糖尿病的發(fā)病機(jī)制

代謝疾病發(fā)病機(jī)制第1頁

主要內(nèi)容代謝疾病發(fā)病機(jī)制糖尿病肥胖癥關(guān)鍵酶及轉(zhuǎn)運(yùn)體活性調(diào)整GLUT、葡萄糖激酶……UCP、乙酰輔酶A羧化酶……物質(zhì)代謝三大物質(zhì)代謝變化激素水平調(diào)整胰島素瘦素其他其他胰島組織構(gòu)造及功能脂肪組織正常機(jī)制——疾病狀態(tài)第2頁

最新一期國際醫(yī)學(xué)界最具權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”刊登了由中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)近來開展一項(xiàng)全國性調(diào)查研究成果：中國成人糖尿病患者已達(dá)9200萬、糖尿病前期患者人數(shù)高達(dá)1.48億，表白十人中有一人患糖尿病。

第一講糖尿病

糖尿病是影響人類健康和生命常見病,

已成為發(fā)達(dá)國家中繼心血管病和腫瘤之后第三大非傳染病。第3頁中國糖尿病患病發(fā)病率已達(dá)9.7%NEnglJMed2023;362:1090-1101第4頁lobalPrGojectionsfortheDiabetesEpidemic:2023–2025(millions)25.039.759%10.419.788%38.244.216%1.11.759%13.626.998%World2023=189million2025=324million增加72％81.8156.191%北美中美南美非洲歐洲亞州18.235.997%中東大洋洲第5頁糖尿病是由多種病因引發(fā)以慢性高血糖為特性代謝性疾病，由于胰島素分泌或作用缺陷，或二者同步存在，引發(fā)糖、蛋白、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂。久病可引發(fā)多系統(tǒng)損害，病情嚴(yán)重或應(yīng)激時(shí)可發(fā)生急性代謝紊亂。第6頁第一節(jié)糖尿病有關(guān)理論知識(shí)第7頁一、胰島構(gòu)造與功能胰島是胰腺一種內(nèi)分泌細(xì)胞團(tuán)胰腺含胰島超出100萬個(gè)，占胰腺約1%，其總重量約為1-2g一種胰島所包括內(nèi)分泌細(xì)胞平均約為2500個(gè)第8頁

經(jīng)Mallory染色，人胰島可顯示A、B、D三種細(xì)胞:

A（甲、α）細(xì)胞：占20%左右，主要位于胰島周圍部，分泌胰高血糖素。

B（乙、?

）細(xì)胞：占75%左右，主要位于胰島中央部，分泌胰島素insulin

。其細(xì)胞表面存在HLA抗原，易發(fā)生免疫損傷。

D（丁、δ）細(xì)胞：占5%左右，散在于A、B細(xì)胞之間并與之緊密相貼，分泌生長抑素，以旁分泌形式抑制A、B等細(xì)胞分泌。第9頁A、B、D三種細(xì)胞互相作用小動(dòng)脈小靜脈第10頁第11頁二、胰島素（insulin）（一）胰島素構(gòu)造人胰島素是含51個(gè)氨基酸相對(duì)分子質(zhì)量(6000)最小蛋白質(zhì)。胰島素兩個(gè)肽鏈分別為A鏈（21AA)和B鏈(30AA）。氨基酸排列有種屬差異。人胰島素一級(jí)構(gòu)造第12頁（二）胰島素形成、分泌和調(diào)整1、胰島素形成及分泌第13頁前胰島素原（B細(xì)胞）很快轉(zhuǎn)化胰島素原（粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）

胰島素原（高爾基體）

B-顆粒（高爾基體）轉(zhuǎn)移至15‘包裝成蛋白水解1-5h

成熟B-顆粒（只含少許胰島素原）轉(zhuǎn)移至轉(zhuǎn)移至成熟B-顆粒（微鞭毛）成熟B-顆粒（細(xì)胞膜下）胰島素和C肽（94%）胰島素原（6%）Ca2+胰島素血清濃度:35～145pmol/LC肽測血中C肽含量可反應(yīng)B細(xì)胞分泌功能第14頁基因工程辦法制備胰島素第15頁

15min后–胰島素二次分泌↑,在2～3小時(shí)達(dá)高峰;(生成了信息物質(zhì),激活了胰島素合成酶系)（1）血糖水平

血糖↑→胰島素↑→血糖↓若連續(xù)血糖升高

5min內(nèi)–胰島素分泌↑10倍;(Gs+B細(xì)胞膜受體→細(xì)胞內(nèi)cAMP,Ca2+↑→胰島素分泌↑)2、胰島素分泌調(diào)整第16頁（2）氨基酸和脂肪酸

氨基酸(精、賴氨酸)↑→胰島素↑氨基酸↑、血糖↑協(xié)同→胰島素↑↑脂肪酸、酮體↑↑→胰島素↑

口服氨基酸后胰島素水平變化可測B細(xì)胞功能.（3）其他激素作用

促進(jìn)胰島素分泌:抑胃肽,胰高血糖樣多肽,

生長素,皮質(zhì)醇,甲狀腺激素,胰高血糖素等抑制胰島素分泌:生長抑素(D細(xì)胞分泌)（4）神經(jīng)調(diào)整

迷走神經(jīng)(+)→胰島素分泌↑交感神經(jīng)作用相反第17頁磺脲類受體第18頁GLP-1受體胰島素顆粒葡萄糖刺激胰島素分泌機(jī)制胰腺β細(xì)胞↑ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道葡萄糖Ca2+胰島素釋放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2023;51:S434-S442.第19頁葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道GLP-1受體cAMPATPCa2+胰島素顆粒胰高糖素樣肽1（GLP-1受體）刺激胰島素分泌機(jī)制胰腺β細(xì)胞胰島素釋放葡萄糖GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2023;51:S434-S442.第20頁GLP-1受體胰島素顆粒GLP-1促胰島素分泌作用是葡萄糖依賴胰腺β細(xì)胞↑ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰島素釋放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2023;51:S434-S442.第21頁

胰島素分泌迷走神經(jīng)血糖↑氨基酸、脂肪酸↑胃泌素、胰泌素、GLP-1、GHT4、糖皮質(zhì)激素抑胃肽胰高血糖素(還通過胃腸激素間接作用)腎上腺素生長抑素胰抑素交感神經(jīng)βα降鈣素基因有關(guān)肽(CGRP)注：→為促進(jìn)；→為抑制第22頁（三）胰島素作用機(jī)制

（信號(hào)通道）1.胰島素受體：（1）靶細(xì)胞膜上分布不均(RBC僅有40個(gè),而肝和脂肪細(xì)胞有20萬個(gè));（2）膜外α鏈為結(jié)合部位,β鏈N端在膜外,中間跨膜，膜內(nèi)C端具有酪氨酸蛋白激酶活性;存在于底物上（3）結(jié)合后,C端催化酪氨酸殘基磷酸化第23頁周圍組織葡萄糖運(yùn)載體（GLUT4）是葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞門胰島素和胰島素受體就是門鑰匙和鎖第24頁⑴胰島素敏感組織細(xì)胞胞漿內(nèi)有兩種胰島素受體底物IRS-1和IRS-2;⑵胰島素與α亞單位結(jié)合→β亞單位酪氨酸蛋白激酶(+)→β亞單位活化與IRS-1結(jié)合→IRS-1酪氨酸殘基磷酸化;⑶IRS-1→多種蛋白激酶及代謝酶系(+)→調(diào)整細(xì)胞代謝和生長;

2.受體后信息轉(zhuǎn)導(dǎo)IRS第25頁3.胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道（1）PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑PDK1GSK3第26頁（2）Ras-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑PDK1MAPKKKMAPKKMAPK第27頁第28頁第29頁三、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及關(guān)鍵酶體調(diào)整葡萄糖運(yùn)載體（

GLUT4）糖原合成酶激酶（GSK3）葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶等丙酮酸脫氫酶、異檸檬酸脫氫酶等丙酮酸羧激酶甘油三脂脂肪酶（HSL）、乙酰輔酶A羧化酶第30頁①迅速調(diào)整（變化酶分子構(gòu)造）

②遲緩調(diào)整（變化酶含量）數(shù)秒、數(shù)分鐘變化單個(gè)酶分子催化能力數(shù)小時(shí)、幾天調(diào)整酶合成（基因體現(xiàn)）與降解速度別構(gòu)調(diào)整

(allostericregulation)化學(xué)修飾調(diào)整（磷酸化和去磷酸化）

調(diào)整關(guān)鍵酶活性（酶分子構(gòu)造變化或酶含量變化）第31頁（一）葡萄糖運(yùn)載體（GLUT）葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1~4(GLUT1~4)。其中GLUT4是一種類胰島素敏感型葡萄糖運(yùn)輸載體。GLUT4分子具有509個(gè)氨基酸,大小為45~55KD。主要分布于脂肪、骨骼肌和心肌組織細(xì)胞內(nèi),是人和嚙齒動(dòng)物最主要葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體。GLUT4合成及分泌過程包括體現(xiàn)、轉(zhuǎn)位、活化及內(nèi)在化。第32頁第33頁（二）糖原合成酶激酶（GSK3）通過PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，GSK3是PKB/Akt底物，是胰島素調(diào)整糖原合成信號(hào)級(jí)聯(lián)系統(tǒng)一種主要支路。胰島素通過磷酸化和失活GSK促進(jìn)糖原合成。（三）丙酮酸羧激酶、HSL

通過PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，PKB/Akt對(duì)轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，影響對(duì)應(yīng)基因體現(xiàn)，抑制脂肪酸氧化和肝細(xì)胞糖異生。第34頁四、胰島素生物學(xué)效應(yīng)（物質(zhì)代謝變化）

胰島素是促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)合成和貯存激素，因此又稱其為合成激素或貯存激素，它主要靶細(xì)胞是肝細(xì)胞、肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，最顯著和直接作用是減少血糖，是體內(nèi)減少血糖濃度唯一激素。

第35頁血管葡萄糖脂肪酸氨基酸靶細(xì)胞：肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖利用二氧化碳+水合成糖元（貯存）非糖物質(zhì)脂肪（貯存）攝取氨基酸減少血糖（唯一）攝取脂肪酸甘油+第36頁1、對(duì)糖代謝①促進(jìn)細(xì)胞攝取、利用葡萄糖②促進(jìn)葡萄糖合成糖原,貯存于肝細(xì)胞、肌細(xì)胞③促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅?貯存于脂肪細(xì)胞增加血糖去路④抑制糖原分解和糖異生減少血糖起源血糖胰島素過多（如β細(xì)胞瘤或使用過量）血糖減少低血糖胰島素分泌不足血糖升高高血糖甚至胰島素休克甚至糖尿病第37頁第38頁2、對(duì)脂肪代謝①促進(jìn)肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞合成脂肪酸和脂肪②促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入脂肪細(xì)胞，轉(zhuǎn)化為α磷酸甘油，和脂肪酸合成甘油三酯儲(chǔ)存③抑制脂肪酶活性,以抑制脂肪分解血脂胰島素分泌不足血脂升高動(dòng)脈硬化，心腦血管疾病在肝內(nèi)氧化生成酮體酮血癥、酸中毒第39頁血管血管葡萄糖脂肪酸氨基酸靶細(xì)胞：肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖脂肪（貯存）攝取氨基酸減少血脂攝取脂肪酸甘油+第40頁3、對(duì)蛋白質(zhì)代謝①促進(jìn)蛋白質(zhì)合成(作用于蛋白合成多種步驟)②抑制蛋白質(zhì)分解③抑制糖異生（使本來用于葡萄糖異生氨基酸轉(zhuǎn)用于蛋白質(zhì)合成）與GH共同作用,促進(jìn)生長

促進(jìn)機(jī)體生長（與生長素共同作用）胰島素分泌不足蛋白質(zhì)極度消耗身體虛弱，體重減輕，機(jī)體功能失調(diào)4.促進(jìn)K+,Mg2+,PO4-3進(jìn)入細(xì)胞,減少血K+。第41頁血管血管葡萄糖脂肪酸氨基酸靶細(xì)胞：肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖糖元（貯存）非糖物質(zhì)攝取氨基酸蛋白質(zhì)有助于機(jī)體生長，增強(qiáng)抵抗力攝取脂肪酸第42頁五、胰高血糖素（glucagon）

胰高血糖素是由29個(gè)氨基酸組成直鏈多肽，它靶細(xì)胞主要是肝細(xì)胞。

（一）胰高血糖素生理作用

與胰島素相反，胰高血糖素是一種促進(jìn)分解代謝激素，使血糖升高。第43頁

(二)胰高血糖素分泌調(diào)整胰高血糖素分泌血糖↓氨基酸↑胃泌素CCK生長抑素胰泌素注：→為促進(jìn)；→為抑制迷走神經(jīng)交感神經(jīng)Β受體M受體血糖↑脂肪酸↑第44頁高血糖素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道第45頁（三）胰高血糖素glucagon作用

促進(jìn)糖原分解