難溶性藥物溶出的研究進展

難溶性藥物溶出的研究進展

1提高藥物的溶解度溶解是藥物的固有理化性質，對藥物的生物利用有重要影響。藥物的溶出速度直接影響藥物的吸收,難溶性藥物在水中溶解度小,難被機體吸收,因而生物利用度較差。增加難溶性藥物的溶解度,改善其溶出,促進藥物在體內的吸收,提高療效,成為當代藥物制劑開發(fā)的重點。根據Noyes-Whitney方程,通過減小藥物固體的粒徑和或通過提高藥物表面的潤濕性、減少液層厚度、保證漏槽條件以及提高藥物固體在與生理環(huán)境的表觀溶解度均可提高藥物的溶解度,增加溶出。事實上,在體內難以控制改變藥物的流體學性質,而是否能達到漏槽條件取決于該藥物對胃腸粘膜的穿透能力及胃腸液的組成和流量。盡管有一些研究致力于使用合適的輔料提高化合物的穿透能力,但結果并不盡如人意。增加藥物釋放的最佳選擇是通過改變藥物的組成以提高藥物的溶解度2固體分散體的設計固體分散技術是將難溶性藥物高度分散在固體載體材料中,形成固體分散體(soliddispersion,SD)的技術,制成的固體分散體可制成片劑、膠囊、軟膏、滴丸、栓劑以及注射劑等。2.1提高藥物的生物利用度的方法用水溶性載體制備固體分散體,可達到藥物高度分散的狀態(tài),且水溶性載體具有較好的潤濕性,可促進藥物溶出,提高其溶解度,因此在提高藥物的生物利用度方面具有重要意義。2.2新聞產物的種類制備固體分散體的常用載體可分為難溶性、水溶性和腸溶性三大類,一般選用水溶性載體增溶,包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆188(Poloxamer188)、糖類、有機酸、纖維素衍生物等。此外,最新報道的載體還有β-環(huán)糊精衍生物、卡波姆(Carbopol)、聚氧乙烯(PEO)等。單獨應用一種載體有時會存在一些缺陷,如:PVP溶解時形成凝膠,阻滯藥物的溶出。近幾年來,固體分散載體開始由單一載體向聯合載體發(fā)展,如在載體中加入帕洛沙姆這一表面活性劑,可增加藥物親水性和分散度,提高藥物溶解度。2.3制備實機法固體分散體常用制備方法包括熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、研磨法、噴霧干燥法、冷凍干燥法等。近年來,一些新技術也應用于固體分散體的制備,如共研磨技術、熱熔擠出技術、超臨界流體技術、靜電旋壓法等。2.3.1用火處理法將藥物和載體材料混合，加熱至融化，在強烈的攪拌下迅速冷卻為固體MahmoudEl-Badry等2.3.2溶劑法是一種共沉淀法，藥物與溶液法混合載體材料共同溶解于有機溶劑中,蒸去溶劑后藥物與載體材料同時析出即得。夏學軍等2.3.3溶劑溶合法司合火將藥物先溶解到適當的溶液中溶劑中,再將其加入到已熔融的載體材料中均勻混合后,按熔融法冷卻處理。黃愛文等2.3.4分散技術中的藥物穩(wěn)定性問題散技術與超細粉碎技術結合,不僅避免了傳統(tǒng)固體分散技術中溶劑及溫度對藥物穩(wěn)定性的影響,還可避免超細粉碎技術由于粒子團聚引起的藥物溶出下降YongmeiXie等VanDrooge等2.3.6熱熔擠出技術技術即熔融擠出技術(meltextrusiontechnology),將藥物與載體加熱至熔融,使藥物高度分散于載體中,在適宜條件下擠壓,強烈的混合與剪切作用可使藥物和載體達到分子水平的混合,藥物以無定形狀態(tài)分散在載體中或者以分子狀態(tài)溶解在載體中,更大程度地提高了藥物溶出。該技術的應用是固體分散體大規(guī)模生產的一個重要突破雙螺桿擠壓技術是熱熔擠出技術的一種,分別將藥物與載體置于雙螺桿擠壓機內,混合、擠壓制得固體分散體。該法可聯合使用載體材料、不使用有機溶劑、制備溫度低,且操作時物料與外界隔離,利于提高固體分散體的穩(wěn)定性,產品合格率高Verreck等2.3.7有機溶劑濃度年來發(fā)展迅速。與傳統(tǒng)方法比,該技術可一步制成超細顆粒,適于對熱、光敏感的藥物,操作條件易于控制,終產品重復性好,制備過程中不使用有機溶劑并減少環(huán)境對藥物質量的影響Moneghini等2.3.8粒表面充填法載體的有機溶劑中,用流化床包衣裝置將該溶液噴入,包覆于顆粒狀輔料或糖粒表面,揮除溶劑即得。采用本法制得的顆粒粒徑可控,可直接壓片或制成小丸填充膠囊。熱熔融流化床技術(Hot-meltfluidbedtechnique)是將藥物和載體混合后加熱至熔融,使其分散均勻,冷卻凝結2.3.9纖維表面張力和放射線的影響物-載體溶液置于5-30kV電場,通過靜電力克服藥物-載體體系的表面張力,噴射形成納米級的纖維。表面張力、介電常數、電場強度等都可以影響纖維的直徑。通過控制藥物-載體比例和靜電壓控制固體分散體的直徑,調控釋藥速率。該法制得的纖維可直接填入膠囊,或加工成片劑2.4驗證方法介紹藥物與載體材料制成固體分散體,可用熱分析法、X射線衍射法、紅外光譜法、核磁共振譜法等進行驗證,必要時可同時采用幾種方法。溶出度實驗不能單獨用作確定固體分散體是否形成的方法,但是該實驗數據可與其他物理化學手段一起作為固體分散體是否形成的強有力的證據。當以提高藥物溶解度為目的制備固體分散體時,溶出度實驗結果顯然是評估該方法是否成功的重要依據2.5藥物的結晶過程,是受由于制備固體分散體改變了藥物的物理結構,成為無定形、部分無定形或藥物的過飽和固態(tài)溶液,而這些狀態(tài)都是熱力學不穩(wěn)定的,有轉化為穩(wěn)定的藥物結晶的趨勢3固體分散體的制備近20-30年來,固體分散體技術對提高難溶性藥物的溶解度作用顯著、碩果累累,并不斷出現新載體和新工藝。隨著難溶性候選藥物越來越多,