服藥期間，共有8例患者（7.3%）因AEs而下調(diào)塞瑞替尼治療劑量至300mg/d，具體原因如下：6例因消化道不良反應(yīng)（如腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐或食欲下降）而調(diào)整劑量；1例因腎功能損傷（血肌酐升高3級(jí)及蛋白尿2級(jí)）而調(diào)整劑量；1例因出現(xiàn)2級(jí)呼吸困難而調(diào)整劑量。服藥期間，共有5例患者（4.6%）因ALT、AST或血肌酐升高等AEs而中斷藥物治療，經(jīng)積極對(duì)癥處理好轉(zhuǎn)后恢復(fù)用藥。3例患者（2.8%）因AEs而自行永久停藥，主要原因?yàn)橄啦涣挤磻?yīng)（2例）及乏力（1例）。具體見表4。2.4療效評(píng)價(jià)及sd至隨訪截止，45例患者已停藥，主要停藥原因?yàn)榧膊∵M(jìn)展（42例，38.5%）。109例患者中，103例患者完成至少一次腫瘤評(píng)估，6例患者在服藥后首次療效評(píng)價(jià)前死亡，未收集到療效評(píng)價(jià)信息。無患者達(dá)到CR,41例患者療效評(píng)價(jià)PR,53例患者SD。初步療效數(shù)據(jù)顯示，所有患者總體ORR為37.6%(95%CI:28.5%-47.4%),DCR為86.2%(95%CI:78.3%-92.1%）。3對(duì)中國人群的影響塞瑞替尼在2014年首次被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）獲批用于經(jīng)克唑替尼治療進(jìn)展或不耐受的進(jìn)展期ALK陽性NSCLC患者，其推薦劑量為750mg空腹口服。但在這一劑量水平下3級(jí)-4級(jí)不良事件的發(fā)生率高達(dá)70%-80%，胃腸道毒性發(fā)生率更是不容小覷（腹瀉：72%-86%，惡心：66%-83%，嘔吐：52%-67%），因此極大地限制了藥物的臨床應(yīng)用既往研究本研究結(jié)果顯示服用塞瑞替尼后最常見的AEs為腹瀉（60.6%）、ALT或AST升高（約38.0%）、食欲下降（31.2%）、GGT升高（29.4%）、嘔吐（24.8%）和惡心（23.9%）。常見不良反應(yīng)譜與既往以高加索人群為主的ASCEND系列研究類似。ASCEND-2研究在藥物依從性方面，本研究中觀察到的因AEs而導(dǎo)致藥物劑量調(diào)整或中斷的發(fā)生率為11%，主要原因?yàn)槲改c道毒性（腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐或食欲下降），發(fā)生率為5.5%。而在ASCEND-2研究在人種差異方面，本研究同以韓國人群和高加索人群為研究對(duì)象的ASCEND-8研究相比較，同樣是塞瑞替尼450mg隨餐服用的給藥模式，不管是在AEs的總體發(fā)生率（89.9%vs99.1%）或3級(jí)-4級(jí)AEs的發(fā)生率（22.9%vs64.8%）方面，中國人群的安全性數(shù)據(jù)都更為優(yōu)異本研究也觀察了中國人群中塞瑞替尼450mg隨餐用于ALK陽性NSCLC的初步療效數(shù)據(jù)。至隨訪截止，總體ORR為37.6%(95%CI:28.5%-47.4%),DCR為86.2%(95%CI:78.3%-92.1%）。同ASCEND-2研究相比較，初步的療效數(shù)據(jù)相近（ORR:37.6%vs38.6%;DCR:86.2%vs77.1%)總體而言，塞瑞替尼450mg隨餐服用的給藥方式在中國人群中是安全、有效的。同既往研究中750mg空腹服用的給藥方法相比，塞瑞替尼450mg隨餐服用能夠顯著降低患者總體不良事件的發(fā)生率，特別是消化道不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)還提高了患者的藥物依從性。初步的療效數(shù)據(jù)顯示，塞瑞替尼450mg隨餐服用治療ALK陽性NSCLC具有較好的DCR，但還需要更大樣本量的前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證和證實(shí)。nyk-lijanlijanlijanuted之否定LiJ,HuangMJandWangKconceivedanddesignedthestudy.TianYKandTianTcollectedthedata.TianYKandLiJanalyzedthedata.YuPandYaoWXcontributedanalysistools.Ren