培美曲塞-卡鉑方案加或不加安維汀方案治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性

培美曲塞-卡鉑方案加或不加安維汀方案治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性

作為腫瘤相關(guān)死亡的主要疾病之一，肺癌對(duì)人類的健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，中國(guó)每年新增肺癌病例73.3萬(wàn)例，預(yù)計(jì)至2025年中國(guó)每年診斷肺癌的人數(shù)將超過(guò)100萬(wàn)例1數(shù)據(jù)和方法1.1ns-nsclc病例的身份收集杭州市第一人民醫(yī)院2014年1月—2016年12月接受PC方案加/不加avastin治療的晚期NS-NSCLC患者。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)局部晚期或轉(zhuǎn)移的新診斷NS-NSCLC患者(根據(jù)AJCC/UICC第7版分期標(biāo)準(zhǔn)評(píng)級(jí)為IIIB-IV期，并通過(guò)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診);(3)東部腫瘤合作組織體能狀態(tài)(EasternCooperativeOncologyGroupPerformancestatus,ECOGPS)評(píng)分為0～2分;(4)一線方案為PC方案加/不加Avastin;(5)書面知情同意，依從性良好;(6)完整的醫(yī)療記錄。排除包括病理證實(shí)的小細(xì)胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)、混合SCLC或早期NSCLC病例。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。1.2治療所有患者接受至少2個(gè)周期(21天/周期)的培美曲塞(500mg/m1.3觀察指標(biāo)1.3.1影像學(xué)檢查收集包括患者主訴、病史、體格檢查、影像學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查等數(shù)據(jù)，直至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡。采用磁共振成像檢查評(píng)估腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)反應(yīng)。1.3.2療效判定標(biāo)準(zhǔn)主要療效終點(diǎn)(progression-freesurvival,PFS)定義為治療開(kāi)始到腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間，即無(wú)進(jìn)展生存期。根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，包括完全反應(yīng)(completereaction,CR)、部分反應(yīng)(partialreaction,PR)、疾病穩(wěn)定(stabledisease,SD)和進(jìn)展性疾病(progressionofdisease,PD)。客觀反應(yīng)率(objectiveresponserate,ORR)為CR和PR相加人數(shù)除以總?cè)藬?shù)。1.3.3不良反應(yīng)評(píng)估內(nèi)容通過(guò)不良事件(AEs)的發(fā)生率測(cè)量治療耐受性，不良事件的發(fā)生率根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.03版(CTCAE4.03)進(jìn)行評(píng)估，如高血壓、胃腸道穿孔、動(dòng)脈和靜脈血栓栓塞事件、咯血和出血情況。1.4pfs生存曲線的統(tǒng)計(jì)差異和卡方檢驗(yàn)應(yīng)用SPSS16.0處理數(shù)據(jù)。采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)明確不同治療組基線特征參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，采用Kaplan-Meier法和Logrank檢驗(yàn)獲得治療組間PFS生存曲線并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。在調(diào)整混雜因素后，采用多重Cox回歸法評(píng)估安維汀對(duì)總體人群和亞組患者PFS的影響。采用卡方檢驗(yàn)對(duì)不同治療組間ORR差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1組患者一般資料及腦轉(zhuǎn)移情況本研究共收集197例晚期NS-NSCLC患者的臨床資料。其中，接受單純PC方案105例(PC組)，接受PC+Avastin方案92例(PC+Avastin組)，2組患者年齡、性別、疾病分期、ECOG-PS和表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)驅(qū)動(dòng)突變狀況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而腦轉(zhuǎn)移情況、胸腔積液特征差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。2.2腦轉(zhuǎn)移患者的orrPC+Avastin組的PFS中位數(shù)(10.98月)長(zhǎng)于PC組(6.96月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0001)，見(jiàn)圖1。PC+Avastin組的ORR(66.3%,61/92)高于PC組(19.05%,20/105)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR:7.89,95%CI:3.68～14.89,P<0.001)。不同化療方案的腦轉(zhuǎn)移患者中位PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.23),ORR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)，見(jiàn)表1。不同化療方案的胸腔積液患者的中位PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.82)。2.3級(jí)不良事件情況通過(guò)完整病例記錄統(tǒng)計(jì)安維汀相關(guān)嚴(yán)重不良事件，化療期間沒(méi)有觀察到患者出現(xiàn)三級(jí)不良事件或任何意外的不良事件。一級(jí)或二級(jí)不良事件如表2所示，PC+Avastin組報(bào)告一級(jí)鼻出血7例。3貝伐珠單抗治療晚期nsclc的臨床效果以培美曲塞聯(lián)合鉑類(順鉑/卡鉑)為基礎(chǔ)的雙藥化療方案，是目前公認(rèn)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NS-NSCLC一線治療方案然而，上述研究無(wú)法解決幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。首先，這些隊(duì)列研究中使用的大多數(shù)化療方案是紫杉醇聯(lián)合鉑類方案，需要進(jìn)一步探討培美曲塞聯(lián)合鉑類+貝伐珠單抗在晚期NS-NSCLC中的有效性。第二，這些研究沒(méi)有包括腦轉(zhuǎn)移患者，臨床實(shí)踐中25%～30%的NSCLC患者合并腦轉(zhuǎn)移，且腦部也是一個(gè)常見(jiàn)的復(fù)發(fā)部位本研究結(jié)果進(jìn)一步支持了貝伐珠單抗對(duì)晚期NS-NSCLC患者的臨床療效。與單純PC方案相比，PC+Avastin方案具有較長(zhǎng)的中位PFS和顯著較高的ORR，且PC+Avastin方案可延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移患者的PFS，該結(jié)果與貝伐珠單抗抑制腫瘤血管生成，改善腫瘤微血管結(jié)構(gòu)，增加血管通透性，減輕腦轉(zhuǎn)移所致腦水腫的事實(shí)具有一定的相關(guān)性。此外，接受PC+Avastin治療的患者因腦轉(zhuǎn)移而獲得持續(xù)的顱內(nèi)緩解。同樣，本研究結(jié)果表明PC+Avastin方案可以延長(zhǎng)胸腔積液患者的PFS。此前，AVAPERL(貝伐珠單抗、順鉑和培美曲塞一線治療晚期NS-NSCLC后貝伐珠單抗維持治療使用或不使用培美曲塞的隨機(jī)III期臨床試驗(yàn))顯示，NS-NSCL